SSE#98: Fatores Metabólicos na Fadiga Mark Hargreaves, Ph.D., FACSM Department of Physiology The University of Melbourne Victoria, Australia

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1 SSE#98: Fatores Metabólicos na Fadiga Mark Hargreaves, Ph.D., FACSM Department of Physiology The University of Melbourne Victoria, Australia PONTOS PRINCIPAIS A manutenção da força muscular durante o exercício depende da geração de energia química (ATP) por meio de metabolismo não oxidativo (anaeróbico) e oxidativo (aeróbico). A fadiga se desenvolve quando os compostos necessários para produzir o ATP terminam ou quando os subprodutos do metabolismo se acumulam no músculo. Essas alterações metabólicas podem causar fadiga por meio da ação nos processos neurais que ativam os músculos. Isso pode comprometer tanto o sistema nervoso central como o periférico. As reduções dos níveis musculares de ATP, creatinafosfato e glicogênio, além da baixa disponibilidade de glicose no sangue podem comprometer o desempenho dos músculos esqueléticos. A glicemia baixa também pode afetar as funções. Os aumentos nos níveis intramusculares de magnésio, ADP, fosfato inorgânico, íon de hidrogênio, e espécies reativas de oxigênio podem comprometer a função muscular. O aumento da amônia e a hipertermia também podem contribuir para a fadiga, provavelmente em conseqüência de efeitos no sistema nervoso central. Programas adequados de treinamento e intervenções nutricionais acentuam a resistência à fadiga e ao desempenho de exercícios por meio da melhoria da capacidade de músculos manterem a produção de ATP. INTRODUÇÃO A adenosina trifosfato (ATP) é a fonte imediata de energia química para a contração muscular. Como os depósitos intramusculares de ATP são pequenos, a regeneração contínua de ATP é fundamental para a manutenção da produção de força muscular durante o desempenho sustentável no exercício. Em condições de produção de muita energia (como aquelas observadas durante o exercício de sprint de alta intensidade), isso é obtido por meio da produção não oxidativa de ATP (anaeróbica) seguido de uma quebra de creatinafosfato (PCr) ou da degradação do glicogênio muscular em lactato. Quando há uma baixa produção de energia para desempenho prolongado de endurance, o metabolismo oxidativo ou aeróbico dos carboidratos (glicogênio muscular e glicose presente no sangue) e de lipídios (ácidos graxos derivados de depósitos de triglicérides, nos músculos ou no tecido adiposo) oferece praticamente todo ATP necessário para processos celulares que dependem de energia dentro do músculo esquelético. Esses processos metabólicos e sua importância durante o exercício já foram bem descritos (Covle, 2000; Sahlin et al., 1998). Atenção considerável foi dada aos mecanismos potenciais de fadiga responsáveis pelo declínio da força e/ou da produção de energia pelo músculo esquelético durante o exercício e o papel que os fatores metabólicos desempenham nessas alterações. Esses fatores metabólicos podem ser categorizados de forma abrangente como a depleção de substratos de energia (ATP e outros compostos bioquímicos utilizados na produção de ATP) e acúmulo de derivados metabólicos (Tabela 1).

2 REVISÃO DE PESQUISAS Potenciais sítios da fadiga A fadiga é um processo multifatorial que reduz o desempenho no exercício e no esporte. Pode ser definido, de forma mais ampla, como a incapacidade de manter a força e energia necessárias ou esperadas ou como uma redução na capacidade de gerar força ou energia. Embora a fadiga possa envolver muitos sistemas orgânicos, os músculos esqueléticos e sua capacidade de gerar força têm sido o foco de atenção. Dessa forma, na busca de potenciais locais de fadiga, é necessário considerar as etapas envolvidas na ativação do músculo esquelético. Essas etapas estão resumidas na Figura 1 e representam potenciais locais de fadiga ou processos que podem ser comprometidos pela depleção do substrato e/ou pelo acúmulo de derivados metabólicos. Os cientistas que investigam o exercício costumam considerar tanto os mecanismos centrais como os periféricos na etiologia da fadiga e, na verdade, os dois níveis contribuem para uma redução do desempenho dos músculos esqueléticos durante o exercício. Informações mais detalhadas sobre os aspectos da fadiga central e periférica podem ser encontradas em duas abrangentes revisões (Fitts, 1994; Gandevia, 2001). Depleção do Substrato A disponibilidade reduzida dos principais agentes bioquímicos envolvidos na produção de energia podem limitar a oferta de ATP durante o exercício e comprometer os músculos esqueléticos e a função do sistema nervoso central. Esses substratos incluem PCr, o glicogênio muscular e a glicose sanguínea. ATP. Vários estudos demonstram que a concentração de ATP em amostras de fibras musculares mistas é relativamente bem protegida durante o exercício intenso, com uma queda de 30-40%. No entanto, nas análises de fibras musculares individuais, os níveis de ATP podem cair significativamente nas fibras tipo II, após exercícios intensos e limitar a capacidade dessas fibras em contribuir para o desenvolvimento de energia (Casey et al., 1996). Além disso, pode haver uma redução temporal e espacial na disponibilidade de ATP dentro do microambiente local de algumas das principais enzimas dependentes de ATP (miosina ATPase, Na+/K+ ATPase, Ca2+ ATPase do retículo sarcoplasmático) e dentro dos canais de liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático. Essa diminuição de ATP pode contribuir para a fadiga conforme demonstrado em ratos por Dutka e Lamb (2004). Nesse experimento, uma redução na concentração de ATP afetou o acoplamento excitaçãocontração e a produção de força em fibras musculares esqueléticas desprovidas de membrana. Em seres humanos, durante os exercícios de alta intensidade e de curta duração, e nos últimos estágios de exercícios prolongados mais extenuantes, grandes aumentos nos subprodutos gerados pela quebra do ATP implicam que as taxas de utilização de ATP podem ser maiores que as taxas de ressíntese de ATP (Sahlin et al., 1998). PCrUm outro fosfato de alta energia, a creatinafosfato -- PCr, desempenha papel importante para ajudar a oferecer ATP novamente durante a atividade muscular (PCr + ADP <=> Cr + ATP). As concentrações de PCr no músculo podem ser quase totalmente depletadas totalmente após o exercício máximo (Bogdanis et al., 1995; Casey et al., 1996), e essa depleção contribui para o rápido declínio na produção de energia observada durante o referido exercício (Sahlin et al., 1998). A recuperação da capacidade de geração de energia após o exercício máximo está intimamente ligado à ressíntese de PCr

3 (Bogdanis et al., 1995). A maior disponibilidade de PCr no músculo é uma possível explicação do melhor desempenho durante os exercícios de alta intensidade como observado algumas vezes após a suplementação dietética de creatina (Casey & Greenhaff, 2000). As concentrações de PCr podem também estar diminuídas em grande parte das fibras musculares no ponto de fadiga durante os exercícios sub-máximos prolongados coincidindo com a depleção de glicogênio muscular, talvez refletindo uma incapacidade de manter uma taxa suficiente de ressíntese de ATP (Sahlin et al., 1998). No entanto, outros estudos não observaram essas alterações em fosfatos de alta energia com exercícios prolongados (Baldwin et al., 2003). Glicogênio musculara associação entre a fadiga e as reduções nos depósitos de glicogênio muscular durante exercícios prolongados e extenuantes foi observada de forma consistente por praticamente 40 anos (Hermansen et al., 1967). Estudos anteriores realizados na Escandinávia relatavam a prática de técnica de supersaturação de glicogênio (glycogen loading) que podem melhorar o desempenho dos exercícios de endurance em eventos que duram menos que 90 min (Hawley et al., 1997). A disponibilidade de glicogênio muscular também pode ser importante para a manutenção de exercícios de alta intensidade e intermitentes (Balsom et al., 1999). Apresentou-se a hipótese de a ligação entre a depleção de glicogênio muscular e a fadiga muscular represente uma incapacidade de manter uma taxa suficiente de ressíntese de ATP, secundária à disponibilidade reduzida de piruvato e dos principais intermediários metabólicos (Sahlin et al. 1990). Por outro lado, um outro estudo observou pouca alteração dos níveis musculares de ATP, PCr, ou intermediários metabólicos após o exercício até causar fadiga com diferentes disponibilidades de glicogênio no músculo antes do exercício (Baldwin et al., 2003). Não se pode excluir a possibilidade de que ocorra depleção de glicogênio em pontos principais dentro do músculo, algo impossível de ser determinado em uma amostra de biópsia muscular. Por outro lado, é possível que a depleção de glicogênio cause fadiga por outros mecanismos além do metabolismo energético do músculo comprometido. Por exemplo, observou-se que a depleção de glicogênio muscular pode comprometer o acoplamento contração-excitação (Chin & Allen, 1997; Stephenson et al., 1999). Independentemente do(s) mecanismo(s) subjacente(s), existe uma forte associação entre a depleção de glicogênio muscular e a fadiga durante os exercícios prolongados e extenuantes. Glicemia. Na ausência da suplementação de glicose (por exemplo, por meio de ingestão de carboidratos), os níveis de glicemia declinam progressivamente durante exercícios prolongados, assim como há depleção dos níveis de glicogênio hepático. A disponibilidade reduzida de glicose no sangue está associada às taxas reduzidas de oxidação de carboidratos e fadiga, e o aumento dos níveis de glicose por meio de ingestão de carboidratos aumenta a oxidação desses nutrientes e melhora do desempenho no endurance (Coyle et al., 1983, 1986). Parte disso pode ocorrer devido a uma maior captação de glicose no músculo (McConell et al., 1994) e ao aumento do equilíbrio energético muscular (Spencer et al., 1991), mas não parece estar ligado à atenuação da utilização do glicogênio muscular (Coyle et al., 1986). Como a glicose é o principal substrato para o cérebro, a glicemia baixa (hipoglicemia) também pode reduzir a captação de glicose no cérebro e assim contribuir à fadiga central (Nybo & Secher, 2004). Dessa forma, o benefício ergogênico da ingestão de carboidratos durante os exercícios prolongados extenuantes pode ser decorrente de um melhor balanço energético cerebral e da manutenção do papel do sistema nervoso central (Nybo & Secher, 2004). Estudos

4 recentes também observaram melhoria na função física e mental com a ingestão de carboidratos durante exercícios intermitentes como aqueles que se aplicam em esportes coletivos (Welsh et al., 2002; Winnick et al., 2005). Acúmulo de Derivados Metabólicos A ativação das vias metabólicas que produzem ATP também resulta em aumento dos níveis musculares e plasmáticos de vários derivados metabólicos que contribuem potencialmente para a fadiga durante o exercício. Entre eles estão magnésio (Mg2+), ADP, fosfato inorgânico (Pi), lactato e íon de hidrogênio (H+), amônia (NH3), espécies reativas de oxigênio e calor. Mg2+, ADP, Pi. Durante a quebra rápida da ATP e PCr, há um aumento nos níveis de Mg2+, APD e Pi dentro do músculo esquelético. O aumento de Mg2+ pode inibir a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplásmico e comprometer a produção da força, principalmente em combinação com níveis reduzidos de ATP no músculo (Dutka & Lamb, 2004). Concentrações elevadas de ADP no músculo podem reduzir a força e retardar o relaxamento muscular prejudicando os miofilamentos contráteis e a captação de Ca2+ captação no retículo sarcoplasmático (MacDonald & Stephenson, 2004). Um aumento em Pi também reduz a força contrátil e a liberação de Ca2+ daquela estrutura. Esse último efeito parece ser devido à precipitação de fosfato de cálcio dentro do retículo sarcoplasmático (Allen & Westerblad, 2001). Os aumentos de ADP como de Pi também reduzem a liberação de energia durante a quebra de ATP (Sahlin et al., 1998). Lactato, H+.A rápida quebra de glicogênio e glicose no músculo durante o exercício intenso causa um grande aumento na produção do ácido lático. De forma geral, o íon lactato não parece ter qualquer efeito negativo significativo na capacidade de geração de força pelo músculo esquelético, embora existam dados conflitantes na literatura. Uma conseqüência mais importante é o aumento na concentração intramuscular de H+ (ph reduzido e acidose) que está associado a uma alta taxa de quebra de ATP, a produção nãooxidativa de ATP e os movimentos de íons fortes (por exemplo, K+) através da membrana celular do músculo. Há uma ampla crença de que o aumento de H+ pode interferir no acoplamento excitação-contração e na produção de força nos miofilamentos. No entanto, em muitas das preparações de músculos isolados estudados em temperaturas fisiológicas, a acidose não parece exercer efeito negativo significativo. Compatíveis com essas descobertas são as observações de que a força isométrica máxima (Sahlin & Ren, 1989) e a energia dinâmica (Bogdanis et al., 1995) se recuperam com relativa rapidez após exercício intenso, apesar de um ph muscular constantemente baixo. Em contraste, a capacidade de manter a força isométrica e a produção de energia em seres humanos é comprometida pela acidose, sendo que uma possível explicação seria o turnover reduzido de ATP (Sahlin & Ren, 1989). Deve-se notar que no músculo esquelético humano, a acidose pode inibir a quebra de glicogênio (Spriet et al., 1989) e a produção oxidativa de ATP (Jubrias et al., 2003). Além disso, a ingestão de bicarbonato de sódio, um agente alcalinizante, retarda o tempo necessário para o surgimento da fadiga durante os exercícios de alta intensidade após sprints repetidos (Costill et al., 1984), embora seja difícil separar os vários mecanismos que contribuem para a fadiga nessas condições. Observa-se também que uma adaptação fundamental ao treinamento de sprint (Sharp et al., 1986) e ao treinamento de alta intensidade com intervalos (Weston et al., 1997) reflete-se no aumento na capacidade tampão do músculo esquelético.

5 Amônia (NH3). A Amônia pode ser produzida pelo músculo esquelético como um derivado da quebra de ATP ou de aminoácidos. Durante o exercício, existe um aumento da liberação de NH3 pela contração dos músculos esqueléticos para dentro do sangue e um aumento correspondente nos níveis plasmáticos de NH3. Como a NH3 pode cruzar a barreira hematoencefálica, o aumento de NH3 plasmático aumenta a captação cerebral de NH3, e isso pode influenciar os neurotransmissores cerebrais e causar a fadiga central (Nybo & Secher, 2004). Mais estudos devem ser realizados para se examinar o papel da NH3 na etiologia da fadiga. No entanto, a ingestão de carboidrato atenua o acúmulo de NH3 plasmático (Snow et al., 2000) e a captação de NH3 no cérebro (Nybo & Secher, 2004) durante exercícios prolongados, e esse é um potencial mecanismo subjacente ao efeito ergogênico da ingestão de carboidratos. Um outro aspecto da fadiga central durante exercícios prolongados envolve as potenciais interações entre o metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA; leucina, isoleucina e valina), a captação de triptofano cerebral e os níveis de serotonina no cérebro. O triptofano é um precursor da serotonina e a captação de triptofano no cérebro está relacionada tanto à concentração de triptofano livre no plasma quanto à razão das concentrações plasmáticas de triptofano livre e BCAA. Durante o exercício, uma queda nos níveis plasmáticos de BCAA e um aumento de triptofano no plasma pode causar um aumento nos níveis de serotonina no cérebro e a fadiga central (Nybo & Secher, 2004). Sugeriu-se a ingestão de BCAA como uma estratégia para manter os níveis de BCAA no plasma e a reduzir a captação de triptofano no cérebro, mas isso não parece ser eficaz (Van Hall et al., 1995). Uma estratégia melhor é a ingestão carboidratos, que prejudica o aumento de ácidos graxos livres no plasma induzido pelos exercícios. Como os ácidos graxos livres e o triptofano competem pelos pontos de ligação da albumina no plasma, o nível reduzido de ácidos graxos livres durante o exercício com a ingestão de carboidratos atenua o aumento da razão entre triptofano livre e BCAA (Davis et al., 1992). Espécies reativas de oxigênio. Durante o exercício, espécies reativas de oxigênio como peróxido de hidrogênio e ânions superóxidos podem ser produzidos pelo metabolismo oxidativo e outras reações celulares (Reid, 2001). Em níveis baixos, Esses metabólitos podem desempenhar um papel importante na regulação da função dos músculos esqueléticos, mas seu acúmulo em níveis mais altos está associado à fadiga (Barclay & Hansel, 1991; Moopanar & Allen, 2005). Há vários antioxidantes enzimáticos (dismutase superóxido, catalase, glutiona peroxidase) dentro do músculo esquelético que degradam as espécies reativas de oxigênio e há antioxidantes não-enzimáticos como a glutationa reduzida,?-caroteno e vitaminas E e C que podem neutralizar as espécies reativas de oxigênio (Reid, 2001). A administração do composto N-acetilcisteína pode aumentar os antioxidantes nãoenzimáticos no músculo esquelético. Esse efeito está associado à redução da fadiga durante a estimulação muscular (Reid et al., 1994) e ao aumento do desempenho de endurance no ciclismo em indivíduos treinados (Medved et al., 2004). Estudos com a suplementação de vitaminas E e C são contraditórias, mas os níveis de antioxidantes enzimáticos endógenos aumentam com o treinamento. Calor.Somente 20% do consumo de oxigênio durante o exercício é convertido em trabalho mecânico, enquanto aproximadamente 80% resulta em calor, o principal derivado metabólico de exercícios extenuantes. Apesar de a maior parte desse calor ser dissipado, em exercício de alta intensidade e quando a temperatura e/ou umidade

6 ambientais encontram-se aumentadas, pode haver um aumento significativo da temperatura central do corpo (hipertermia) que pode causar a fadiga e, em casos extremos, a morte. A hipertermia pode comprometer tanto os processos centrais quanto os periféricos envolvidos na produção de força muscular e da energia (Nybo & Secher, 2004; Todd et al., 2005) e comprometer o desempenho de exercícios de sprint (Drust et al., 2005) e de endurance (Gonzalez-Alonso et al., 1999). As estratégias para minimizar o impacto negativo da temperatura central e muscular elevada no desempenho de exercícios incluem a aclimatização ao calor, o pré-resfriamento (Gonzalez-Alonso et al., 1999) e a ingestão de líquidos (Hamilton et al., 1991). RESUMO A produção aumentada de ATP por meio das vias metabólicas oxidativa e não-oxidativa no músculos esquelético é essencial para manutenção da força e energia durante o exercício. No entanto, a depleção de substrato e o acúmulo de derivados metabólicos são as potenciais causas de fadiga. A disponibilidade reduzida de PCr pode limitar a produção de energia durante os exercícios de sprint, enquanto a depleção de carboidratos é a principal limitação ao desempenho no endurance. Durante o sprint, quantias aumentadas de Pi e H+ podem contribuir para a fadiga e durante os exercícios prolongados extenuantes, o acúmulo de NH3, espécies reativas de oxigênio e calor podem limitar o desempenho. Programas de treinamento adequados e intervenções nutricionais são possíveis estratégias para aumentar a resistência à fadiga e melhorar o desempenho nos exercícios. TABELA 1. Fatores Metabólicos na fadiga Depleção de Substrato ATP Creatinafosfato Glicogênio muscular Glicose sanguínea Derivados Metabólicos Íons de magnésio (Mg 2+ ) Adenosina difosfato (ADP) Fosfato inorgânico (P) Íons de lactato Íions de hidrogênio (H * ) Amônia Espécies reativas de oxígênio Calor Fonte: