Ventrículo esquerdo não compactado - Experiência de um Serviço de Cardiologia Pediátrica [24]

Transcrição

1 ???????????????? Ventrículo esquerdo não compactado - Experiência de um Serviço de Cardiologia Pediátrica [24] MARTA ANTÓNIO 1, CARMEN COSTA 2, MARGARIDA VENÂNCIO 3, PAULA MARTINS 1, TERESA DIONÍSIO 1, ANTÓNIO PIRES 1, GRAÇA SOUSA 1, ISABEL SANTOS 1, ANA MOTA 1, RICARDO DUARTE 1, HÉLDER COSTA 1, LÚCIA RIBEIRO 1, JORGE SARAIVA 3, EDUARDO CASTELA 1 1 Serviço de Cardiologia Pediátrica do Hospital Pediátrico de Coimbra, Coimbra, Portugal 2 Serviço de Pediatria do Hospital Santo André Leiria, Leira, Portugal 3 Serviço de Genética do Hospital Pediátrico de Coimbra, Coimbra, Portugal Rev Port Cardiol 2011; 30 (03): RESUMO Introdução: O ventrículo esquerdo não compactado (VENC) é uma miocardiopatia rara, potencialmente progressiva, que se caracteriza pela persistência de múltiplas trabeculações e profundos recessos intertrabeculares no miocárdio ventricular. A ecocardiografia bidimensional com estudo Doppler é a modalidade diagnóstica de eleição, no entanto a ressonância magnética cardíaca tem-se revelado uma técnica com elevada sensibilidade e especificidade no diagnóstico desta doença. Este trabalho tem por objectivo identificar as características clínicas e imagiológicas dos casos de VENC numa população pediátrica e avaliar a sua evolução. Métodos e resultados: Analisámos retrospectivamente os processos clínicos de cinco crianças com diagnóstico de VENC, seguidas no Hospital Pediátrico de Coimbra de Janeiro de 1999 a Dezembro de A mediana das idades no momento da apresentação foi de cinco meses (variando de um dia de vida a 13 anos), verificando-se um predomínio do sexo masculino (1,5:1). Duas crianças tinham antecedentes familiares de morte súbita. Clinicamente, a manifestação inicial, num dos casos, foi uma paragem cardíaca por fibrilhação Left ventricular noncompaction: analysis of a pediatric population ABSTRACT Introduction: Left ventricular noncompaction (LVNC) is a rare and potentially progressive cardiomyopathy, characterized by the persistence of multiple trabeculations and deep intratrabecular recesses in the ventricular myocardium. Although two-dimensional and color Doppler echocardiography are the most useful diagnostic modalities, cardiac magnetic resonance imaging has proved to have high sensitivity and specificity in the diagnosis of this anomaly. Objective: To characterize the clinical and imaging features of LVNC in a pediatric population and to assess their evolution. Methods and Results: We performed a retrospective chart review of five pediatric patients with LVNC, followed at Coimbra Pediatric Hospital between January 1999 and December Median age at presentation was five months (ranging from one day to 13 years), and they were mainly male (1.5:1). Two of the children had a family history of sudden death. In one case the clinical presentation was cardiac arrest due to ventricular fibrillation and in three others, congestive cardiac failure. None of the five cases 295 Recebido para publicação: Janeiro de 2009 Aceite para publicação: Outubro de 2010 Received for publication: January 2009 Accepted for publication: October 2010

2 Rev Port Cardiol Vol. 30 Março 11 / March 11 ventricular e três crianças apresentavam-se em insuficiência cardíaca congestiva. Nenhum dos cinco casos tinha outras malformações cardíacas congénitas associadas. O envolvimento da região apical foi uma constante em todos os casos. Quatro das cinco crianças apresentavam disfunção ventricular na ecocardiografia inicial, que melhorou com terapêutica anticongestiva e vasodilatadora. O tempo médio de seguimento foi de 34 meses, variando de seis meses a sete anos. Num dos casos assistiu-se a uma modificação gradual do fenótipo cardíaco, de dilatado para hipertrófico. Neste caso e no pai, identificou-se uma mutação no gene MYBPC3, associada a miocardiopatia hipertrófica. No período em estudo, não se verificaram quaisquer complicações tromboembólicas ou mortes. Conclusão: Na população pediátrica, a insuficiência cardíaca parece ser a manifestação clínica mais comum de VENC, o qual pode coexistir com outras miocardiopatias, nomeadamente miocardiopatia dilatada e hipertrófica. A amostra neste estudo é estatisticamente pouco significativa e os autores reforçam a necessidade de estudos prospectivos alargados e a longo prazo na população pediátrica, para um melhor esclarecimento desta patologia e dos seus critérios diagnósticos. Palavras-chave Não compactação; Disfunção ventricular; Miocardiopatia; Ecocardiografia; Ressonância magnética cardíaca had associated congenital cardiac anomalies. Involvement of the ventricular apical region was found in all cases. Four children additionally had ventricular dysfunction which improved with diuretic and vasodilator therapy. Mean follow-up was 34 months, ranging from six months to seven years. In one case a change in the morphological phenotype was noted, from a dilated to a hypertrophic form. In this case and in the child s father a mutation in the MYBPC3 gene was identified, which is associated with hypertrophic cardiomyopathy. No thromboembolic phenomena or deaths occurred during the study period. Conclusion: In the pediatric population, congestive cardiac failure is the most common clinical presentation of LVNC, which can coexist with other cardiomyopathies, particularly dilated and hypertrophic forms. The sample presented in this analysis is statistically non-significant due to its limited size and the authors highlight the need for larger prospective studies in the pediatric population in order to clarify this disease and its diagnostic criteria. Key words Noncompaction; Ventricular dysfunction; Cardiomyopathy; Echocardiography; Cardiac magnetic resonance 296 INTRODUÇÃO Anão compactação do miocárdio ventricular ou ventrículo esquerdo não compactado (VENC) é uma miocardiopatia de etiologia ainda por esclarecer, que se julga resultar da interrupção da normal morfogénese endomiocárdica (1-5), condicionando a persistência de INTRODUCTION Left ventricular noncompaction (LVNC), also known as noncompaction of the ventricular myocardium, is a cardiomyopathy whose etiology is not fully understood but is believed to result from an arrest in normal endomyocardial morphogenesis (1-5), leading to

3 Marta António, et al. Rev Port Cardiol 2011; 03: múltiplas trabeculações proeminentes e profundos recessos intertrabeculares (1-4,6,7). Envolve, tipicamente, o ventrículo esquerdo (VE), ainda que o ventrículo direito (VD) também possa ser afectado pelo mesmo mecanismo fisiopatológico (8). Pode associar-se a outros defeitos cardíacos congénitos (VENC não isolado), mas está, também, descrito na ausência de outras malformações cardíacas (VENC isolado). O espectro clínico desta complexa patologia é muito heterogéneo, variando desde ausência de sintomatologia até quadros de insuficiência cardíaca congestiva, arritmias e tromboembolismo sistémico (1), tanto em crianças como em adultos (4,6-12). A ecocardiografia tem sido a modalidade diagnóstica de primeira linha do VENC, entidade considerada rara, mas cuja prevalência crescente se deve sobretudo a um maior reconhecimento por parte dos clínicos e aos avanços nas técnicas imagiológicas, nomeadamente na área da ressonância magnética. O objectivo do nosso trabalho foi caracterizar clínica e imagiologicamente as crianças com diagnóstico de VENC, seguidas no Serviço de Cardiologia Pediátrica do Hospital Pediátrico de Coimbra, aferindo a sua evolução. POPULAÇÃO E MÉTODOS Análise retrospectiva dos processos clínicos de cinco casos de VENC, diagnosticados entre Janeiro de 1999 e Dezembro de 2007, com revisão dos critérios de diagnóstico ecocardiográficos. Foram avaliados os seguintes parâmetros: história pessoal e familiar, exame físico, electrocardiograma (ECG), electrocardiografia dinâmica de 24 horas (Holter), ecocardiografia bidimensional com estudo Doppler, ressonância magnética cardíaca (dois casos aguardam realização) e estudos metabólico e genético (pesquisa de mutações no gene TAZ/G4.5, ZASP/LDB3 e DTNA e ainda nos genes MYH7 e MYBPC3 nos casos com fenótipo de miocardiopatia hipertrófica). Foram considerados três critérios de diagnóstico ecocardiográficos para VENC: Presença de numerosas trabeculações, lopersistence of multiple prominent ventricular trabeculations and deep intertrabecular recesses (1-4, 6, 7). It typically involves the left ventricle (LV), although the right ventricle (RV) can also be affected (8). It may be associated with other congenital heart defects, but is also found in the absence of other cardiac malformations (isolated LVNC). The clinical spectrum of this complex pathology is highly varied, ranging from no symptoms to congestive cardiac failure, arrhythmias and systemic thromboembolism (1), in both children and adults (4, 6-12). Echocardiography is the first-line diagnostic modality for LVNC, which is a rare condition, but with a growing prevalence due to increased awareness among clinicians and to advances in imaging technology, particularly magnetic resonance imaging (MRI). The aim of our study was to characterize the clinical and imaging features of a population of children diagnosed with LVNC followed in the pediatric cardiological department of Coimbra Pediatric Hospital and to assess their evolution. METHODS We performed a retrospective chart review of five pediatric patients diagnosed with LVNC between January 1999 and December 2007, and reviewed the echocardiographic diagnostic criteria. The following parameters were assessed: personal and family history, physical examination, electrocardiogram (ECG), 24-hour Holter ECG monitoring, two-dimensional echocardiography with Doppler study, cardiac MRI (two cases are still awaiting this exam) and metabolic and genetic studies (screening for mutations in the TAZ/G4.5, ZASP/LDB3 and DTNA genes, as well as in MYH7 and MYBPC3 in cases of a hypertrophic cardiomyopathy phenotype. Three echocardiographic diagnostic criteria were considered: The presence of numerous trabeculations apical to the papillary muscles; A ratio of >2 between the noncompacted and compacted layers measured in systole and 297

4 298 Rev Port Cardiol Vol. 30 Março 11 / March 11 calizadas apicalmente em relação à inserção dos músculos papilares; Razão > 2 entre as camadas não compactada e compactada, avaliada em sístole e em diástole, na incidência apical quatro câmaras ou para-esternal eixo curto de ventrículos Doppler codificado em cor: fluxo a nível dos recessos intertrabeculares, confirmando comunicação entre estes e a cavidade ventricular. Para afirmar o diagnóstico era necessária a presença simultânea destes três critérios e a concordância de opiniões de dois observadores independentes. Realizou-se o rastreio electrocardiográfico e ecocardiográfico dos familiares em primeiro grau destas crianças. O seguimento clínico e ecocardiográfico efectuou-se com uma periodicidade mínima de um mês e máxima de seis meses, consoante a gravidade da situação clínica. RESULTADOS População Durante o período considerado foram diagnosticadas cinco crianças, três das quais nos últimos dois anos, com idades compreendidas entre um dia de vida e 13 anos (mediana cinco meses) no momento da apresentação. Verificou-se um predomínio do sexo masculino (1,5:1). Duas crianças tinham história familiar relevante: no caso 1 (Quadro I), a avó materna teve morte súbita, no contexto de miocardiopatia dilatada e no caso 3, o irmão faleceu subitamente aos quatro anos, sem diagnóstico. Nestas crianças, o rastreio familiar também foi positivo: na mãe e na irmã do caso 1 identificou-se uma miocardiopatia dilatada e a ecocardiografia realizada ao pai do caso 3 revelou uma miocardiopatia hipertrófica. Clínica Em três crianças o diagnóstico foi feito no primeiro ano de vida, sendo a clínica de apresentação nestes casos insuficiência cardíaca congestiva, associada a má progressão ponin diastole in apical 4-chamber or parasternal short-axis view of the ventricles; Color Doppler showing flow in the intertrabecular recesses, confirming communication between them and the ventricular cavity. Diagnosis was established on the basis of the presence of all three criteria and the agreement of two independent observers. First-degree relatives of the children underwent ECG and echocardiographic screening. Clinical and echocardiographic follow-up assessments were performed at 1-6 month intervals, depending on severity. RESULTS Population Five children were diagnosed with LVNC during the study period, three in the last two years, aged between one day and 13 years (median five months) at presentation, and mainly male (1.5:1). Two patients had a relevant family history (Table I): in case 1 the maternal grandmother suffered sudden death in the context of dilated cardiomyopathy, and in case 3 a brother died suddenly at age four, without diagnosis. In these children screening of relatives was positive, with dilated cardiomyopathy being identified in the mother and sister of case 1 and hypertrophic cardiomyopathy revealed by echocardiography in the father of case 3. Clinical features Three cases were diagnosed in the first year of life, the clinical presentation being congestive cardiac failure, associated with poor weight gain in one. Of the other two cases, one was referred to our center at six years of age due to fatigue on exertion, with no other relevant symptoms, while in the other, a previously healthy 13-year-old with a family history of sudden death of her brother at age four, the initial manifestation was cardiac arrest. None of the children presented facial dysmorphisms or neurological symptoms.

5 Marta António, et al. Rev Port Cardiol 2011; 03: Quadro I. Características Clínicas e Imagiológicas das 5 crianças com VENC Sexo Ano/Idade de apresentação Clínica de apresentação História familiar Ecocardiograma Relação camada comp/ camada n comp Caso 1 Caso /Fetal 2003/6 A 2006/13 A 2006/Fetal 2007/5 M Hidrópsia fetal ESV + cansaço grandes esforços PCR/Fibrilhação ventricular IC III/IV IC III/IV + MPP + _ Hipocontractilidad e global, IM III/IV, trabeculações apicais e laterais VE globoso, múltiplas trabeculações apicais e laterais Caso 3 Caso 4 Caso 5 VE dilatado, disfunção ventricular, trabéculas apicais e laterais VD dilatado hipocinétic o, VE com função N, trabeculações apicais HVE concêntrica, disfunção ventricular, trabéculas apicais 2,4 2,1 2,6 2,2 2,1 Medicação RMN Diuréticos + aminas digoxina + IECA AAS Trabeculação endomiocárdica AAS Trabeculação endomiocárdica Outros ECD Holter N Holter N Diuréticos + aminas + IECA + antiarrítmicos carvedilol + AAS Trabeculação endomio/cárdica Hipocinésia Holter: ESV + ST -T + taquicardia ventricular Diuréticos + IECA + digoxina AAS NR Holter N Diuréticos + aminas Digoxina + IECA AAS NR Holter N Cateterismo: MCH + VENC Estudo genético Em curso Em curso MYBPC3 Em curso Em curso Rastreio familiar Tempo de Seguimento/ Situação actual MCD 7 A/ boa função, VE dilatado, IM II/IV, NYHA II _ 5 A/ cansaço grandes esforços, NYHA I MCH MYBPC3 10M/ CDI sem choques, MCH, NYHA II _ 9M/ VD bem, NYHA II _ 6 M/HVE, NYHA II Legenda. NR - não realizado; ECD - exames complementares de diagnóstico; MCD - miocardiopatia dilatada; MCH - miocardiopatia hipertrófica; HVE - hipertrofia do ventrículo esquerdo; ESV - extra-sístole supraventricular; PCR - paragem cardiorrespiratória; IECA - inibidor da enzima de conversão da angiotensina; IM - insuficiência mitral; VE - ventrículo esquerdo; VD - ventrículo direito MPP - má progressão ponderal; IC - insuficiência cardíaca; N - normal; Símbolos: negativo, + positivo deral numa das crianças. Relativamente aos outros dois casos, um foi referenciado à nossa consulta aos seis anos de idade por noção de cansaço com o esforço, sem outra sintomatologia relevante. No outro caso, a manifestação inicial foi paragem cardíaca numa adolescente de 13 anos previamente saudável, com história familiar de morte súbita de um irmão aos quatro anos. Nenhuma das crianças apresentava dismorfismos faciais ou sintomas do foro neurológico. Diagnóstico No que ao traçado electrocardiográfico diz respeito, três crianças não tinham quaisquer alterações dignas de registo. Em relação aos Diagnosis Three children had no ECG alterations worthy of note; of the other two, one had supraventricular extrasystoles and the initial trace of the 13-year-old with cardiac arrest was typical of ventricular fibrillation. In all cases echocardiography revealed the typical morphology of LVNC: prominent myocardial trabeculations and deep intertrabecular recesses shown to be in communication with the LV cavity on color Doppler. The apical region was involved in all cases, and the lateral wall was also involved in three. The ratio between the noncompacted and compacted layers, assessed in parasternal shortaxis view of the ventricles at end-systole, was >2 in all five cases (Table I); no associated 299

6 Rev Port Cardiol Vol. 30 Março 11 / March 11 Table I. Clinical and imaging characteristics of the five children with LVNC Case 1 Case 2 Case 3 Case 4 Case 5 Gender M M F M F Year / age at presentation 1999 / fetal 2003 / 6 y 2006 / 13 y 2006 / fetal 2007 / 5 m Clinical presentation Fetal hydrops SVES + fatigue on strenuous e xertion Cardiac arrest/ ventricular fibrillation CF (NYHA III/IV) CF (NYHA III/IV) + poor weight gain Family history Yes No Yes No No Echo Global hypocontractility, III/IV MR, apical and lateral trabeculations Spherical LV, multiple apical and lateral trabeculations Dilated LV, ventricular dysfunction, apical and lateral trabeculations Dilated hypokinetic RV, normal LV function, apical trabeculations Concentric LVH, ventricular dysfunction, apical trabeculations NC/C ratio Medication Diuretics + amines digoxin + ACEI aspirin Aspirin Diuretics + amines + ACEI + antiarrhythmics carvedilol + aspirin Diuretics + ACEI + digoxin aspirin Diuretics + amines digoxin + ACEI aspirin MRI Endomyocardial trabeculations Endomyocardial trabeculations Endomyocardial trabeculations Hypokinesia Pending Pending Other exams Holter (normal) Holter (normal) Holter: SVES + Δ ST-T + ventricular tachycardia Holter (normal) Holter (normal) Catheterization: HCM + LVNC Genetic study In progress In progress MYBPC3 In progress In progress Screening of relatives DCM _ HCM MYBPC3 Follow-up/ Current situation 7 y / good function, dilated LV, III/IV MR, NYHA II 5 y / fatigue on strenuous exertion, NYHA I 10 m / ICD (no shocks), HCM, NYHA II 9 m / good RV function, NYHA II 6 m / LVH, NYHA II ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; CF: cardiac failure; DCM: dilated cardiomyopathy; Echo: echocardiography; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; Holter: 24-hour Holter ECG monitoring; ICD: implantable cardioverter-defibrillator; LV: left ventricle; LVH: left ventricular hypertrophy; MR: mitral regurgitation; MRI: magnetic resonance imaging; NC/C: noncompacted/compacted; NYHA: New York Heart Association functional class; SVES: supraventricular extrasystoles 300 outros casos, uma das crianças apresentava extra-sístoles supraventriculares e a jovem que fez paragem cardíaca tinha um traçado inicial típico de fibrilhação ventricular. Em todos os casos a ecocardiografia revelou a morfologia típica do VENC: miocárdio com trabeculações proeminentes e recessos intertrabeculares profundos, que o Doppler codificado em cor demonstrou estarem em continuidade com a cavidade ventricular esquerda. O envolvimento da região apical foi uma constante, verificando-se em três casos envolvimento simultâneo da parede lateral do ventrículo esquerdo. A razão entre congenital cardiac anomalies were detected. Initial echocardiography revealed ventricular dysfunction in four children, LV dilatation in three and concentric LV hypertrophy (LVH) in one. Cardiac MRI was performed in three cases and proved an excellent diagnostic modality, with high definition, confirming the morphological characteristics visualized by echocardiography and hence the diagnosis of LVNC. Following diagnosis by imaging studies, all patients underwent genetic study. In case 3 (Table I) the R495Q (G10931A) mutation in Recebido para publicação:????????????? Aceite para publicação:????????? Received for publication:????????????? Accepted for publication:?????????

7 Marta António, et al. Rev Port Cardiol 2011; 03: as camadas não compactada e compactada, avaliada na inicidência para-esternal eixo curto de ventrículos no final da sístole, foi > 2 nos cinco casos (ver Quadro) e em nenhum deles se observaram outras malformações cardíacas congénitas associadas. Na ecocardiografia inicial, constatou-se disfunção ventricular em quatro crianças, dilatação do VE em três e numa observou-se hipertrofia ventricular esquerda (HVE) concêntrica. A ressonância magnética cardíaca, efectuada em três crianças, revelou-se uma modalidade diagnóstica com excelente definição, confirmando as características morfológicas visualizadas por ecografia e, por conseguinte, o diagnóstico de VENC. Perante o diagnóstico imagiológico de VENC, todos realizaram estudo genético. No caso 3 (Quadro I) foi identificada a mutação R495Q (10931 G>A) no exão 17 do gene MYBPC3, associada a miocardiopatia hipertrófica, tendo-se identificado a mesma mutação no pai. As restantes crianças aguardam o resultado definitivo do estudo genético. exon 17 of the MYBPC3 gene was identified, which is associated with hypertrophic cardiomyopathy (HCM); the same mutation was detected in the patient s father. Definitive results of genetic study are still awaited for the other children. Treatment The four cases that presented with ventricular dysfunction and cardiac failure were medicated with diuretics and angiotensinconverting enzyme inhibitors. Three of these initially received intravenous inotropics (sympathomimetic amines). In the case of the 13-year-old with ventricular fibrillation, this reverted after defibrillation. She was initially treated with antiarrhythmics (amiodarone) and an implantable cardioverter-defibrillator (ICD) was fitted. She is currently under therapy with carvedilol. All patients received antiplatelet agents as a prophylactic measure. Terapêutica Os quatro casos que se apresentaram com disfunção ventricular e insuficiência cardíaca foram medicados com diuréticos e inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Três deles fizeram inicialmente inotrópicos endovenosos (aminas simpaticomiméticas). A fibrilhação ventricular reverteu após desfibrilhação. Esta jovem foi inicialmente medicada com antiarrítmicos (amiodarona) e colocou um cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI). Actualmente está medicada com carvedilol. Todos iniciaram terapêutica antiagregante, como medida profilática. Seguimento O tempo médio de seguimento foi de 34 meses, variando de seis meses a sete anos. Todos os casos que se apresentaram com disfunção ventricular responderam bem à tessrapêutica médica instituída. Relativamente aos casos com dilatação inicial do VE, um normalizou após terapêutica anticongestiva e Recebido para publicação:????????????? Aceite para publicação:????????? Received for publication:????????????? Accepted for publication:????????? Follow-up Mean follow-up was 34 months, ranging from six months to seven years. All cases with ventricular dysfunction responded well to medication. Of the three with initial LV dilatation, one normalized after anticongestive and vasodilatory therapy, while another, with grade III/IV mitral regurgitation, improved with medication but remained dilated. In the third case, the 13-year-old who suffered cardiac arrest, the initially dilated myocardium changed progressively to a hypertrophic pattern over the course of the study, as reported in other cases in the literature and described as an undulating phenotype (7). In this case an ICD was implanted early but no shocks were recorded during a 10-month follow-up, although sporadic episodes of monomorphic ventricular tachycardia continued. The case presenting with LVH maintained this phenotype during follow-up. No thromboembolic phenomena or deaths occurred during the study period. 301

8 302 Rev Port Cardiol Vol. 30 Março 11 / March 11 vasodilatadora, enquanto outro, que apresentava insuficiência mitral grau III/IV, melhorou com a medicação, mas mantém-se dilatado. O terceiro caso é o da jovem que teve uma paragem cardíaca, em que o miocárdio, inicialmente dilatado, modificou-se progressivamente para um padrão hipertrófico no decorrer do estudo, à semelhança de outros casos publicados na literatura e descritos como «fenótipos ondulantes» (7). Esta jovem colocou precocemente um CDI, que não registou qualquer choque durante os 10 meses de seguimento, mantendo episódios esporádicos de taquicardia ventricular monomórfica. O caso que se apresentou com HVE, manteve este fenótipo cardíaco durante o seguimento. No período em estudo não se verificaram quaisquer complicações tromboembólicas ou mortes. DISCUSSÃO Embriologia Numa fase precoce do desenvolvimento embrionário, o miocárdio é uma rede laxa de fibras entrançadas, separadas por profundos recessos que ligam o miocárdio à cavidade ventricular. A gradual compactação desta rede esponjosa ocorre entre a quinta e a oitava semanas de vida gestacional. Este processo progride tipicamente do epicárdio para o endocárdio e da base do coração para o ápex, sendo habitualmente mais completo no VE do que no VD (4,12,13). Concomitantemente, a circulação coronária desenvolve-se e os recessos intertrabeculares reduzem-se a capilares sanguíneos (4,5,13). Pensa-se que a não compactação do miocárdio ventricular resulta de uma interrupção neste processo morfogenético (4,5,13). O VENC isolado, descrito pela primeira vez por Chin et al (4) em 1990, caracteriza-se pela persistência da morfologia miocárdica embrionária na ausência de outras anomalias cardíacas que possam explicar o anormal desenvolvimento do miocárdio (1). Nestes casos, os recessos profundos comunicam unicamente com a cavidade ventricular (1). No entanto, o VENC surge muitas vezes as- DISCUSSION Embryology In the early stages of embryonic development, the myocardium is a loose interwoven mesh of muscle fibers, separated by deep recesses that connect the myocardium to the ventricular cavity. Between the fifth and eighth weeks of gestational life this spongy network gradually becomes compacted, typically proceeding from the epicardium to endocardium and from the base to the apex, a process that is usually more complete in the left than the right ventricle (4, 12, 13). At the same time, the coronary circulation develops and the intertrabecular recesses are reduced to blood capillaries (4, 5, 13). Noncompaction of ventricular myocardium is believed to represent an arrest in this morphogenetic process (4, 5, 13). Isolated LVNC, first described by Chin et al. (4) in 1990, is characterized by the persistence of embryonic myocardial morphology in the absence of other cardiac anomalies that could explain the abnormal development of the myocardium (1). In these cases, the deep recesses communicate with the ventricular cavity only (1). However, LVNC is frequently associated with other congenital cardiac malformations, particularly ventricular septal defects, left or right ventricular outflow tract obstruction, (7, 14) complex cyanotic congenital heart disease and anomalous coronary arteries (13). In such cases, although the abnormal compaction process is not fully understood, it has been suggested that the failure of the embryonic recesses to regress may be due to pressure overload or myocardial ischemia caused by the associated malformations, leaving the recesses in communication with both the ventricular cavity and the coronary circulation (6). The left ventricle is always affected, as seen in our series, but some cases of biventricular noncompaction have been reported (3). Given the difficulty in distinguishing normal variants of the naturally trabeculated right ventricle from pathological noncompacted forms, some authors question whether RV noncompaction in fact exists (6, 16). Recebido para publicação:????????????? Aceite para publicação:????????? Received for publication:????????????? Accepted for publication:?????????

9 Marta António, et al. Rev Port Cardiol 2011; 03: sociado a outras malformações cardíacas congénitas, nomeadamente comunicações interventriculares, obstrução dos tractos de saída ventriculares esquerdo ou direito, cardiopa- (7, 14) tias congénitas cianóticas complexas e anomalias das artérias coronárias (13). Neste contexto, o anormal processo de compactação não é completamente compreendido, mas foi sugerido que a não regressão dos recessos embrionários pode ser consequência da sobrecarga de pressão ou da isquémia do miocárdio decorrentes das malformações associadas, ficando os recessos, nestes casos, em comunicação quer com a cavidade ventricular, quer com a circulação coronária (6). O VE é constantemente envolvido, à semelhança dos nossos casos, mas foram também descritos alguns casos de não compactação biventricular (3). Pela dificuldade em distinguir as variantes do normal de um ventrículo naturalmente trabeculado, como é o VD, de um ventrículo não compactado patológico, alguns autores questionam a real existência de não compactação do VD (6,16). Histologia Histologicamente, a diferença entre VENC isolado e não isolado reside nos recessos intertrabeculares, que no primeiro comunicam apenas com a cavidade ventricular, enquanto nos casos não isolados os recessos comunicam tanto com o ventrículo como com a circulação coronária (6). No entanto, o estudo histológico do endomiocárdio, como método de diagnóstico do VENC, não oferece, actualmente, vantagens relativamente às modernas técnicas imagiológicas, com elevada sensibilidade e especificidade no diagnóstico desta doença (17). Genética Estão publicadas na literatura formas esporádicas e familiares de VENC, no entanto as causas genéticas continuam por esclarecer em muitos casos (7). Mutações nos genes G4.5/TAZ (OMIM, No ) e ZASP/LDB3 (OMIM, No ) foram associadas a miocardiopatias na população pediátrica, incluindo algumas formas familiares de VENC Histology Histologically the difference between isolated and nonisolated LVNC is in the intertrabecular recesses, which in the former communicate only with the ventricular cavity, while in nonisolated cases they also communicate with the coronary circulation (6). However, histological study of the endomyocardium has no advantages over modern imaging techniques, which have high sensitivity and specificity in diagnosing this entity (17). Genetics Both sporadic and familial forms of LVNC are described in the literature, but in many cases the genetic causes are still unknown (7). Mutations in the G4.5/TAZ (OMIM ) and ZASP/LDB3 (OMIM ) genes have been associated with cardiomyopathy in the pediatric population, including some familial forms of isolated LVNC (7, 18). Bleyl et al. (18) described six children from the same family with isolated LVNC in whom a mutation was identified in the G4.5 gene on chromosome Xq28, while Ichida et al. (19) identified mutations in the DTNA gene (OMIM ) in cases of isolated LVNC. An autosomal dominant inheritance pattern is found in some families (20) : Sasse-Klaassen et al. (21) described a critical region on chromosome 11p15 (OMIM ) associated with autosomal dominant forms, although the disease-causing gene has yet to be identified. These findings highlight the genetic heterogeneity of the pathology. In case 3 of our sample, the R495Q (G10931A) mutation in exon 17 of the MYBPC3 gene was identified, which is associated with hypertrophic cardiomyopathy; the same mutation was detected in the father. Screening for mutations in the G4.5 gene was negative in all cases; screening of other genes is still in progress. Recebido para publicação:????????????? Aceite para publicação:????????? Received for publication:????????????? Accepted for publication:????????? Epidemiology The true prevalence of LVNC is unknown (1), although it may not be as rare as once believed (7, 22, 23), since the first published reports were based on adults and not all patients with LVNC survive to adulthood. At the same 303

10 304 Rev Port Cardiol Vol. 30 Março 11 / March 11 isolado (7,18). Bleyl et al (18) descreveu seis crianças diagnosticadas com VENC isolado pertencentes à mesma família, na qual foi identificada uma mutação no gene G4.5 localizado na região cromossómica Xq (28). Ichida et al (19) identificou mutações no gene DTNA (OMIM, No ), em casos de VENC não isolado. Nalgumas famílias constatou-se um padrão de hereditariedade autossómica dominante (20). Sasse-Klaassen et al (21) identificou uma região crítica no cromossoma 11p15 (OMIM, No ) associada às formas autossómicas dominantes, permanecendo, no entanto, por identificar o gene causador da doença. Estes dados confirmam a heterogeneidade genética desta patologia. Na nossa amostra, foi identificado no caso 3 a mutação R495Q (10931 G>A) no exão 17 do gene MYBPC3, associada a miocardiopatia hipertrófica, tendo-se identificado a mesma mutação no pai. Em todos os casos a pesquisa de mutações no gene G4.5 foi negativa, encontrando-se o estudo ainda em curso para os restantes genes. Epidemiologia A verdadeira prevalência do VENC é desconhecida (1), no entanto parece não ser tão rara quanto se pensava inicialmente (7,22,23). As razões que o podem justificar são o facto das primeiras publicações se terem baseado em adultos e nem todos os doentes com VENC sobrevivem até à idade adulta. Por outro lado, a janela ecocardiográfica da criança permite uma melhor definição da estrutura do miocárdio, comparativamente à do adulto. A acrescer a estes factos, temos ainda os avanços nas técnicas imagiológicas e um maior conhecimento por parte da comunidade médica relativamente a esta patologia. Pignatelli et al (7) refere no seu estudo que esta patologia foi responsável por 9,5% das miocardiopatias diagnosticadas num período de cinco anos. Parece afectar mais frequentemente o sexo masculino, responsável por 56% a 82% dos casos (4,6,13,10). O nosso estudo, ainda que pouco representativo pelo número reduzido de casos, time, the acoustic window in children provides better definition of the myocardial structure than in adults, imaging techniques have improved, and there is nowadays greater awareness among the medical community concerning this pathology. In a study by Pignatelli et al. (7), LVNC accounted for 9.5% of cases of cardiomyopathy diagnosed over a period of five years. Males appear to be more frequently affected (56% to 82% of cases) (4, 6, 10, 13). This was reflected in our study; in which three of the five patients were male, although the limited sample size means it is statistically non-significant. Clinical features The clinical spectrum is broad, and often nonspecific (24), but the clinical manifestations most consistently associated with LVNC are cardiac failure, arrhythmias and thromboembolic events (1, 4, 13). Ventricular dysfunction and congestive cardiac failure develop over time in most cases, whether or not the patient is symptomatic at diagnosis (10). Cardiac failure was the clinical presentation in three of the children in our study. Arrhythmias are frequent, with atrial fibrillation, ventricular tachyarrhythmia and sudden death more common in adults (4, 6, 10, 13, 14). In children, the typical trace of Wolff-Parkinson- White syndrome, supraventricular tachycardia and complete atrioventricular block are among the most frequent ECG findings (10). In one of our cases the initial manifestation was ventricular fibrillation; monomorphic ventricular tachycardia, supraventricular extrasystoles and ST-segment alterations subsequently continued on Holter monitoring. Extensively trabeculated myocardium, ventricular dysfunction and atrial fibrillation can lead to thromboembolic complications, particularly stroke, transient ischemic attack and pulmonary embolism (4, 6, 12, 13). In our study, as in one of the largest pediatric series published (10), no systemic thromboembolic phenomena occurred. Other associations have been reported in the literature, mainly with metabolic or neuro-

11 Marta António, et al. Rev Port Cardiol 2011; 03: traduz esta realidade: três das cinco crianças são do sexo masculino. Clínica O espectro clínico é amplo, muitas vezes inespecífico (24), no entanto as manifestações clínicas que têm sido mais consistentemente associadas ao VENC são: insuficiência cardíaca, arritmias e eventos tromboembólicos (1,4,13). Com o decorrer do tempo desenvolve-se disfunção ventricular e insuficiência cardíaca congestiva na grande maioria dos casos, independentemente da presença ou ausência de sintomas no momento do diagnóstico (10). No nosso estudo, a clínica de apresentação foi insuficiência cardíaca em três crianças. As arritmias são frequentes. Fibrilhação auricular, taquiarritmias ventriculares e morte súbita parecem ser mais comuns entre os adultos (4,6,10,13,14). Na população pediátrica, o traçado típico da síndrome de Wolf-Parkinson-White, taquicardia supraventricular e bloqueio aurículo-ventricular completo são alguns dos achados electrocardiográficos mais frequentes (10). Na nossa experiência, tivemos um caso de fibrilhação ventricular como manifestação inicial, numa jovem que manteve, posteriormente, taquicardia ventricular monomórfica, extra-sistolia supraventricular e alterações do segmento ST registadas no Holter. O miocárdio extensamente trabeculado, a disfunção ventricular e a possível ocorrência de fibrilhação auricular são factores que podem estar na origem das complicações tromboembólicas, nomeadamente acidentes vasculares cerebrais, acidentes isquémicos transitórios e tromboembolismo pulmonar (4,6,12,13). De salientar que no nosso estudo, assim como numa das maiores séries pediátricas publicadas (10), não ocorreram quaisquer fenómenos tromboembólicos sistémicos. Estão ainda descritas na literatura outras associações, nomeadamente com doenças metabólicas / neuromusculares e dismorfismos faciais (4, 10). O estudo metabólico foi negativo nas cinco crianças e em nenhuma se observaram dismorfismos faciais. muscular disease and facial dysmorphisms (4, 10). Metabolic study was negative in all five children in our study and no facial dysmorphisms were observed. Diagnosis Two-dimensional echocardiography with color Doppler is generally accepted as the (2, 4, 6, 7, 16, 22) diagnostic modality of choice (Figures 1 and 2). The typical observation is of thickened myocardium composed of two layers: a thin compacted epicardial layer and an extremely thickened endocardial layer with multiple prominent trabeculae and deep intertrabecular recesses. Color Doppler imaging shows blood flow in the recesses in communication with the ventricular cavity (1, 2, 7). The segments most often involved are the apex and the inferior and lateral LV walls (3, 6), as also seen in our sample. Other characteristics findings in this pathology are ventricular dysfunction and hypokinesia, particularly in the noncompacted segments (6, 13) ; four of the five cases in our study presented with ventricular dysfunction. Diastolic dysfunction may be related to abnormal relaxation and/or restrictive filling caused by the numerous prominent trabeculae (1). The origin of systolic dysfunction is unclear, but endocardial hypoperfusion and changes in the microcirculation are believed to be implicated in ventricular dysfunction and arrhythmogenesis (1). Subendocardial perfusion deficits have been detected by MRI (25) and postmortem studies have revealed subendocardial ischemic lesions in individuals with LVNC, supporting the theory that abnormalities of the coronary microcirculation play a key role in the pathophysiology of isolated LVNC (1). Chin et al. (4) defined a quantitative diagnostic criterion based on the ratio between two variables, X and Y, in which X is the distance from the epicardial surface to the trough of the trabecular recess and Y is the distance from the epicardial surface to the peak of the trabeculation. This ratio is calculated at enddiastole at the level of the mitral valve, papillary muscles and apex, and is significantly 305

12 306 Rev Port Cardiol Vol. 30 Março 11 / March 11 Diagnóstico A ecocardiografia bidimensional com estudo Doppler codificado em cor é considerada, universalmente, a modalidade diagnóstica de escolha (2,4,6,7,16,22) (Figuras 1 e 2). Tipicamente observa-se um músculo cardíaco espessado e composto por 2 camadas: uma camada compacta fina epicárdica e uma camada endocárdica extremamente espessada com múltiplas trabéculas proeminentes e profundos recessos intertrabeculares. A imagem com Doppler a cores mostra fluxo sanguíneo nestes recessos em continuidade com a cavidade ventricular (1,2,7). Os segmentos mais frequentemente envolvidos são a região apical e as paredes inferior e lateral do VE (3,6), dados corroborados pela nossa amostra. Outros achados característicos desta patologia são disfunção ventricular e hipocinesia, sobretudo dos segmentos não compactados (6,13). Quatro dos cinco casos por nós estudados apresentaram-se com disfunção ventricular. A disfunção diastólica pode estar relacionada com o relaxamento anormal e/ou preenchimento restritivo devido às numerosas e proeminentes trabeculações (1). A causa da disfunção sistólica não está ainda totalmente esclarecida, mas pensa-se que a hipoperfusão endocárdica e as alterações da microcirculação estejam implicadas na disfunção ventricular e arritmogénese (1). A deficiente perfusão subendocárdica foi descrita em imagens de ressonância magnética cardíaca (25) e a descoberta em estudos postmortem de lesões isquémicas subendocárdicas em indivíduos com VENC isolado corrobora a teoria de que as anomalias na microcirculação coronária desempenham um papel importante na fisiopatologia do VENC isolado (1). Chin et al (4) definiu um critério diagnóstico quantitativo que assentava numa relação entre 2 variáveis X e Y, em que X representa a distância entre a superfície epicárdica e a base do recesso intertrabecular e Y representa a distância entre a superfície epicárdica e o cume da maior trabécula. Esta relação é aferida no final da diástole ao nível da válvula mitral, músculos papilares e ápex, observando-se nos doentes com VENC uma significativa dimilower towards the apex in patients with LVNC. Oechslin et al. (6) and Jenni et al. (16) also proposed a quantitative criterion, based on a ratio of >2 between the maximum thickness of the noncompacted and compacted layers measured in end-systole and in parasternal shortaxis view. This was rapidly adopted in clinical practice, but there is no consensus concerning the best part of the cardiac cycle in which to make the measurements. Some authors argue that LVNC can be diagnosed in the pediatric population even if the ratio between the noncompacted and compacted layers is less than 2 (7) and suggest that the diagnostic criteria be revised for this age-group. LVNC can now be diagnosed in the fetus (2, 26) ; in cases 1 and 4 of our study, a possible diagnosis of LVNC had been made during fetal life and was confirmed by echocardiography in the first days of life. Even with these criteria, diagnosis of LVNC can be difficult, due to its clinical heterogeneity and similarity to other cardiomyopathies. It is therefore important to consider differential diagnosis with LV hypertrabeculation secondary to neuromuscular disease, apical hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular dysplasia, endocardial fibroelastosis, cardiac metastases, and left ventricular thrombus (1, 10, 12). To further complicate diagnosis, some studies have demonstrated that LVNC can coexist with other cardiomyopathies, particularly dilated (the most frequently associated form), hypertrophic and restrictive cardiomyopathy (3, 7, 17). In our series, there was one case in which LVNC coexisted from the beginning with left ventricular hypertrophy and three cases that presented with LV dilatation, but in only one did this remain the phenotype throughout the study. One case with initial dilatation evolved gradually to a hypertrophic pattern during follow-up, in a similar fashion to other cases in the literature described as undulating phenotypes (7). When the diagnosis cannot be confirmed or excluded by echocardiography, other imaging techniques including computed tomography (27) and MRI (17, 25, 28) can be useful in clarifying the situation. There is a good correlation

13 Marta António, et al. Rev Port Cardiol 2011; 03: Figura 1. Ecocardiograma transtorácico em incidência paraesternal eixo curto de ventrículos (sístole) mostrando proeminentes trabéculas separadas por recessos profundos na cavidade ventricular esquerda. Figure 1. Transthoracic echocardiogram, parasternal short-axis view, of the ventricles in systole, showing prominent trabeculae separated by deep recesses in the left ventricular cavity. Figura 2, Ecocardiograma transtorácico em incidência paraesternal eixo curto de ventrículos (diástole) onde se visualiza a estrutura típica em 2 camadas: uma fina, epicárdica e compactada, outra espessada, endocárdica e não compactada. Figure 2. Transthoracic echocardiogram, parasternal short-axis view, of the ventricles in diastole, showing the typical two-layer structure of a thin compacted epicardial layer and a thickened noncompacted endocardial layer. nuição desta relação em direcção ao ápex. Oechslin et al (6) e Jenni et al (16) propuseram um critério quantitativo para o diagnóstico do VENC baseado numa relação > 2 entre a máxima espessura das camadas não compactada e compactada, sendo as medições feitas no final da sístole em para-esternal eixo curto, critério que rapidamente se difundiu na prática clínica. Desde logo não há consenso entre os autores relativamente à melhor altura do ciclo cardíaco para se fazerem as medições. Por outro lado, há autores que defendem que numa população pediátrica se pode assumir o diagnóstico de VENC mesmo com uma razão < 2 entre as camadas não compactada e compactada do miocárdio (7), propondo a revisão dos critérios diagnósticos nesta faixa etária. Actualmente, já é possível a detecção de VENC no feto (2,26). Nos casos 1 e 4 do nosso estudo, a hipótese diagnóstica de VENC foi colocada ainda durante a vida fetal, tendo-se confirmado o diagnóstico por ecocardiografia nos primeiros dias de vida. Apesar destes critérios, o diagnóstico de VENC nem sempre é fácil, devido à sua heterogeneidade clínica e semelhança com outras miocardiopatias. Neste contexto é importante considerar alguns diagnósticos diferenciais, nomeadamente hipertrabeculabetween echocardiographic and MRI findings (Figure 3) with regard to the location and extent of noncompacted myocardium (17), as seen in our study. Petersen et al. (17) concluded that a ratio of >2.3 between the noncompacted and compacted layers measured at end-diastole identifies pathological noncompaction with sensitivity, specificity and positive and negative predictive value of 86%, 99%, 75% and 99%, respectively. This is currently the criterion with the greatest consensus and is the one used by Geva s group in Boston. As well as morphological and functional assessment, MRI enables detection of potentially arrhythmogenic substrates (28) and hence risk stratification through perfusion and delayed enhancement studies. Treatment The treatment of LVNC is aimed at the associated comorbidities, the most common of which are cardiac failure, arrhythmias and thromboembolic events. In the presence of ventricular dysfunction, diuretics, beta-blockers and/or vasodilators are indicated (1, 7). Heart transplantation may be a valid option in cases of cardiac failure refractory to medical treatment (29). 307

14 308 Rev Port Cardiol Vol. 30 Março 11 / March 11 Figura 3. Ressonância Magnética Cardíaca evidenciando múltiplas trabeculações e recessos intertrabeculares, padrão típico de VENC. Figure 3. Cardiac magnetic resonance imaging showing multiple trabeculations and intertrabecular recesses, the typical pattern of left ventricular noncompaction. ção do ventrículo esquerdo secundária a doença neuromuscular, miocardiopatia hipertrófica apical, miocardiopatia dilatada, displasia arritmogénica do ventrículo direito, fibroelastose endocárdica, metástases cardíacas e trombos no VE (1,10,12). No entanto, e para aumentar ainda mais a dificuldade diagnóstica, há estudos que demonstram que o VENC pode coexistir com outras miocardiopatias, nomeadamente miocardiopatia dilatada, a mais frequentemente associada, miocardiopatia hipertrófica e miocardiopatia restritiva (3,7,17). Na nossa experiência, tivemos um caso que coexistiu desde o início com HVE e 3 casos que se apresentaram com dilatação do VE, mas apenas um manteve este fenótipo no decorrer do estudo. Um destes casos com dilatação inicial, evoluiu gradualmente para um padrão hipertrófico durante o seguimento, à semelhança de outros casos publicados na literatura e descritos como «fenótipos ondulantes» (7). Quando a ecocardiografia não permite com segurança confirmar ou excluir o diagnóstico, existem outras técnicas imagiológicas ao nosso dispor, como a tomografia computorizada (27) ou a ressonância magnética (17,25,28), que podem ser muito úteis no esclarecimento desta patologia. Parece haver uma boa correlação entre as imagens ecocardiográficas e as adquiridas por ressonância magnética Holter ECG monitoring should be performed to screen for asymptomatic arrhythmias. In the case of ventricular arrhythmia and consequent risk of sudden death, biventricular pacemakers and ICDs can play an important part in the treatment of patients with LVNC (1). An ICD was fitted in one patient in our series following an episode of ventricular fibrillation but no shocks were recorded during a 10-month follow-up. Prevention of embolic complications is another important management issue; several authors recommend long-term antiplatelet therapy even in the absence of thrombi and anticoagulation should be initiated in the event of systemic embolism (7, 30). All patients in our study were prescribed aspirin as a prophylactic measure and no thromboembolic complications have been observed. First-degree relatives should be screened in view of reports of familial forms of LVNC. Prognosis The incidence of thromboembolic events, ventricular arrhythmias and death appears to be lower in the pediatric population (10). It has also been suggested that the earlier the condition is diagnosed and treatment instituted, the greater the chance of transient recovery of function followed by deterioration years later, which may account for late presentation in adulthood (7). Asymptomatic patients with normal systolic function at the time of diagnosis have a better prognosis (30). Oechslin et al. (6) concluded that certain clinical characteristics, such as greater LV end-diastolic diameter at diagnosis, NYHA class III/IV, persistent atrial fibrillation and bundle branch block, are found more often in non-survivors of isolated LVNC. They therefore recommended early and aggressive medical therapy for these patients, including ICD and evaluation for transplantation if necessary. CONCLUSIONS Our study, although its limited sample size