Por quê? Mendelismo após Ronald A. Fisher. Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas

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1 Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas Complexidade da relação entre genótipo e fenótipo que representa uma interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais A confusão entre relações de causação e de causas da variação em sistemas complexos que requer o estudo em nível populacional Ambiente Genótipo Caixa Preta Fenótipo Fenótipo é qualquer característica mensurável. Genótipos Mendelianos são sempre discretos, mas fenótipos podem ser discretos ou contínuos. Isto se tornou um problema sério para o Mendelismo e para a teoria de Darwin Mendelismo após 1908 Hardy e Weinberg ajudaram a estabelecer que várias características eram Mendelianas Mesmo assim, a maioria dos caracteres quantitativos não pode ser vista em um enfoque Mendeliano simples A maioria dos caracteres era quantitativa Portanto, muitos acreditavam que um mecanismo alternativo e mais importante de hereditariedade existia, além do Mendelismo. Por quê? O Mendelismo NÃO foi capaz de explicar os padrões de herança para a grande maioria da variação fenotípica Ronald A. Fisher Em 1913 convenceu- se do Mendelismo Em 1916 submeteu um manuscrito que explicava a herança de caracteres quantitativos através de fatores Mendelianos - rejeitado em várias revistas Fisher pessoalmente pagou para que ele saisse na Royal Society of Edinburgh in

2 O artigo de Fisher, em 1916: The Correlation Between Relatives On The Supposition of Mendelian Inheritance Quando publicado, encerrou toda oposição séria ao Mendelismo, e estabeleceu a base genética para a seleção natural. Forneceu os fundamentos para cruzamentos animais e vegetais modernos e para a epidemiologia Apresentou novas técnicas estatísticas, tais como a ANOVA - Análise de Variância, que definiram a base da estatística moderna e seriam rapidamente usadas em todos ramos da ciência empírica. Duas formas não mutuamente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Variação ambiental Poligenes Variação ambiental O mesmo genótipo pode responder diferentemente a alterações no ambiente. Logo, indivíduos com o mesmo genótipo podem apresentar variação no fenótipo em função de influências ambientais. A forma como um genótipo responde ao meio ambiente é chamada de norma de reação daquele fenótipo Mutações em Drosophila melanogaster conferem diferentes tamanhos aos olhos destas moscas. No entanto, este tamanho também varia em função da temperatura a que as moscas estão expostas. Normas de Reação Duas formas não mutualmente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Poligenes Loci Múltiplos Variação ambiental Poligenes Poucos Loci Muitos Loci 2

3 Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas Complexidade da relação entre genótipo e fenótipo que representa uma interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais A confusão entre relações de causação e de causas da variação em sistemas complexos que requer o estudo em nível populacional Anemia falciforme é uma doença genética causada por um locus único, autossômico, recessivo Masseráqueé? A mutação Anemia falciforme é um alelo simples, autossômico, codominante para a mobilidade eletroforética O alelo S é um alelo simples, autossômico, dominante para a falciformização em baixas tensões de oxigênio Infecção de uma hemácia pelo parasita da malária Células falciformes são filtradas preferencialmente no baço células infectadas com malária são freqüentemente filtradas pois o processo de falciformização ocorre antes do parasita completar o ciclo de vida O alelo S é portanto, um alelo autossômico, dominante para resistência à malária. 3

4 A maioria de mortes devido a anemia falciforme e malária ocorrem antes da fase adulta. Lembrem-se que viabilidade é o fenótipo de viver até a fase adulta! Em um ambiente sem malária, o alelo S é um alelo recessivo para viabilidade uma vez que apenas os homozigotos desenvolvem a anemia falciforme. Em um ambiente com malária, o alelo S é um alelo sobredominante para viabilidade uma vez que apenas os heterozigotos são resistentes à malária e não desenvolvem anemia falciforme. Dependendo do fenótipo, e do ambiente, o alelo S pode ser: Um alelo recessivo Um alelo codominante Um alelo dominante Um alelo sobredominante Dominância, recessividade, etc. não são propriedades dos alelos, mas se referem à relação entre o genótipo e o fenótipo em um contexto ambiental Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas Complexidade da relação entre genótipo e fenótipo que representa uma interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais A confusão entre relações de causação e de causas da variação em sistemas complexos Causação e Causas da Variação O que Fisher determinou foi que existem fatores genéticos e ambientais que estão explicando parte da variação encontrada na determinação de um fenótipo. Existe uma diferença importante entre relações de causa e efeito e explicar causas da variação. Fenilcetonuria (PKU) Escorbuto Criança homozigota para deficiência a enzima, quando exposta a ambiente pobre em fenilalanina desenvolve normalmente Esta mesma criança se exposta a ambiente rico em fenilalanina apresenta deficiência mental NOTE: Deficiência mental não é herdável, e sim a resposta a dieta Vitamina C é essencial para síntese de colágeno Maioria de mamíferos pode sintetizar Ac. ascórbico, mas primatas são homozigotos para um alelo não funcional Ind. em dieta deficiente em Vitamina C desenvolvem lesões de pele, vasos sangüíneos friáveis, perda de dentes e eventualmente morrem. 4

5 Escorbuto e PKU PKU é considerada uma doença genética Homozigosidade para um Alelo Não functional Escorbuto não! Deficiência Enzimática Dieta Porquê? Fenótipo (doença ou não) Existe uma confusão entre relações de causa e efeito e causas da variação! Em 1916, Fisher percebeu que: Maioria de caracteres é influenciada tanto por variação genética quanto ambiental: frequentemente isto resulta em uma distribuição normal. P.ex., Colesterol em Framingham, MA Poderia examinar as causas da Variação, mas não as relações de causa e efeito de fenótipos quantitativos. Portanto, o que importa a respeito de um fenótipo individual não é seu valor, mas o tanto que ele desvia da média da população; Ou seja, o foco está na variação Herança quantitativa não pode ser estudada em indivíduos, mas apenas entre indivíduos em uma população. Freqüência Relativa na População Colesterol Total no Soro em mg/dl A distribuição normal pode ser completamente descrita por apenas 2 números: A média (μ) e a Variância (σ 2 ) Distribuições Normais com médias e variâncias diferentes 5

6 Ele está simplesmente dizendo que parte do fenótipo é determinado por um componente genético (g i ) e parte por um componente ambiental (e j ). O fenótipo médio para a população: μ = Σ i Σ j P ij /n em que n é o número de indivíduos amostrados. O desvio genotípico para o genótipo i é o fenótipo médio do genótipo i menos o fenótipo médio da população total: g i = Σ j P ij /n i - μ em que n i é o número de indivíduos com o genótipo i. O desvio ambiental é o desvio do fenótipo de um indivíduo em relação a fenótipo médio de seu genótipo: e j =P ij - Σ j P ij /n i = P ij -(g i +μ)=p ij -μ-g i Embora chamado de desvio ambiental, e j realmente mede todos os aspectos do indivíduo que não são explicados pelo genótipo neste modelo aditivo simples. σ 2 p = Variância Fenotípica σ 2 p = Média (P ij - μ) 2 σ 2 p = Média (g i + e j ) 2 6

7 σ 2 p = Média(g i + e j ) 2 σ 2 p = Média(g i2 + 2g i e j + e j2 ) σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(2g i e j ) + Média(e j2 ) σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(2g i e j ) + Média(e j2 ) Uma vez que o desvio ambiental é na verdade todos os aspectos do fenótipo do indivíduo que não são explicados pelo genótipo, esta interação por definição tem um valor de 0. σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) Variância Fenotípica σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) Variância Genética Variância ambiental (Na verdade, toda variância não explicada pelo modelo genético) 7

8 Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental Dessa forma, Fisher particionou as causas da variação fenotípica em uma porção explicada por fatores genéticos e uma porção não explicada Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental Esta partição das causas da variação apenas podem ser feitas no nível da população. O fenótipo de um indivíduo é uma interação inseparável entre genótipo e ambiente. 8