Variação ambiental Poligenes

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1 Fenótipo é qualquer característica mensurável. Genótipos Mendelianos são sempre discretos, mas fenótipos podem ser discretos ou contínuos. Ronald A. Fisher Encerrou toda oposição séria ao Mendelismo, e estabeleceu a base genética para a seleção natural. Estabeleceu os fundamentos para cruzamentos animais e vegetais modernos e para a epidemiologia Apresentou novas técnicas estatísticas, tais como a ANOVA - Análise de Variância, que estabeleceram a base da estatística moderna e seriam rapidamente usadas em todos ramos da ciência empírica. Duas formas não mutuamente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Variação ambiental Poligenes Variação ambiental O mesmo genótipo pode responder diferentemente a alterações no ambiente. Logo, indivíduos com o mesmo genótipo podem apresentar variação no fenótipo em função de influências ambientais. A forma como um genótipo responde ao meio ambiente é chamada de norma de reação daquele fenótipo Duas formas não mutualmente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Poligenes Loci Múltiplos Variação ambiental Poligenes Poucos Loci Muitos Loci 1

2 Modelo de Fisher σ 2 p = σ 2 g + σ 2 e Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental Freqüência relativa ApoE e colesterol em uma população canadense 2/3 μ= σ 2 p = Colesterol total no soro (mg/dl) Passo 1: Calcular o fenótipo médio da população Genóti po Freq. H-W Genóti po Freq. H-W P P μ= ()(173.8)+()(161.4)+()(183.5)+()(136.0)+()(178.1)+()(180.3) μ = Passo 2: Calcular os desvios genotípicos Passo 3: Calcular a Variância Genética Genóti po Genóti po P Freq. H-W g i g i μ = σ 2 g = ()(-0.8)2 +()(-13.2) 2 +()(8.9) 2 +()(-38.6) 2 +()(3.5) 2 +()(5.7) 2 σ 2 g =

3 Passo 4: Separar a variância fenotípica em variância genética e ambiental Herdabilidade sentido amplo σ 2 g 50.1 σ 2 p = σ 2 e h 2 B é a proporção da variação fenotípica que pode ser explicada pela variação genética entre indivíduos. Herdabilidade sentido amplo Por exemplo, para o nível de colesterol na população canadense h 2 B = 50.1/732.5 = 0.07 Ou seja, 7% da variação nos níveis de colesterol nesta população é explicada pela variação genética no locus da ApoE. Herdabilidade sentido amplo Variação genética no locus ApoE é portanto uma causa de variação em níveis de colesterol nesta população. ApoE não causa o nível de colesterol de um indivíduo. O fenótipo de um indivíduo não pode ser particionado em fatores genéticos e não explicados. Herdabilidade sentido amplo Mede a importância da variação genética como contribuidora para a variação fenotípica em uma geração Herdabilidade sentido amplo Mede a importância da variação genética como contribuidora para a variação fenotípica em uma geração A questão mais importante (e mais difícil) envolve como esta variação fenotípica é passada para a próxima geração. 3

4 μ= σ 2 p = μ= σ 2 p = Desenvolvimento Desenvolvimento h 2 B Meiose h 2 B Desenvolvimento? Modelo de Fisher Fenótipos de Gametas Assume que a distribuição dos desvios ambientais (e j ) é a mesma a cada geração Estima um fenótipo para um gameta Excesso médio de um gameta Efeito médio de um gameta Estas duas medidas são idênticas em uma população se acasalando ao acaso, portanto, somente consideraremos o excesso médio. 4

5 Quais genótipos um alelo irá encontrar após acasalamento ao acaso? Quais genótipos um alelo irá encontrar após acasalamento ao acaso? Quais são as probabilidades dos seguintes genótipos após acasalamento ao acaso, dado que existe um alelo? Estas são as Probabilidades conditionais dos genótipos dado que houve acasalamento ao acaso e um dos gameta tem o alelo. Desenvolvimento Desvios Genotípicos h 2 B Qual o valor médio de um indivíduo com ao menos um alelo? 5

6 Desenvolvimento h 2 B Desvios Genotípicos A média do desvio genotípico de um gameta com o alelo = ()(-13.2)+()(-38.6)+()(3.5) = O excesso médio do alelo i é a média do desvio genotípico causado por um gameta com o alelo i após fertilização com um segundo gameta qualquer da população (retirado de acordo com as regras de acasalamento desta população) Em outras palavras, o excesso médio do alelo i é o quanto o fenótipo de um indivíduo que tenha ao menos um alelo i será diferente da média da população Desenvolvimento h 2 B Desvios Genotípicos Excesso médio de = ()(-0.8)+()(-13.2)+()(8.9) = -0.3 Alelos Freqüências Fenótipo (Excesso médio) Desenvolvimento h 2 B Desvios Genotípicos 8.9 Excesso médio de = ()(8.9)+()(3.5)+()(5.7) = 8.0 6

7 Alelos Freqüências Fenótipo (Excesso médio) Excesso médio de = ()(8.9)+()(3.5)+()(5.7) = 8.0 A sacada genial do trabalho do Fisher foi definir um fenótipo para um gameta, a base física de transmissão de fenótipos de uma geração para a outra. O excesso médio depende dos desvios genotípicos, que por sua vez dependem do valor fenotípico médio dos genótipos e do fenótipo médio do deme, que por sua vez depende das freqüências genotípicas. Excesso médio de = ()(8.9)+()(3.5)+()(5.7) = 8.0 O Excesso médio O excesso médio depende das freqüências gaméticas no pool gênico e do sistema de acasalamento. O conhecimento dos aspectos da variação fenotípica que são transmissíveis através de um gameta requer muito mais do que os fenótipos dos genótipos e pode apenas ser medido no nível do deme e seu pool gênico associado. O Modelo de Fisher Genotype O próximo passo é definir um valor fenotípico para um indivíduo diplóide - mede os aspectos do desvio fenotípico que podem ser transmitidos através de seus gametas. Valor Reprodutivo ou desvio genotípico aditivo é a soma dos efeitos médios (~excessos médios) de ambos gametas de um indivíduo. H-W Freq. g i -0.8 Alelos Freqüências Excesso médio g ai -0.3+(-0.3) (-12.6)

8 A variância genética aditiva A variância genética aditiva Genót. Observe que σ 2 g = 50.1 > σ 2 a = 44.7 Freq. H-W É sempre verdade que σ 2 g > σ2 a g i g ai Desta forma, subdivimos a variância genética em um componente que é transmissível para a próxima geração e um componente que não é: σ 2 a =()(-0.6)2 +()(-12.9) 2 +()(7.7) 2 +()(-25.4) 2 +()(-4.6) 2 +()(16.0) 2 σ 2 a = 44.7 σ 2 g = σ2 a + σ2 d A variância genética aditiva σ 2 g = σ2 a + σ2 d A variância não-aditiva, σ 2 d, é chamada de Dominância em modelos de 1-locus. Dominância Mendeliana é necessária mas não suficiente para σ 2 d > 0. σ 2 d depende de dominância, freqüências genotípicas, freqüências alélicas e sistemas de acasalamento. A variância genética aditiva Para esta população canadense, σ 2 g = 50.1 and σ2 a = 44.7 Uma vez que σ 2 g = σ 2 a + σ 2 d 50.1 = σ 2 d σ 2 d = = 5.4 Partição da variância fenotípica em variância aditiva genética, não-aditiva genética e ambiental σ 2 p = A variância genética aditiva σ 2 g = σ2 a + σ2 d + σ2 i Em modelos multilocus, a variância não-aditiva é dividida em variância dominante e epistática (interação), σ 2 i. σ 2 g 50.1 σ 2 e Epistasia Mendeliana é necessária mas não suficiente para σ 2 i > 0. σ 2 a 44.7 σ 2 d 5.4 σ 2 e σ 2 i depende da epistasia, freqüências genotípicas, freqüências alélicas e sistemas de acasalamento. 8

9 A partição da variância σ 2 p = σ2 a + σ2 d + σ2 i + σ 2 e A variância aditiva mede o que vai ser expresso na próxima geração independentemente das combinações alélicas, portanto, é o que pode ser rapidamente selecionado. Os outros componentes de variância genética (σ 2 d + σ2 i ) são criados e perdidos a cada geração. Herdabilidade (Sentido estrito) h 2 é a proporção da variância fenotípica que pode ser explicada pela variância genética aditiva entre os indivíduos. Herdabilidade (Sentido estrito) Por exemplo, para o nível de colesterol da população canadense h 2 = 44.7/732.5 = 0.06 Conceitos errôneos sobre a Herdabilidade Ou seja, 6% da variação nos níveis de colesterol nesta população é transmitida por gametas para a próxima geração a partir de variação genética aditiva no locus ApoE. Conceito errado 1: h 2 = herança A herança de uma característica se refere ao número de alelos e loci bem como suas relações de ligação (ou seja, os mecanismos Mendelianos) que influenciam tal característica, mais as regras pelas quais genótipos específicos produzem um fenótipo particular. A doença de Tay-Sachs Uma doença de locus único, autossômica, recessiva 9

10 A doença de Tay-Sachs A doença de Tay-Sachs Uma doença de locus único, autossômica, recessiva Uma doença de locus único, autossômica, recessiva O padrão de herança Mendeliano A relação do genótipo com o fenótipo Herdabilidade É a proporção da variação fenotípica na característica herdada que é transmitida através dos gametas em uma população específica. Uma característica tem que ser herdável para ter herdabilidade, mas o reverso não é verdade. A doença de Tay-Sachs A doença de Tay-Sachs Genótipo Viabilidade relativa 1 () 1 () t/t 0 (letal) Genótipo Viabilidade relativa 1 () 1 () t/t 0 (letal) Sob acasalamento ao acaso, μ = p 2 (1) + 2pq(1) + q 2 (0) = 1-q 2 Excesso médio(+) = a + = p(1-1+q 2 ) + q(1-1+q 2 ) = q 2 Excesso médio(t) = a t = p(1-1+q 2 ) + q(0-1+q 2 ) = -pq Quando q 0, a + 0 e a t 0 σ 2 a 0 e h2 0 Enquanto t for raro (e sempre será) e acasalamento for ao acaso, Tay-Sachs NÃO tem herdabilidade! 10

11 Correlações entre pais e filhos Quando q é muito pequeno, praticamente todo acasalamento na população será de 3 tipos: Correlações entre pais e filhos Quando q é muito pequeno, praticamente todo acasalamento na população será de 3 tipos: X X X X X X 1: 1: 1: 2: 1:t/t doença 1: 1: 1: 2: 1:t/t doença Não existe correlação entre os fenótipos de pais e filhos, h 2 =0 Herança enfoca causa e efeito h 2 enfoca causas da variação Conceito errado 2: Quanto maior a h 2, menos importante o ambiente Nunca verdadeiro para o indivíduo: o fenótipo de um indivíduo é uma interação inseparável entre genes e ambiente. Quanto maior a h 2, menos importante o ambiente Nunca verdadeiro para o deme: por exemplo, fatores ambientais podem determinar a média, μ, que não tem nenhum impacto na h 2 Estudo sobre QI em adoções Correlação entre mães biológicas e crianças = 0.44 Implica h 2 do QI é 2(0.44) = 0.88 Correlação entre mães adotivas e crianças 0 Implica que ambiente não é importante? 11

12 Estudo sobre QI em adoções Mães biológicas (μ = 86, σ = 15.75) Estudo sobre QI em adoções Mães adotivas (μ = 110, σ = 15) Freqüência relativa Freqüência relativa QI QI Estudo sobre QI em adoções Crianças adotadas (μ = 107, σ = 15.1) Estudo sobre QI em adoções Crianças adotadas Freqüência relativa Freqüência relativa Mães biológicas Mães adotivas QI QI Mães biológicas Mães adotivas Crianças adotadas Forte correlação entre mães e filhos 12

13 Estudo sobre QI em adoções Nenhuma correlação entre mães adotivas e filhos 1. QI tem alta herdabilidade e variação genética é a maior causa das diferenças em QI entre crianças adotadas 2. QI de crianças adotadas foi fortemente influenciado por fatores socioeconômicos. Isto não é contraditório! Conceito Errado 3: Se uma característica tem herdabilidade em duas populações e as populações tem médias diferentes, então as diferenças entre as duas populações é genética. h 2 é uma estatística de dentro da população: nem pode ser definida entre populações h 2 não depende de valores médios de forma alguma; as médias são irrelevantes para a h 2 Raça e QI nos EUA QI é herdável em Afro-americanos e em Euro- Americanos As duas populações diferem em ~15 Pontos no QI Skodak e Skeels mostraram que isso poderia ser completamente devido a fatores sócio-econômicos Diferenças genéticas e ambientais existem entre as populações Portanto, como decidir se fatores genéticos, ambientais, ou ambos, causam esta diferença de média? Seja como Mendel, faça cruzamentos! Cruzamentos inter-raciais entre descendentes de africanos e europeus ocorrem em vários países Dependendo da cultura, a prole deste cruzamento é considerada como membros de uma raça, porém esta raça varia dependendo do país. Pode quantificar o grau de mistura para um indivíduo específico usando marcadores genéticos múltiplos Pode ainda controlar o status sócio-econômico Scarr et al, 1977 Usou marcadores genéticos para tipar Afroamericanos para seu grau de ancestralidade africana ou européia Se diferenças entre europeus e africanos se devem a diferenças genéticas entre as populações, isto deve estar correlacionado com o grau de ancestralidade africana. Cor da pele foi correlacionada a tipo de ancestralidade (r=0.3), implicando diferenças genéticas entre populações para cor de pele. 13

14 Scarr et al, 1977 Olhou em 5 testes diferentes de habilidade cognitiva, seja separadamente, ou combinados. Nenhuma correlação detectada Scarr et al, 1977 Este estudo foi replicado por outros, até mesmo em outros países, com definições diferentes de raça Nenhuma correlação é encontrada em nenhum estudo. Portanto, ao contrário da cor da pele, não existe evidência para diferenças genéticas entre africanos e europeus em habilidades cognitivas. A alta h 2 de QI dentro de cada população é irrelevante para esta conclusão. Cor do cabelo em dois s 1 2 AA aa h 2 = 0 (não há variação genética) h 2 = 0 (não há variação genética) 100% da diferença na cor de cabelo entre estas populações é genética neste exemplo. h 2 é completamente irrelevante para a base genética das diferenças entre as populações. 14