A IMPORTANCIA DAS ESTRATÉGIAS DE CONTROLE DA LEISHMANIOSE VISCERAL NO BRASIL RESUMO

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1 A IMPORTANCIA DAS ESTRATÉGIAS DE CONTROLE DA LEISHMANIOSE VISCERAL NO BRASIL RESUMO Mônica Linhares Ferradeira 1 Lucia Alves de Oliveira Fraga 2 Gulnara Patrícia Borja Cabrera 3 Segundo a OMS a Leishmaniose visceral (LV) é considerada uma das seis endemias prioritárias no mundo. O objetivo desta revisão foi discutir diferentes autores sobre medidas de controle da LV no Brasil. Optou-se pela metodologia descritiva através da pesquisa bibliográfica nos bancos de dados da Biblioteca Virtual em Saúde BVS e na, Scientific electronic library online SciELO. Foi observado na revisão bibliográfica detecção do parasita no mielograma em 100% dos artigos revisados, variando a sensibilidade do método. O teste sorológico mais utilizado foi a RIFI. A utilização do Glucantine foi reportada em 100% dos artigos como medicamento de primeira escolha, seguido de Anfotericina B. Apesar do mielograma ser um método invasivo e requerer especialização para sua execução ainda é o teste de referência no Brasil; por outro lado a RIFI apresenta baixa especificidade, e não está adaptada para estudos epidemiológicos em larga escala. O uso dos medicamentos contra LV requerem um diagnóstico precoce, necessitando treinamento adequado dos profissionais de saúde e vigilância das reações adversas dos medicamentos utilizados. Estudos enfocando a estratégia de eliminação canina têm oferecido resultados conflitantes, pelo menos quando utilizada separadamente do controle vetorial, ainda são poucos os estudos brasileiros especificamente delineados para testar conjuntamente a efetividade do controle vetorial e da eliminação canina na redução da incidência de infecção humana. Conclue-se que as estratégias do controle da LV no Brasil têm mostrado ser ineficientes, sinalizando precariedade nas diferentes ações empreendidas, devendo ser reconsideradas em benefício das comunidades que vêm sendo atingidas pela endemia. Palavras-chave: Controle, Leishmaniose visceral, diagnóstico, tratamento, cão, vetor. 1 Farmacêutica, Curso de pós-graduação em análises clínicas, Universidade Vale do Rio Doce. linharesgv@hotmail.com 2 Profª. Drª. Chefe do Núcleo de Imunologia da Universidade Vale do Rio Doce. 3 Profª. Drª. do Curso de Mestrado em Ciências Biológicas Universidade Vale do Rio Doce. gulnaraborja@yahoo.com.br 1

2 1 INTRODUÇÃO A leishmaniose visceral (LV) é causada por um protozoário heteroxênico, intracelular obrigatório, que infecta as células do sistema fagocítico mononuclear de diversas espécies animais (BRASIL, 2006). Segundo a OMS (WHO, 2002) a LV é um problema de saúde pública em pelo menos 88 países, com grau de letalidade alcançando 10%, com mortalidade global em óbitos por ano. Há uma incidência estimada de casos novos no mundo, com números claramente em ascensão sendo, portanto, considerada atualmente, uma das seis endemias prioritárias no mundo. Segundo Torres ( 2006) a Índia, Bangladesh e Nepal (Ásia), o Sudão (África) e o Brasil (Américas), são responsáveis por cerca de 90% dos casos registrados no mundo. A LV é algumas vezes visto como uma infecção paralela em pacientes com HIV/AIDS (PUPPI et al., 2008). A LV é, primariamente, uma zoonose que afeta outros animais além do homem. Sua transmissão, inicialmente silvestre ou concentrada em pequenas localidades rurais, já está ocorrendo em centros urbanos, em área domiciliar ou pré-domiciliar. É um crescente problema de saúde pública no país e em outras áreas do continente americano, sendo uma endemia em franca expansão geográfica (CARVALHO e MARQUES, 2007). A doença assume uma magnitude surpreendente no Brasil visto que, a Região Nordeste, com maior taxa de desnutrição, detém cerca de 70% dos casos notificados ocorridos na última década, principalmente nos Estados da Bahia, Ceará, Piauí, Fortaleza, Rio Grande do Norte e São Luís do Maranhão (BORGES, 2004). A LV caracteriza-se como uma doença que atinge o fígado, o baço e a medula óssea, podendo levar o paciente a morte. Além disso, trata-se de uma patologia negligenciada, pois não existe interesse da indústria farmacêutica em investir em soluções para diagnóstico, prevenção ou tratamento (BRASIL, 2006). A associação de comorbidades como a desnutrição, o diagnóstico tardio e a presença de complicações, como as infecções bacterianas principalmente por Staphylococcus aureus e Pseudômonas aeruginosa e as hemorragias concorrem para o aumento da letalidade por este agravo (OLIVEIRA et al., 2010). As medidas de prevenção e controle se baseiam essencialmente, diagnóstico, tratamento dos casos humanos, eliminação do cão com sorologia reagente, principal reservatório em áreas urbanas e combate ao vetor (BRASIL, 2006). O diagnóstico da leishmaniose é realizado por meio de exames clínicos e laboratoriais e, assim como o tratamento com medicamentos, que devem ser cuidadosamente acompanhado por 2

3 profissionais de saúde. Sua detecção e tratamento precoce devem ser prioritários, pois ela pode levar à morte. Para o tratamento, vem sendo utilizados os antimoniais pentavalentes e, no Brasil, o comercializado é o antimoniato N-metil glucamina (Glucantime ) como droga de 1ª escolha, e a anfotericina B e derivados como drogas de segunda escolha, segundo o Ministério da Saúde (BRASIL, 2003). Embora o tratamento da LV seja eficaz na maioria dos casos, a letalidade da doença no Brasil é elevada, com variação de 5,8% a 7,4% nos últimos anos (SOUZA et al., 2008). No entanto, alguns cuidados devem ser observados, antes de se iniciar o tratamento, como a avaliação e estabilização das condições clínicas e comorbidades presentes no diagnóstico da LV, além da realização do eletrocardiograma (ECG) (BRASIL, 2003). Mais recentemente, a Anfotericina B incorporada a partículas lipídicas artificiais (lipossomos) vem sendo utilizada, com vantagens, na redução de seus efeitos sistêmicos e no tempo de internação (PASTORINO et al., 2002). Desta forma, o problema da pesquisa é revisar na literatura as estratégias de controle da LV no Brasil. Trata-se de um assunto de grande relevância, por se considerar que a ocorrência da doença é endêmica, e têm aumentado os casos de morbidade e mortalidade nos últimos anos. Optou-se pela metodologia qualitativa, descritiva feita através da pesquisa bibliográfica nos bancos de dados da saúde como nas bases de dados Biblioteca Virtual em Saúde BVS (Centro Latino-Americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde), Scientific electronic library online SciELO. Para identificação das publicações, foram investigados os títulos, os resumos e as introduções de cada artigo, publicados em português, utilizando os seguintes descritores: leishmaniose visceral, prevenção, controle, tratamento. Os artigos que não cumpriram os critérios de inclusão citados acima, não foram utilizados. Diante deste contexto, este estudo tem como objetivo descrever as principais formas de prevenção e controle da LV no Brasil. 2 MEDIDAS DE CONTROLE O programa brasileiro de controle da LV objeto de nossa revisão baseia sua estratégia em três medidas, sendo que a primeira delas tem caráter eminentemente curativo: 1) detecção e tratamento de casos humanos, 2) controle dos reservatórios domésticos 3) controle de vetores. O que sustenta a utilização do controle vetorial e de reservatórios como estratégias de intervenção sobre a LV é a conjectura de que a incidência de infecção em humanos é 3

4 diretamente relacionada ao número de cães infectantes e a fatores entomológicos. Entretanto de acordo com (COSTA et al., 2007), após anos de investimento humano e financeiro, nota-se que os resultados foram desalentadores e a LV avança, para se tornar mais uma mazela do cotidiano urbano brasileiro. 3 RESULTADOS E DISCUSSÃO 3.1 Diagnóstico de casos humanos No Brasil, os testes mais utilizados no diagnóstico de LV humana e canina são a RIFI e ELISA, sendo considerado, sobretudo este último, testes de escolha para inquéritos populacionais (QUEIROZ, 2002). A RIFI apresenta baixa especificidade, exige na sua execução pessoal treinado, é uma reação dispendiosa e não está adaptada para estudos epidemiológicos em larga escala. Uma das principais limitações da técnica é a ocorrência de reações cruzadas com leishmaniose tegumentar, doença de Chagas, malária, esquistossomose e tuberculose pulmonar. Isto dificulta a interpretação dos dados epidemiológicos, pois no Brasil ocorre superposição da LV, sobretudo com leishmaniose tegumentar e doença de Chagas (GONTIJO e MELO, 2004). Para Gontijo e Melo. (2004) o teste de ELISA é o mais utilizado para imunodiagnóstico de LV. É um teste rápido, de fácil execução e leitura, sendo um pouco mais sensível e um pouco menos específico que a RIFI. O teste é sensível, permitindo a detecção de baixos títulos de anticorpos, mas é pouco preciso na detecção de casos subclínicos ou assintomáticos. Funciona igualmente bem para o diagnóstico da LV canina. Os antígenos utilizados nos testes diagnósticos são quase sempre derivados de promastigotas de cultura, parasitas intactos ou moléculas solúveis. Estes antígenos apresentam reações cruzadas com outras espécies da família Trypanosomatidae, e mesmo com microrganismos filogeneticamente distantes. Portanto, no diagnóstico sorológico da LV é necessário considerar o diagnóstico diferencial com outras doenças (GONTIJO e MELO, 2004). Nunes et al. (2007) enfatizaram a utilização do diagnóstico molecular baseado na amplificação de fragmento de DNA por meio de reação em cadeia pela polimerase (PCR), pois tem apresentado maior rapidez de execução. A amplificação de fragmentos de DNA de Leishmania pela PCR tem sido realizada a partir de diferentes tecidos bem como de aspirado 4

5 de linfonodos, medula óssea e de leucócitos de sangue periférico. O uso de sangue periférico apresenta a vantagem de ser um processo de coleta fácil, menos invasivo, mas que pode resultar em menor sensibilidade do teste devido à baixa parasitemia dos animais infectados. Na tabela 1 sumarizou-se alguns trabalhos sobre o diagnóstico da LV no Brasil. Segundo Pastorino et al. (2002) a LV deve ser sempre incluída no diagnóstico diferencial de pacientes com achados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais característicos, ou mesmo nos pacientes oligossintomáticos, especialmente se apresentarem febre e visceromegalia especialmente em serviços de saúde de regiões de baixa incidência desta endemia. Nos resultados foram incluídos 78 pacientes, com idade variando entre 8 meses e 13,5 anos, sendo 44 casos do sexo masculino e 61 provenientes da Bahia (Tabela 1). O diagnóstico parasitológico foi obtido em 74/78 pacientes, com positividade de 77% no mielograma e/ou mielocultura em 67 casos (85,7%), 5 foram positivos pela biópsia hepática (100%) e 2 pela punção esplênica (100%) (Tabela 1). Os autores destacaram uma das técnicas clássicas de pesquisa parasitológica mielograma e mielocultura que permanecem como os métodos diagnósticos parasitológicos de escolha ou chamado padrão ouro. Porém, o mielograma é um teste invasivo e doloroso, e requer um especialista para realizá-lo, o que o torna menos viável em regiões mais pobres e distantes dos grandes centros. No mesmo trabalho, os autores mostraram ainda, dois métodos altamente invasivos a punção hepática e esplênica que apesar de ser altamente sensíveis (100%) assim como o mielograma precisam de profissionais especializados para sua execução. Podem ser utilizados como métodos diagnósticos alternativos, nos casos em que não forem confirmados pelo mielograma, a apresentação clínica, exames laboratoriais gerais (hemograma, plaquetas e proteínas séricas), Imunofluorescência (RIFI) e o teste da fita com antígeno rk39, conhecido como Teste Rápido Anticorpo Anti - Leishmania donovani - (TRALD). Canela et al. (2004), com o objetivo de traçar o perfil diagnóstico de LV em pacientes adultos hospitalizados no Hospital Universitário Clemente de Faria (HUCF), realizaram um estudo retrospectivo do período de janeiro de 1998 a dezembro de No total, foram analisados 52 prontuários médicos. Verificou-se que a maioria dos pacientes (92,7%) foi submetida ao mielograma para confirmação diagnóstica em 60% dos casos. Entre os que não tiveram confirmação do diagnóstico, os métodos alternativos que justificaram o tratamento foram as manifestações clínicas com 26,9% de positividade (Tabela 1) e a RIFI com 86,9% de positividade (Tabela 1). Os autores concluíram que esse método diagnóstico apresentou uma sensibilidade de 84,61%. A punção aspirativa de medula óssea foi o único meio de 5

6 confirmação do diagnóstico etiológico de LV utilizado no HUCF, obtendo-se positividade em 60% dos casos (Tabela 1). Queiroz et al. (2004) realizaram a análise retrospectiva dos dados biológicos, demográficos, clínicos e laboratoriais das crianças internadas no Instituto Materno-Infantil de Pernambuco, em Recife, no período compreendido entre 1996 e A confirmação do diagnóstico foi possível em 79,4% dos casos. A pesquisa do parasita pelo mielograma foi realizada em 412 pacientes, sendo positiva em 311 (75,5%) dos casos (Tabela 1). O DAT foi positivo em 28, e a RIFI em três pacientes, correspondendo 6,79% e 0,72% respectivamente. Nos casos em que não foi possível confirmar o diagnóstico por esses métodos, a análise dos dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais foram suficientes para a instituição da terapêutica em 70 pacientes correspondendo a 17% dos casos (Tabela 1). Oliveira et al. (2006) realizaram um estudo a partir de outubro de 2000 até janeiro de 2003, para descrever as características clínico-epidemiológicas da LV em Três Lagoas, Mato Grosso do Sul. Foram confirmados 149 casos da doença. Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao aspirado de medula óssea para a pesquisa direta do parasita no mielograma, que resultou positiva em 90,6% (125/138) após leitura de 3 a 5 lâminas (Tabela 1). Vinte e seis amostras de sangue medular foram encaminhadas ao laboratório de Parasitologia da UF de Mato Grosso do Sul para cultivo em meio NNN/Schneider's medium e 23% apresentaramse positivas (tabela 1). Os parasitas isolados foram identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi; obtiveram positividade em 81,3% das 75 amostras submetidas à sorologia pela RIFI (Tabela 1). Silva et al. (2008) realizaram um estudo de campo sobre a LV autóctone da Ilha de São Luís, no período de 2004 a 2006, analisando-se 299 casos autóctones (tabela 1). O diagnóstico teve confirmação laboratorial em 93,3% dos casos. A maioria (63,2%) apresentou presencia do parasita no aspirado da medula óssea. A reação de RIFI foi realizada em 221 pacientes, sendo que em 75,5% (Tabela 1) deles os anticorpos apresentavam títulos iguais ou superiores a 1/160. Em 20 (6,7%) pacientes o diagnóstico se baseou apenas em dados clínicos e epidemiológicos, estando todos com menos de 30 dias de doença (Tabela 1). Gomes et al. (2009) estudaram os dados de 51 pacientes de zero a 12 anos de idade internados com diagnóstico de LV no Hospital Universitário Clemente de Faria (HUCF) no período de janeiro de 2006 a dezembro de Verificou-se que a microscopia direta do aspirado medular foi realizada em 36 pacientes, porém só foi possível obter a informação sobre o resultado em 25 casos, dos quais se constatou que 56% foram considerados positivos 6

7 (Tabela 1) e 44% negativos. O método de RIFI, considerado positivo para títulos acima de 80, foi realizado em 34 (67%) casos, dos quais 59% foram positivos (Tabela 1) e 41% negativos. O teste TRALd, foi realizado em 48 (94%) dos casos pesquisados. 100% foram considerados positivos (Tabela 1). Oliveira et al. (2010) objetivaram investigar as características clínicas e laboratoriais dos casos que evoluíram para o óbito em hospitais de Campo Grande, MS, nos anos de 2003 a Foram analisados 55 prontuários de pacientes que tiveram a LV como causa de óbito. Dos 55 pacientes estudados, 37 eram procedentes do município de Campo Grande, sendo 41 (74,5%) do sexo masculino, com predominância da faixa etária acima dos 40 anos. Quanto ao quadro clínico, a febre esteve presente em 89,1% dos casos. Em relação ao diagnóstico, a pesquisa direta do parasito em aspirado de medula óssea foi realizada em 49 pacientes, sendo positiva em 45 (91,8%) (Tabela 1), um paciente (2,04%) apresentou apenas a mielocultura positiva e em nove casos (!6,3%) o diagnóstico só foi possível por sorologia (RIFI). O tempo decorrido entre a admissão e o diagnóstico variou de 1 a 33 dias, com média de 6,7 dias e mediana de 4 dias. O antimoniato pentavalente foi a droga mais utilizada, com 87,5% dos pacientes apresentando algum tipo de reação adversa. Infecções bacterianas ocorreram em 36 pacientes e, em 27 (49%), foram uma das causas do óbito. Os autores concluíram que a identificação precoce dessas características clínicas e laboratoriais no primeiro atendimento ao paciente é de fundamental importância para se reduzir a mortalidade por meio da instituição de medidas terapêuticas e profiláticas eficazes. Alvarenga et al. (2010) estudaram a população constituída por 76 pacientes adultos (13 a 75 anos) portadores de LV. Dos pacientes com diagnóstico clínico e laboratorial de LV 54% relataram o início de sintomas em até 56 dias, em 46% esse início ocorreu após esse tempo. Febre, esplenomegalia, palidez e hepatomegalia foram as queixas iniciais mais comuns. Tiveram seus diagnósticos obtidos por exames laboratoriais 89,5% dos pacientes, sendo o exame parasitológico de aspirado de medula óssea positivo em 73,5% dos casos, seguida da mielocultura, 36,8% e exame sorológico (MIF) 35,3%. Em oito (10,5%) pacientes, em que não foi possível a confirmação parasitológica o critério clínico-epidemiológico foi suficiente para a instituição da terapêutica de prova (Tabela 1). Na tabela 1 pode-se observar alguns estudos quanto ao diagnóstico da LV descritos na literatura. 7

8 Tabela 1 Revisão bibliográfica sobre diagnóstico de Leishmaniose visceral humana, Brasil Autor (ano) N Diagnóstico Diagnóstico de referência Pastorino et al. (2002) 74 Biopsia hepática 100% Biopsia esplênica 100% Mielograma 77% Mielocultura 66,6% Mielograma e/ou mielocultura 85,8% Canela et al. (2004) 52 RIFI 86,9% Clinico-epidemiológico 26,9% Mielograma 60% Queiroz et al. (2004) 311 DAT 6,79% RIFI 0,72% Clinico-epidemiológico 17% Mielograma 75,5% Oliveira et al. (2006) 149 RIFI 81,3% Mielograma 90,6% Mielocultura 23% Gomes et al. (2009) 51 RIFI 59% TRALd 100% Mielograma 56% Oliveira et al. (2010) 55 RIFI 16,3% Mielograma 91,8% Mielocultura 2,04% Alvarenga et al. (2010) 76 MIF 35,3% Clínico-epidemiológico 10,5% Mielograma 73,5% Mielocultura 36,8% Fonte: Dados da pesquisa bibliográfica RIFI = imunofluorescência indireta; TRALd = teste da fita com antígeno rk39, conhecido como Teste Rápido Anticorpo Anti - Leishmania donovani; DAT = testes de aglutinação direta. 3.2 O tratamento dos casos humanos No Brasil, os antimoniais pentavalentes são as drogas de escolha para o tratamento da LV em virtude de sua comprovada eficácia terapêutica (SANTOS et al., 2002). A anfotericina B é a única opção no tratamento de gestantes e está indicada como segunda opção para os 8

9 pacientes que tenham contraindicações ou tenham apresentado toxicidade ou refratariedade relacionadas ao uso dos antimoniais pentavalentes (BRASIL, 2003). A anfotericina B é a droga leishmanicida mais potente disponível comercialmente, atuando nas formas promastigotas e amastigotas, tanto in vitro quanto in vivo. A experiência clínica acumulada com seu uso no tratamento da LV vem aumentando ao longo dos últimos anos. Tem sido demonstrado que doses menores do medicamento podem ser utilizadas sem prejuízo da eficácia com consequente diminuição de sua toxicidade (CARVALHO, 2000). Atualmente, duas apresentações de anfotericina B são disponibilizadas pelo Ministério da Saúde: o desoxicolato de anfotericina B e a anfotericina B lipossomal, com eficácias comparáveis, sendo que esta última apresenta menor toxicidade (MEYERHOFF, 1998). A anfotericina B lipossomal apresenta custo elevado, o que pode dificultar o seu uso em saúde pública. Por isso, recomenda-se que sua utilização seja restrita aos pacientes que tenham apresentado falha terapêutica ou toxicidade ao desoxicolato de anfotericina B, transplantados renais ou pacientes com insuficiência renal, (BRASIL, 2006). Apresenta-se Tabela 2 um resumo de artigos que mostram o esquema terapêutico preconizado pelo Ministério da Saúde no controle da LV no Brasil. Silveira et al. (1993) avaliaram, de forma retrospectiva, três esquemas terapêuticos à base do antimoniato de N-metil-glucamina (Glucantime) usados no tratamento de 43 casos autóctones de LV no Estado do Pará, observados em crianças de 1 a 12 anos de idade, no período de 1985 a Dos 43 casos, 28 (grupo A) foram tratados com 40 mg/sbv/kg administrados IV a intervalos de 48 hs, em séries de 15 doses (esquema I) (Tabela 2); 8 (grupo B) receberam 40mg/SbV/kg administrados IV diariamente, durante 15 dias (esquema II) (tabela 2), e 7 (grupo C) receberam 20 mg/sbv/kg administrados IV diariamente, durante 15 dias (esquema III) (Tabela 2). Considerando que o controle de cura da doença foi essencialmente clínico, admitiu-se que o esquema III representaria a melhor opção terapêutica, em razão de: a) ter promovido taxa de cura equivalente aos esquemas que usaram o dobro dessa dose, b) a relação custo-benefício desse esquema torna-o menos dispendioso, c) pode ser usado durante período mais prolongado, com menor risco de produzir efeitos de toxicidade, e d) não existem, a nível local (Pará), relatos de casos de resistência da doença associados ao uso desse esquema. Castro et al. (1995) descreveram um caso de calazar grave resistente a dez cursos de antimonial pentavalente (Glucantine ) à base de 20mg de SbV/kg/dia, que respondeu favoravelmente ao Sulfato de aminosidine intramuscular na dose de 20mg/kg/dia por 20 dias, 9

10 repetido após 20 dias. O parasitismo esplênico passou de 50 parasitos por campo a 3 parasitos em 10 campos logo após a primeira série de Sulfato de aminosidine, tornando-se negativo depois de sete meses. A melhora clínica foi imediata, com redução gradual da hepatoesplenomegalia, e desaparecimento 26 meses após. Neste período aumentou 13 kg. Após o uso de aminosidine a reação de Montenegro tornou-se positiva e as células mononucleares responderam quando estimuladas com antígenos de Leishmânia. Mattos et al. (2000) relataram dois casos de LV visceral e forma mucosa - em paciente de 52 anos do sexo masculino e em paciente do sexo feminino de 67 anos, respectivamente no estado do Rio de Janeiro. Ambos apresentavam história pregressa de hanseníase. Após a confirmação diagnóstica, foram submetidos a tratamento com Antimoniato de meglumina na dose de 20 mg (Caso n.1) (Tabela 2) por 10 dias e 10 mg de SbV+/Kg de peso por dia (Caso n.2) por 10 dias (Tabela 2). Os pacientes evoluíram com mal-estar, astenia e anorexia a partir do sexto e décimo dia de tratamento e elevação de 7 a 22 vezes dos níveis séricos de amilase para cada caso, respectivamente. O caso n.2 apresentou também dor abdominal, náusea, hipotensão, febre, aumento de ureia, cretinina e transaminases, cardiotoxicidade e prurido cutâneo. O tratamento foi interrompido nos dois casos com regressão da sintomatologia e retorno gradual dos níveis séricos de amilase aos valores normais, apesar da reintrodução do tratamento no Caso n.1 com 10mg/SbV/Kg por 40 dias. Não foi possível reintroduzir o tratamento no caso n.2 devido à associação com outros efeitos adversos e demora na normalização da amilasemia. Ambos evoluíram para cura clínica da leishmaniose. Os autores sugerem o monitoramento da função pancreática ao lado dos outros parâmetros de controle da toxicidade do antimônio. Pastorino et al. (2002) compararam os dados clínicos e laboratoriais no pré e póstratamento de pacientes portadores de LV, admitidos em hospital pediátrico localizado em área não endêmica, destacando a importância do reconhecimento da LV na faixa etária pediátrica. Foram avaliados os dados clínicos, laboratoriais e de tratamento de pacientes portadores de LV no período compreendido entre 1981 e Os resultados demonstram que foram incluídos 78 pacientes, com idade variando entre 8 meses e 13,5 anos, sendo 44 casos do sexo masculino e 61 provenientes da Bahia. Febre e esplenomegalia estavam presentes em 96,1% e 100% dos casos, respectivamente. O tratamento inicial utilizou antimonial em 67 casos e Anfotericina B em 5 (Tabela 2). Onze pacientes (15,7%) necessitaram segundo esquema de tratamento, com resolução em todos os casos (Tabela 2). Houve melhora significativa do tamanho do fígado e baço ao término do tratamento (p <0,001). Um paciente 10

11 apresentou resolução espontânea, e cinco faleceram por sangramento sem receber tratamento. Os autores concluíram que é importante a inclusão da LV na suspeita diagnóstica de pacientes pediátricos apresentando febre e visceromegalia, provenientes de áreas endêmicas, para a adequada abordagem diagnóstica e tratamento, especialmente em serviços de saúde de regiões de baixa incidência desta endemia. Rigo et al. (2008) relataram o comprometimento da função renal em um paciente do sexo masculino, 64 anos de Matogrosso do Sul (Tabela 2) com diagnóstico de LV, e que desenvolveu pancreatite após o tratamento com Glucantime e apresentou melhoras nesse quadro após uso de Anfotericina B, apresentando, porém, um quadro de nefrotoxicidade devido ao uso da segunda droga (Tabela 2). Na admissão apresentava creatinina sérica de 1,2mg/dL, ureia de 30 mg/dl, potássio de 4,6 meq/l, proteinúria de 3+ e hematúria com 10 hemácias/campo. Após o tratamento com Glucantime houve redução dos níveis de creatinina e desaparecimento da proteinúria. Porém, houve o aparecimento de pancreatite, com amilase 351 mg/dl e lipase 1421 mg/dl. Devido a este efeito adverso, desencadeado pelo antimonial, foi utilizada a Anfotericina B, que provocou uma piora da função renal, com creatinina 1,8 mg/dl. Após ajuste do intervalo entre as doses de Anfotericina B houve normalização da função renal (Tabela 2). Não fica claro no texto dos autores o tempo de tratamento no segundo ciclo com Anfotericina B. Este caso ilustra os efeitos adversos relacionados ao tratamento da LV. Concluíram que é necessário instituir um monitoramento laboratorial sistematizado da função renal e dos níveis séricos da amilase/lipase em pacientes que estejam sob tratamento de LV com antimonial pentavalente ou anfotericina B. Silva et al. (2008) apresentaram o resultado de um estudo de campo sobre a LV autóctone da Ilha de São Luís. Com início em 2004 e término em 2006, a pesquisa visou conhecer aspectos epidemiológicos e clínicos determinantes da endemia. Foram analisados 299 casos autóctones (Tabela 2), sendo 83,6% em menores de 9 anos e 54,1% do sexo masculino. O agravo ocorreu em todos os meses do ano com pico em junho. O coeficiente de incidência foi reduzido de 46,1 para 35,2 casos por habitantes nos anos estudados. O tratamento de escolha foi à base de N-metilglucamina 20mg/SbV/Kg por 20 dias (Tabela 2) com percentual de cura de 96,1% (N= 287) (tabela 2). A letalidade média foi de 3,7% (N= 11) (Tabela 2). Em função da inexistência de ações mais sistemáticas de controle, os autores propõem a criação de um programa a ser desenvolvido pelos municípios sob a coordenação da Secretaria de estado da Saúde, mostrando a importância do controle da doença. 11

12 Gomes et al. (2009) descreveram as características clínicas e epidemiológicas e o tratamento das crianças internadas com LV em hospital universitário de referência no norte de Minas Gerais, Brasil. Realizou-se um estudo retrospectivo e documental de crianças de 0 a 12 anos internadas com diagnóstico de LV no Hospital Universitário Clemente de Faria, Montes Claros, MG. Foram analisados os prontuários referentes ao período de janeiro de 2006 a dezembro de Nos resultados foram identificadas 51 crianças com LV, sendo 51% do sexo feminino e a faixa etária de maior incidência da doença foi em menores de 5 anos (74,5% dos casos). A principal manifestação clínica foi a febre e, os principais achados clínicos na admissão foram esplenomegalia e hepatomegalia. O tratamento de escolha para 36 pacientes foi Glucantime (70,6%) na dose de 20 mg/sbv/kg, Anfotericina B convencional na dose de 25mg/Kg (13,7%) em 7 pacientes foi o tratamento de primeira escolha, Anfotericina B lipossomal (2%) em um paciente que apresentou reações adversas ao Glucantime e Glucantime associado à Anfotericina B (15,7%) em 6 crianças (Tabela 2). 35,4% dos casos desenvolveram processos infecciosos durante o período da internação, destacando-se as infecções de pele em 11,8%. O tempo de permanência hospitalar médio foi de 19 dias (DP = ±5,4), 96,1% receberam alta médica e 3,9% (N= 2) evoluíram para óbito (Tabela 2). Conclusões: A partir das características clínicas e epidemiológicas identificadas no estudo, sugere-se uma observação mais eficaz por parte dos profissionais de saúde, visando ao reconhecimento precoce e tratamento adequado da doença e suas complicações. Alvarenga et al. (2010) realizaram um estudo, com o intuito de avaliar o uso de medicamento em casos de LV atendidos no Serviço de Infectologia do Núcleo de Hospital Universitário de Campo Grande, MS. Foram analisados prontuários de 76 (28,9%) pacientes (56 homens e 20 mulheres) que apresentavam comorbidades. Como droga de 1ª escolha, 88,2% (N= 67) dos pacientes utilizaram o antimoniato-metil glucamina na dose de 20 mg/sbv/kg com evolução para óbito de 18,4% (N= 14). Seis pacientes fizeram uso de anfotericina B a 25mg/ dia comum e lipossomal e a letalidade foi de 16,6% (N= 4) (Tabela 2). A análise de sobrevida mostrou diferença estatisticamente significativa em pacientes com e sem comorbidades (p< 0,0001) e com comorbidade que fizeram uso de Glucantime (p <0,0009). A letalidade de 18,4% (N= 14) com Glucantime sinaliza ineficiência das medidas de assistência à saúde adotadas. Concluíram que o prognóstico da doença torna-se ruim quando associado à presença de comorbidades e que o tratamento deve ser criterioso, para minimizar a letalidade. 12

13 Pelissari et al. (2011) fizeram uma nota técnica com a finalidade de apresentar limitações constatadas e recomendações para a melhoria na prescrição dos medicamentos distribuídos pelo Ministério da Saúde (MS) para o tratamento das leishmanioses. Foram analisadas as notificações dos casos confirmados de LV no Sinan em 2009 e a ficha de solicitação de anfotericina B lipossomal para o tratamento da LV no período de janeiro a outubro de Os resultados analisados pelos autores foram sumarizados na tabela 2. Tabela 2 Revisão bibliográfica sobre tratamento contra Leishmaniose visceral humana, Brasil Autor (ano) Silveira et al. (1993) Silveira et al. (1993) Silveira et al. (1993) Estado N= Idade Anos Tratamento Dose Tempo Dias Evolução PA 28 1 a 12 G 40mg/SbV/Kg 15 3,2±1,3 m PA 8 1 a 12 G 40mg/SbV/Kg 15 3,1±1,5 m PA 7 1 a 12 G 20mg/SbV/Kg 15 2,4±0,5 m Castro et al. (1995) BA 1 14 G AS 20mg/SbV/Kg 20mg//Kg R. adversas Mattos et al. (2000) RJ 1 52 G 20mg/SbV/Kg 10mg/SbV/Kg R. adversas Mattos et al. (2000) RJ 1 67 G 10mg/SbV/Kg 10 R. adversas Pastorino et al. (2002) BA m a 3,5 G G AB 10mg/SbV/Kg 20mg/SbV/Kg 20 Rigo et al. (2008) MT 1 64 G AB AB 20mg/SbV/Kg 25mg/d 25mg/d 9 36 R adversas R adversas Silva et al. (2008) MA a 50 G 20mg/SbV/Kg 20 Óbitos Gomes et al. (2009) MG a 12 G AB ABL G + AB 20mg/SbV/Kg 25mg/d Óbitos Alvarenga et al. (2010) MS a 65 G AB ABL 4 Fonte: dados da pesquisa bibliográfica G= Glucantine ; AB= Anfotericina B; ABL= Anfotericina B lipossomal; = não reportado; R= reações. 13 Óbitos Óbitos

14 Os autores observaram que em 2009, foram notificados no Sinan, casos confirmados de LV, sendo que, 91% (3.557) eram casos novos. Destes, 93,1% (3.312) possuíam informação com relação ao medicamento de primeira escolha sendo que, 75,5% (2.499) utilizaram antimoniato de meglumina, 12,7% (420) usaram desoxicolato de anfotericina B, 0,1% (4) utilizaram anfotericina B lipossomal, entre outros (Tabela 2). Dos que utilizaram o antimoniato de meglumina como fármaco de primeira escolha, 20,5% (512/2.499) recebeu dose diária maior ou igual a 10 e inferior a 15mg/kg/dia; 19,6% (490/2.499), dose entre 15 e inferior a 20mg/kg/dia; 36,7% (919/2.499), dose maior ou igual a 20mg/kg/dia e 23,2% (578/2.499) não tinham informação sobre a dose prescrita. Pelissari et al. (2011) constataram que para reduzir a letalidade dessa doença, faz-se necessário principalmente o diagnóstico precoce dos casos e o tratamento oportuno. Desta forma, e considerando que os resultados encontrados nesse estudo apontaram que para uma parcela considerável dos pacientes com leishmanioses a prescrição está sendo realizada de forma inadequada, conclui-se que especial atenção deve ser dada a qualificação do profissional médico envolvido no manejo desses pacientes. Com o intuito de sensibilizar os profissionais de saúde para a importância do tratamento adequado dos pacientes com as leishmanioses, algumas medidas em curto prazo devem ser tomadas, tais como: divulgação em informativos para as entidades de classe, publicação de notas técnicas, divulgação em congressos, entre outros meios de comunicação. Para longo prazo, podem ser realizados cursos à distância com ampla abrangência e capacitações locais em áreas que apresentem maior dificuldade no manejo desses pacientes. Gontijo e Melo (2004) observaram que dados recentes indicam que a quimioterapia das leishmanioses está mais promissora atualmente do que há alguns anos, com novas drogas e novas formulações para as drogas que já vinham sendo utilizadas. O desenvolvimento de anfotericina B encapsulada em lipossomas (AmBisome) tem mostrado bons resultados, com cura de 90-95% na Índia. O miltefosine, uma droga desenvolvida como um agente antitumoral, mostrou 95% de cura efetiva em estudo no calazar indiano. Esta droga apresenta a vantagem de ser de uso oral e bem tolerado, embora seja potencialmente teratogênica, o que limita a sua utilização por grávidas e mulheres em etapa de amamentação. As novas drogas, principalmente AmBisome e miltefosine, têm mudado o perfil do tratamento da LV, mas o custo das novas terapias leva a diferentes práticas de tratamento, de acordo com a condição socioeconômica e cultural de cada região. 14

15 3.3 A eutanásia de cães soropositivos A identificação de cães infectados e sua eliminação, com as demais medidas de controle preconizadas pelo Ministério da Saúde, têm contribuído para a redução da infecção humana, pois os casos de calazar canino precedem os humanos em áreas urbanas do Brasil (SAVANI et al., 2003). No entanto, de acordo com Costa et al. (2007) estudos enfocando a estratégia de eliminação canina têm oferecido resultados conflitantes, pelo menos quando utilizada separadamente do controle vetorial. Por outro lado, experiências têm demonstrado a efetividade do controle vetorial em diversas situações (ALENCAR, 1961; COSTA et al., 1990). Neste contexto, merece destaque um estudo realizado em Porteirinha, norte de Minas Gerais, que identificou uma redução na incidência de leishmaniose canina e humana, após a retirada sistemática de cães soropositivos, no mesmo momento em que o controle vetorial também foi implementado (FRANÇA, 2003). Entretanto, de acordo com Costa et al. (2007) ainda são poucos os estudos brasileiros especificamente delineados para testar conjuntamente a efetividade do controle vetorial e da eliminação canina na redução da incidência de infecção humana. Dye (1996) condenou campanha de controle epidemiológicos da LV canina, considerando-o não-eficiente. Usando um modelo matemático, que demostrou que o controle não é eficiente, Palatnik de Sousa et al. (2004) mostraram que a remoção do cão, após diagnóstico com RIFI no soro levou a 57% (p <0, 005) de diminuição dos casos caninos e 87,5% (p <0,005) dos humanos. Os resultados matemáticos e experimentais indicam que usando o diagnóstico no soro o controle se torna mais eficientes, aumentando a sensibilidade do teste diagnóstico. Segundo Braga et al. (1998) o programa de controle do calazar, adotado pela Fundação Nacional de Saúde (FNS), não tem conseguido reduzir a níveis aceitáveis a incidência de calazar humano. Utiliza como método diagnóstico a imunofluorescência de eluato de sangue e sacrifíca os cães infectados com uma média de 80 dias após a coleta. A longa permanência do cão infectado na área e a baixa sensibilidade do teste utilizado podem ser importantes para esta falha. Assim os autores realizaram um estudo com o objetivo de comparar o programa de rotina da FNS, com outra estratégia baseada na identificação de cães infectados pelo enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) e eliminação dos cães infectados dentro de um prazo máximo de 7 dias. A prevalência do calazar canino foi medida 15

16 nas duas áreas, antes e 10 meses após a medição inicial. Na área submetida ao controle de rotina da FNS observou-se um decréscimo de 9% na prevalência, enquanto na submetida ao método proposto à redução observada foi de 27%, sendo esta diferença significativamente maior (p = 0, 0015). De acordo com Silva et al. (2009) em geral, os programas oficiais de vigilância e controle de LV canina preconizam a realização de inquéritos sorológicos visando conhecer a situação epidemiológica da doença nas áreas com transmissão ativa ou com potencial de transmissão e simultaneamente à identificação dos cães sorologicamente positivos para posterior eliminação. No entanto, ressalta-se a importância dos parâmetros de sensibilidade e especificidade dos testes quando avaliam o impacto da eliminação do cão frente à metodologia sorológica empregada. Nesta direção, Alves e Bevilacqua (2004) avaliaram os resultados obtidos nos inquéritos epidemiológicos realizados em Belo Horizonte, utilizando kit feito com o antígeno de Leishmania major, sugerem que a utilização da reação de RIFI poderia comprometer a efetividade do Programa de Controle da LVC por não estar detectando animais infectados, em virtude dos resultados falsos negativos, e ao mesmo tempo, identificando cães não infectados (falsos positivos) com consequente recomendação de sua eliminação, de acordo com o Programa de Controle da doença. Outra estratégia recomendada pela OMS é o desenvolvimento de vacinas caninas para maior eficácia no controle. A Leishmune é a primeira vacina licenciada contra a LV canina no mundo e desenvolvida no Brasil, preparada a partir da glicoproteína FML (Fucose Mannose Ligand) (SILVA et al., 2001; BORJA- CABRERA et al., 2002; 2008). O produto é indicado como preventivo em cães soronegativos, portanto, refere-se ao uso da vacina em cães não infectados previamente. A vacina é resultado de 24 anos de pesquisa, ensaios da vacina canina revelam 92 (SILVA et al., 2001) a 95% (BORJA-CABRERA et al., 2002) de proteção em cães vacinados (eficácia da vacina é de 76 a 80 %). Resultados indicam que a vacina Leishmune pode ser considerada eficaz e ser usada no controle epidemiológico da LV (BRUSCKI, 2006). A indicação da bula é imunizar apenas os animais totalmente sadios e soronegativos com 3 doses consecutivas, por via subcutânea com intervalo de 21 dias, com reforços anuais, portanto, o uso em animais soropositivos é contra indicado (FEITOSA, 2006). Gontijo e Melo (2004) ressaltaram também a vacina FML segundo os autores, trata-se de uma vacina considerada de segunda geração, com o aval do Ministério da Agricultura, 16

17 Pecuária e Abastecimento, industrializada e comercializada com o nome de Leishmune, pela Fort Dodge Saúde Animal desde A redução da população de vetores Puppi et al. (2008) ressaltaram que um aspecto importante para a prevenção da doença é o vetor, o inseto que transmite a leishmaniose. Acabar com os cães doentes e portadores são uma medida ineficaz, se o transmissor continuar a existir. Diferente do "mosquito da dengue", o flebótomo (inseto que veicula a leishmaniose) não se reproduz exclusivamente na água, o que facilitaria o seu combate. As matas úmidas, margens de rios e locais com matéria orgânica (terrenos baldios com depósito de lixo), são os locais onde o inseto coloca seus ovos. De tamanho pequeno e hábitos noturnos, o "mosquito" transmissor da leishmaniose deve ser combatido de todas as formas: limpeza do terreno, evitar acúmulo de lixo, uso de inseticidas no ambiente e repelente nos animais domésticos (SAITO et al., 2008). 4 CONSIDERAÇÕES FINAIS O programa brasileiro de controle da LV no Brasil baseia sua estratégia em três medidas, detecção e tratamento de casos humanos, controle dos reservatórios domésticos, e de vetores. Entretanto de acordo a presente revisão bibliográfica após anos de investimento humano e financeiro, nota-se que os resultados foram desalentadores e a LV avança para se tornar mais uma mazela do cotidiano urbano brasileiro. Em função da inexistência de ações mais sistemáticas de controle, os autores propõem a criação de um programa a ser desenvolvido pelos municípios sob a coordenação da Secretaria de estado da Saúde, mostrando a importância do controle da doença. Os fatores fundamentais para melhorar as estratégias no controle seriam a pronta identificação das características clínicas e epidemiológicas, como mostrado no presente estudo. Sugere-se uma observação mais eficaz por parte dos profissionais de saúde, visando ao reconhecimento precoce e tratamento adequado da doença e suas complicações, devido a que os resultados encontrados nesta revisão apontaram que a prescrição de uma parcela considerável dos pacientes com LV está sendo realizada de forma inadequada. Com o intuito de sensibilizar os profissionais de saúde para a importância do tratamento adequado dos 17

18 pacientes com as leishmanioses, algumas medidas em curto prazo devem ser tomadas, tais como: divulgação em informativos para as entidades de classe, publicação de notas técnicas, divulgação em congressos, entre outros meios de comunicação. Para longo prazo, podem ser realizados cursos à distância com ampla abrangência e capacitações locais em áreas que apresentem maior dificuldade no manejo desses pacientes. THE IMPORTANCE OF STRATEGIES FOR VISCERAL LEISHMANIASIS CONTROL IN BRAZIL ABSTRACT INTRODUCTION - According to WHO, Visceral leishmaniasis (VL) is considered one of the six priority endemic diseases in the world. The purpose of this review was discussing different authors on control measures against VL in Brazil. METHODS - We opted for descriptive methodology in the literature through the databases of the Virtual Health Library - VHL and, Scientific Electronic Library Online - SciELO. RESULTS AND DISCUSSION - detection of the parasite was observed in the bone marrow in 100% of articles reviewed, varying the sensitivity of the method. The serological test most commonly used was the RIFI. The use of Glucantine was reported in 100% of the articles as a drug of first choice, followed by amphotericin B. Despite the myelogram is an invasive and requires expertise for its performance, is still the reference test in Brazil, on the other hand, RIFI has a low specificity and is not suited for large-scale epidemiological studies. The use of drugs against LV requires early diagnosis, proper training of health professionals and monitoring of adverse reactions to medications. Studies focusing on the strategy to canine elimination have offered conflicting results, at least when used separately from the vector control. There are few Brazilian studies specifically designed to test jointly the effectiveness of vector control and canine elimination reducing the incidence of human infection. CONCLUSIONS - The control strategies for VL in Brazil have shown to be ineffective, indicating instability in the different actions. Should be reconsidered for the benefit of the community, who has been affected by endemic disease. Keywords: Control, visceral leishmaniasis, diagnosis, treatment, dog, vector. REFERÊNCIAS ALENCAR, J. Profilaxia do calazar no Ceará, Brasil. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, v. 3, p ,

19 ALVARENGA, D. G. et al. Leishmaniose visceral: estudo retrospectivo de fatores associados a letalidade. Rev Soc Bras Med Trop, v. 43, n. 2, p , mar./ abr ALVES, W. A, BEVILACQUA, P. D. Reflexões sobre a qualidade do diagnóstico da leishmaniose visceral canina em inquéritos epidemiológicos: o caso da epidemia de Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, Cad Saúde Publica. São Paulo, v. 20, n. 1, p , BORGES, R. M. M. Leishmaniose visceral: uma endemia em expansão no Brasil e emergente no estado do Tocantins. Dissertação (Mestrado) Goiânia: Universidade Federal de Goiás, Disponível em: < pdf>. Acesso em: 4 abr BORJA-CABRERA, G. P. A. et al. Long lasting protection against canine kala-azar using the FML-QuilA saponin vaccine in an endemic area of Brazil (São Gonçalo do Amarante, RN). Vaccine, v. 20, p , Disponível em: < Acesso em: 06 jul BORJA-CABRERA, G. P. A. et al. Short communication Immunogenicity assay of the Leishmune vaccine against canine visceral leishmaniasis in Brazil. Vaccine, v. 26, p Jul Disponível em: < Acesso em: 06 jul BRAGA, M. D. M. et al. Controle do calazar canino: comparação dos resultados de um programa de eliminação rápida de cães sororreagentes por ensaio imuno-enzimático com outro de eliminação tardia de cães sororreagentes por teste de imunofluorescência indireta de eluato de papel filtro. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. v. 31, n.5, p BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Manual de vigilância e controle da leishmaniose visceral. Brasília: Ministério da Saúde, p.. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Leishmaniose visceral grave: normas e condutas / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância Epidemiológica. Brasília: Editora do Ministério da Saúde, p. (Série A. Normas e Manuais Técnicos). Disponível em: < >.Acesso em: 20 mai BRUSCKI, F. J. Leishmaniose visceral em cães. Monografia de conclusão de curso de medicina veterinária FAMED/Garça. Garça p 25,

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