Síndrome de stiff-person e diabetes mellitus - a propósito de um caso clínico Stiff-person syndrome and diabetes mellitus - a clinical case

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1 Síndrome de stiff-person e diabetes mellitus - a propósito de um caso clínico Stiff-person syndrome and diabetes mellitus - a clinical case Ana Maia Silva 1, Marta Almeida 2, Sofia Teixeira 3, Anabela Giestas 4, Daniel Vaz 6, Joel Freitas 6, Gustavo Melo Rocha 7, João Chaves 8, JM Lopes Lima 9, André Carvalho 10, Jorge Dores 11 1 Interna de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 2 Interna de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 3 Interna de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 4 Interna de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 5 Interno de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 6 Interno de Neurologia, Serviço de Neurologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 7 Assistente Hospitalar de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 8 Assistente Hospitalar de Neurologia, Serviço de Neurologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 9 Assistente Hospitalar de Neurologia, Serviço de Neurologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 10 Assistente Hospitalar de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 1 1 Assistente Hospitalar de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. Correspondência: Ana Maia da Silva Serviço de Endocrinologia Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE Largo Prof. Abel Salazar - Edifício Neoclássico PORTO anamaiasilva@gmail.com Aceitação: Artigo recebido em 15/10/2010, revisto em 07/11/2010 e aceite para publicação em 07/11/2010. RESUMO A síndrome de stiff-person (SPS) é uma doença rara caracterizada pela instalação progressiva de rigidez na musculatura axial. Na sua variante autoimune existem anticorpos anti-gad no sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR) que inibem a produção de GABA no cérebro, provocando espasmos musculares. A diabetes mellitus tipo 1 (DM1) desenvolve-se em até 60% dos doentes com SPS, apesar de apenas raramente se desenvolver SPS em doentes com DM1. Os autores apresentam um caso clínico de SPS e diabetes mellitus. A partir dessa situação clínica, fazem uma revisão das características clínicas e fisiopatológicas da SPS e dos dados actualmente disponíveis relativamente à sua relação com a DM, tentando alertar para a importância da vigilância apertada dos doentes com SPS e para a detecção e tratamento precoces das doenças endócrinas mais frequentemente associadas ao SPS. PALAVRAS-CHAVE Síndrome de stiff-person; Diabetes mellitus; Autoimunidade; Insulinorresistência. ABSTRACT Stiff-person syndrome (SPS) is a rare disease characterized by progressive stiffness of the axial muscles. In its autoimmune type, there are anti-gad autoantibodies in serum and cerebrospinal fluid which inhibit the production of GABA in the brain, causing muscle spasm and contraction. Type 1 diabetes (DM1) is observed in almost 60% of patients with SPS, although SPS is only rarely seen among type 1 diabetic patients. The authors present a clinical case of SPS and diabetes mellitus. Then they make a literature review of the clinical and physiopathology features of SPS and its relationship with DM with emphasis about the clinical importance of the follow-up of those patients in order to promptly detect and treat the endocrine diseases more frequently associated with SPS. KEYWORDS Stiff-person syndrome; Diabetes mellitus; Auto-immunity; Insulin resistance. 55

2 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO INTRODUÇÃO A síndrome de stiff-person (SPS), também designada por síndrome de stiff-man, é uma patologia rara do foro neurológico descrita pela primeira vez por Moersch e Woltman em Caracteriza-se por uma pronunciada rigidez da musculatura axial, por hiperreflexia e pelo aparecimento de espasmos musculares dolorosos desencadeados por estímulos sonoros ou tácteis, por emoções ou pelo esforço físico 2-6. É com frequência uma doença esporádica, embora já tenham sido descritos casos familiares 7. Atinge maioritariamente o sexo feminino (o ratio feminino/masculino pode variar entre 2:1 e 5:1 consoante as séries 8-10 ), entre as 3ª e 7ª décadas de vida e com um quadro clínico de evolução lenta mas progressiva. A perda insidiosa da flexibilidade do tronco e, posteriormente, da musculatura dos membros condiciona aos doentes um défice funcional significativo e frequentemente dependência de terceiros 3. São reconhecidos alguns casos de SPS associados a patologia tumoral maligna (situações designadas por SPS paraneoplásico), como cancro da mama 3 ou timoma 11, mas na maior parte das situações (cerca de 60%) é assumida uma etiologia autoimune isolada. Os restantes casos (aproximadamente 35%) têm uma etiologia não totalmente esclarecida (idiopáticos), partilhando as mesmas características neurológicas que a SPS autoimune e paraneoplásica. A autoimunidade da SPS foi proposta pela primeira em 1988 por Solimena et al 12, após a identificação de autoanticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico (GAD) num paciente com aquela síndrome. A GAD é a enzima limitante na conversão do aminoácido glutamato em ácido gamaaminobutírico (GABA), presente nos neurónios produtores de GABA do sistema nervoso periférico e SNC, pelo que o bloqueio da actividade enzimática pelos autoanticorpos (que circulam no sangue e no líquido cefalorraquidiano) impossibilita a formação daquele neurotransmissor inibitório, criando o estado de hiperexcitabilidade muscular que caracteriza a síndrome 13. A SPS tem também sido associado a outras patologias autoimunes, o que reforça o contexto de autoimunidade, tendo já sido descritos casos de doentes com SPS que desenvolveram diabetes mellitus tipo 1 (DM1), tiroidite autoimune, vitíligo, doença de Addison, doença celíaca, anemia perniciosa ou miastenia gravis 4,6,14,15. A relação da SPS com a DM1 envolve a partilha de características patogenéticas, nomeadamente do autoantigénio major GAD, presente nas células beta pancreáticas e capaz, em alguns doentes, de activar o sistema imunológico e de induzir a destruição selectiva daquele grupo celular, dando origem à diabetes mellitus. O diagnóstico de SPS pode ser feito através da associação entre o quadro clínico neurológico anteriormente descrito, na ausência de atingimento cognitivo e uma electromiografia caracterizada por uma actividade contínua da unidade motora tipicamente diminuída ou interrompida pelo diazepam, sono ou anestesia geral ou local 6,13. Os estudos de imagem cerebral são, habitualmente, normais. O tratamento desta doença neurológica crónica, numa primeira fase, visa a reversão dos sintomas, o que geralmente é alcançado pelas benzodiazepinas, das quais o diazepam é o protótipo e pelo baclofeno, um fármaco com potencial de aumento da actividade GABAérgica que também pode ser utilizado para esse efeito 6,13. O tratamento das situações resistentes ao tratamento sintomático ou daquelas situações que, pela gravidade, colocam em risco a vida dos doentes implica o recurso à terapêutica imunossupressora. Este tratamento é geralmente iniciado com prednisolona ou equivalente (1mg/Kg/dia, a ajustar consoante a resposta do doente). Nas situações em que os efeitos indesejáveis da corticoterapia são 56

3 muito prejudiciais ao doente, como no caso da hiperglicemia em doentes diabéticos, pode-se recorrer ao imunossupressor azatioprina 5,6,13,16. O tratamento com imunoglobulinas endovenosas é também uma opção terapêutica nalguns doentes, principalmente se não houver resposta à corticoterapia 6. A aplicação do rituximab, um anticorpo monoclonal anti-cd20 a esta doença neurológica assenta em investigação clínica escassa; o recurso à plasmaferese para o tratamento da SPS tem produzido resultados muito inconsistentes 6,13,16. A monitorização da resposta à terapêutica imunossupressora sob a forma de avaliação do título de anticorpos e da actividade das células T tem sido efectuada em alguns ensaios clínicos e descrita nalguns casos clínicos (como a redução do título de anticorpos anti-gad em circulação após imunoglobulinas endovenosas) mas nem sempre com resultados consistentes e por vezes sem correlação com a evolução do quadro clínico 2,5. Os autores apresentam o caso de uma doente com SPS auto-imune tratado com imunoglobulinas e corticoterapia em altas doses que desenvolve diabetes mellitus de apresentação subaguda sob a forma de síndrome hiperosmolar hiperglicémico. DESCRIÇÃO DO CASO CLÍNICO Mulher de 49 anos, de origem africana, com IMC de 23,6 Kg/m 2, perímetro abdominal de 83 cm, sem história familiar conhecida de doenças do foro neurológico ou endocrinológico e medicada cronicamente com ramipril para hipertensão arterial essencial. Com diagnóstico de síndrome de stiffperson autoimune desde há um ano, com electromiografia compatível e positividade para anticorpos anti-gad séricos, após estudo de um quadro clínico caracterizado por hiperextensão dos membros inferiores, hiperlordose lombar e espasmos musculares com 4 anos de evolução e com exclusão de outras causas como outras doenças neurológicas, infecção sistémica, défices vitamínicos ou neoplasia maligna. Simultaneamente, com diagnóstico de tiroidite de Hashimoto feito durante a investigação do contexto autoimune, sem hipotiroidismo [TSH 2,72 uui/ml (0,27-4,2), T4L 0,9 ng/dl (0,9-1,7)], com anticorpos antitireoglobulina negativos (35,5 UI/mL, N<115) e anti-peroxidase positivos (166,4 UI/mL, N<34). A ecografia tiroideia evidenciava uma glândula de ecoestrutura heterogénea, com múltiplas formações pseudonodulares bilateralmente, a maior com 15 mm de maior diâmetro. Do ponto de vista neurológico estava estável sob terapêutica com diazepam, relaxantes musculares (tizanidina e baclofeno), ciclos mensais de imunoglobulinas e corticoterapia com metilprednisolona 1 mg/kg em dias alternados (que, no entanto, suspendeu após 2 meses de tratamento, por iniciativa própria). Cerca de 3 meses após a suspensão do tratamento corticóide (mais de um ano após o diagnóstico de SPS) inicia um quadro clínico caracterizado por poliúria, polidipsia e perda ponderal não quantificada, que se prolongou por 1 mês e foi observada no serviço de urgência por hiperglicemia de novo, com agravamento do estado neurológico. Apresentou-se com síndrome hiperosmolar hiperglicémico com glicemia venosa de 968mg/dL, sem cetonúria, com disfunção renal aguda [creatinina 2,02 mg/dl (0,5-0,9) e ureia 136 mg/dl (10-50)] e desidratação grave (Na + corrigido de 171mg/dL). Gasimetricamente, não tinha insuficiência respiratória ou acidose metabólica mas apresentava hiperlactatemia e elevação do hiato aniónico (ph 7,398, pao2 87,6 mmhg, paco2 45,3 mmhg, HCO3 27,3 mmol/l, hiato aniónico 31 mmol/l, lactatos 2,17 mmol/l). Não apresentava disfunção tiroideia e o estudo posterior revelou ainda peptídeo-c 57

4 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO doseável [2,25 ng/ml (1,1-4,4)] e positividade para os anticorpos anti-gad (140,28 U/mL, N<1,45), mas com anticorpos anti- ICA e anti-insulina negativos. Iniciou tratamento com insulina endovenosa, com dose diária total de insulina de 94 unidades (cerca de 1,8 U/Kg/dia), tendo a transição para a insulinoterapia subcutânea sido feita em associação a uma biguanida (metformina 700 mg/dia) para redução da insulinorresistência associada à corticoterapia entretanto reinstituída. Com a melhoria do controlo metabólico e reajuste do tratamento da SPS constatou-se uma reversão do seu estado clínico sob o ponto de vista neurológico: à admissão apresentava disartria, dismetria apendicular à esquerda e marcha instável, sem lado preferencial e à data de alta encontrava-se capaz de uma marcha sem ajuda, com base discretamente alargada e tinha disartria ligeira. Aos 2 meses pós-internamento, apresentava-se estável sob o ponto de vista neurológico e metabólico, com autonomia motora quase total e euglicémica sob 48 unidades diárias de insulina e metformina 700 mg/dia. COMENTÁRIO O desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 1 verifica-se num número significativo de pacientes com SPS, com uma prevalência que pode variar entre os 25% e os 60% 9,10,17, tendo já sido registado o aparecimento da doença endócrina desde o primeiro ano5 até mais de uma década após o diagnóstico da SPS 18. De facto, ambas as patologias partilham o autoantigénio GAD, nomeadamente a isoforma GAD-65 desta enzima que, apesar de ser citoplasmática e não reconhecida pelo sistema imunitário per se pode passar a sê-lo após a apresentação de alguns fragmentos peptídicos da enzima à superfície celular, que estimulam a resposta imune nomeadamente pelos linfócitos T 19. Assim parece explicar-se que, existindo anticorpos anti-gad em circulação no contexto da doença neurológica (com um título muito superior ao registado em doentes diabéticos sem SPS) 20, se possa desenvolver também uma resposta imunológica ao nível do pâncreas que culmine na destruição da célula beta e na diminuição da secreção de insulina. No entanto, não obstante a positividade para o autoanticorpo anti-gad estar presente em pelo menos 70 a 80% dos diabéticos tipo 1, o aparecimento da SPS num doente previamente diabético é uma situação rara 4,6,19. Mais ainda, experiências laboratoriais com ratos mostraram que a administração intratecal de anticorpos anti-gad extraídos de pacientes com SPS ou ataxia, provocaram descargas contínuas evocativas de SPS, mas não aqueles anticorpos anti- GAD extraídos de pacientes com DM1 sem doença neurológica 21. Este diferente comportamento clínico tem sido explicado por vários factores, dos quais se sobressai a especificidade humoral no reconhecimento de distintos epítopos da molécula GAD-65 pelos autoanticorpos na SPS e na DM1 19,22,23,24. Epítopos, também designados por determinantes antigénicos, correspondem ao local de um antigénio a que se liga um anticorpo específico e que permite a activação do sistema imunológico. Com base nos resultados de ensaios clínicos em grupos de pacientes com cada uma das patologias (SPS ou DM1), tem-se verificado que os epítopos-alvo no primeiro grupo estão maioritariamente localizados na extremidade aminoterminal da proteína (ao nível dos primeiros 8 aminoácidos da GAD), ao contrário dos do segundo grupo, que reconhecem epítopos intermédios ou da sua extremidade carboxílica 19,22,24. Os epítopos reconhecidos na SPS apresentam maioritariamente uma conformação linear e não conformacional, como na DM1 19,23, o que implica que o seu reconhecimento seja obtido pela sequência linear da sua estrutura primária. 58

5 Para além desta especificidade humoral, a existência da barreira hematoencefálica que protege o SNC da exposição aos vários anticorpos presentes em circulação, a especificidade da resposta celular pelas células T a diferentes epítopos da GAD e a ausência da expressão de antigénios MHC classe I pelos neurónios podem também ser explicações para que o desenvolvimento da doença neurológica em doentes previamente diabéticos tipo 1 seja rara 4,6,19. Apesar das diferenças imunológicas entre as patologias, as características HLA dos pacientes parecem condicionar a sua susceptibilidade para a associação da DM1 à SPS e reforçar assim a sua relação de autoimunidade. Alguns estudos têm demonstrado a expressão de subtipos HLA de maior susceptibilidade à DM1 em doentes com SPS e DM1 (tal como o HLA DQB1*0201) 20 e a expressão de subtipos HLA que conferem maior protecção ao desenvolvimento de DM1 em doentes com SPS sem doença endócrina, como HLA DQ6 25. Para além dos auto-anticorpos anti- GAD, outros anticorpos têm sido avaliados no estudo de doentes com SPS, nomeadamente anticorpos anti-ica 105, específicos para uma proteína da membrana celular das células ß pancreáticas com uma distribuição no SNC semelhante à da GAD cujo título em doentes com SPS foi significativamente superior em relação aos doentes sem doença neurológica num estudo de Martino et al 26. Esta conclusão permitiu questionar a responsabilidade exclusiva do autoanticorpo anti-gad na SPS mas o facto de o anti- ICA ser um autoanticorpo major na diabetes mellitus tipo 1 pode também reforçar a discussão acerca da relação entre a doença neurológica e a doença endócrina. Os anticorpos anti-gad-67 também existem em doentes com SPS. A GAD-67 é a outra isoforma da proteína GAD, mas de diferente peso molecular e codificada a partir de um gene distinto do da GAD-65, apesar de partilhar com ela cerca de 65% da sequência de aminoácidos. No entanto, a GAD-67 não tem expressão a nível das células pancreáticas na espécie humana e os anticorpos anti-gad parecem ter como alvo preferencial a molécula GAD-65 27,28. Por último, associados aos anticorpos anti-gad foram ainda detectados anticorpos dirigidos a outros antigénios, como a 17 hidroxiesteróide desidrogenase tipo 4 29 (que degrada o estradiol) e uma proteína associada aos receptores A do GABA e responsável pela sua expressão e estabilidade a nível da membrana celular 30, embora não haja descrição da relação entre estas características imunológicas e o desenvolvimento da diabetes mellitus tipo1. No caso clínico exposto, foi apresentada uma situação de SPS previamente estabelecida com desenvolvimento posterior de diabetes mellitus. O género feminino e a idade de apresentação da doença neurológica foram semelhantes ao que é descrito na literatura, assim como o aparecimento da diabetes mellitus após pelo menos um ano de diagnóstico de SPS. Relativamente ao facto de ser uma doente de raça negra, apesar de não haver evidência clara de uma associação, foram já descritas situações semelhantes, tanto com SPS na sua forma típica 31 como com síndrome de stiff-limb 32, uma variante do SPS. A positividade para os autoanticorpos anti-gad na doente descrita foi estabelecida com o doseamento dos anti-gad65 no sangue (não foi feito o doseamento no LCR), num título pouco elevado em relação ao que é habitualmente descrito nestas situações, o que, não obstante, permitiu classificar a sua doença como SPS autoimune. Apesar da conhecida relação entre a SPS e a DM1, algumas particularidades neste caso clínico levantam questões sobre a etiopatogenia da doença endócrina. Desde logo, a apresentação insidiosa dos sintomas de insulinocarência (que se prolongaram por cerca de um mês) e o aparecimento do 59

6 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO síndrome hiperosmolar hiperglicémico não são característicos da diabetes mellitus tipo 1A. Por outro lado e talvez de uma relevância clínica superior, a relação temporal entre o tratamento imunossupressor com corticoterapia em altas doses e o aparecimento da hiperglicemia também pode evocar uma relação causal entre eles. É conhecido o efeito hiperglicemiante dos glicocorticóides 33, em especial quando administrados em doses diárias elevadas, durante um período de tempo prolongado e a doentes predispostos (como com excesso ponderal ou obesidade). A doente apresentada era normoponderal mas esteve sujeita a ciclos de prednisolona (1 mg/kg em dias alternados) alguns meses antes do aparecimento da diabetes mellitus. A insulinorresistência na SPS tem também sido abordada na literatura, tendo já sido descrito o caso de uma doente de 62 anos com diabetes mellitus tipo 2 sob insulinoterapia cujo diagnóstico de SPS foi estabelecido no decurso da doença endócrina e que não apresentava características de autoimunidade (anti-gad negativos no sangue e LCR) 34. Apresentava necessidades crescentes de insulina para um bom controlo metabólico, com uma situação de insulinorresistência não associada a corticoterapia, mas sim a má absorção subcutânea de insulina, pela rigidez e tensão musculares e dérmicas na SPS. No caso clínico apresentado neste trabalho, a considerar a insulinorresistência, esta seria induzida pela corticoterapia sistémica. No entanto, a etiopatogenia da diabetes mellitus não é totalmente clara. Por um lado, a positividade para os auto-anticorpos anti- GAD (mais do que a positividade para os anticorpos anti-ica e anti-insulina) e a presença de outras doenças auto-imunes (SPS e tiroidite de Hashimoto) dirigem-nos para uma diabetes mellitus do tipo 1. Mais ainda se for tido em conta que frequentemente os autores não pormenorizam a forma de apresentação da diabetes mellitus tipo 1 pós-sps (se em cetoacidose diabética ou sob outra forma). No entanto, a apresentação em síndrome hiperosmolar hiperglicémico, o doseamento normal de peptídeo-c e a corticoterapia recente sugerem uma diabetes secundária à insulinorresistência por corticoterapia. A tipagem HLA da doente teria sido importante para definir o tipo de diabetes mellitus em causa (de acordo com a detecção de HLA de maior predisposição ou de maior protecção em relação à DM1), mas esse estudo não foi efectuado. Portanto, pela sua especificidade e pela dicotomia da etiologia da diabetes mellitus, o caso clínico descrito assume-se como um apelo à reflexão dos clínicos. Reforça a importância da vigilância que deve ser prestada aos doentes com SPS, pela possibilidade de desenvolverem doenças importantes no decurso da sua vida, e sensibiliza quanto às consequências do tipo de tratamento instituído aos doentes, pela iatrogenia que daí pode advir. CONCLUSÃO A SPS é uma doença rara, complicada frequentemente com um diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1A. A associação da variante autoimune da síndrome com outras patologias autoimunes e em especial a possibilidade de associação a doenças endócrinas autoimunes deverá merecer a atenção dos profissionais de saúde e em particular dos endocrinologistas. Por ser ainda um tema de muitas indefinições e ser claro que a barreira para a compreensão total dos mecanismos autoimunes subjacentes à relação entre a SPS e a DM1 ainda não foi ultrapassada, entende-se como fundamental a realização de mais ensaios clínicos, nomeadamente estudos longitudinais com avaliação de parâmetros imunológicos em pacientes com SPS antes e após a sua eventual progressão para diabetes mellitus. 60

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Moersch FP, Woltman HW. Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm ( stiff-man syndrome ): report of a case and some observations in 13 other cases. Mayo Clin Proc 1956;31: Hänninen A, Soilu-Hänninen M, Hampe C, Deptula A, Geubtner K, Ilonen J, Knip M, Reijonen H. Characterization of CD4+ T cells specific for glutamic acid decarboxylase (GAD65) and proinsulin in a patient with stiffperson syndrome but without type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2010;26: Murinson BB. Stiff person syndrome. Neurologist May;10(3): O Sullivan E, Behan L, King T, Hardiman O, Smith D. A case of stiff-person syndrome, type 1 diabetes, celiac disease and dermatitis herpetiformis. Clinical Neurology and Neurosurgery 2009;111: Hummel M, Durinovic-Bello I, Bonifacio E, Lampasona V, Endl J, Fessele S, Then Mergh F, Trenkwalder C, Standl E, Ziegler A-G. Humoral and cellular immune parameters before and during immunosuppressive therapy of a patient with stiff-man syndrome and insulin dependent diabetes mellitus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65: Helfgott SM. Stiff-person syndrome (accessed ). 7. Burns TM, Jones HR, Philips LH, Bugawan TL, Erlich HA, Lennon VA. Clinically disparate stiffperson syndrome with GAD65 autoantibody in a father and daughter. Neurology 2003;61: Meinck HM, Thompson PD. Stiff-man syndrome and related conditions. Mov Disord 2002;17: Solimena M, Folli F, Aparisi R, Pozza G, De Camilli P. Autoantibodies to Gaba-ergic neurons and pancreatic beta cells in stiff-man syndrome. N Engl J Med 1990;322: Saiz A, Blanco Y, Sabater L, Gonzalez F, Bataller L, Casamitjana R, et al. Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: diagnostic clues for this association. Brain 2008;131: Essalmi L, Meaux-Ruault N, Hafsaoui C, Gil H, Curlier E, Dupond JL. Syndrome de la personne raide associé à un thymome: efficacité de la thymectomie. Ver Med Interne 2007;28: Solimena M, Folli F, Denis-Donini S, Comi GC, De Camilli P, e tal. Autoantibodies to glutamic acid decarboxilase in a patient with stiff-man syndrome, epilepsy and type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 1988;318: Hijazi J, Bedat-Millet A-L, Hannequin D. Le syndrome de l homme raide et autres maladies neurologiques associées aux anticorps anti- GAD. La Revue de medicine interne 2010; 31: Tarsy D, Miyawaki E. Stiff-Man Syndrome. Arch Intern Med. 1994;154 (11): Bilic E, Sepec BI, Vranjes D, Zagar M, Butorac V, Cerimagic D. Stiff-person syndrome in a female patient with type 1 diabetes, dermatitis herpetiformis, celiac disease, microcytic anemia and copper deficiency. Just a coincidence or an additional shared pathophysiological mechanism? Letter to the Editor / Clinical Neurology and Neurosurgery 2009;111: Hao W, Davis C, Eng Lily, Daniels T, Walsh D, Lernmark A. Plasmapheresis and immunosuppression in stiff-man syndrome with type 1 diabetes: a 2-year study. J Neurol 1999;246: Solimena M, De Camilli P. Autoimmunity to glutamic acid decarboxylase (GAD) in Stiff- Man syndrome and insulin-dependent diabetes mellitus. Trends Neurosci 1991;14: Schloot NC, Batstra MC, Duinkerken G, et al. GAD65-reactive T cells in a non-diabetic stiffman syndrome patient. J Autoimmun 1999;12: Lohmann T, Hawa M, Leslie R, Lane R, Picard J, Londei M. Immune reactivity to glutamic acid decarboxylase 65 in stiff-man syndrome and type 1 diabetes mellitus. Lancet 2000;356: Pugliese A, Solimena M, Awdeh ZL, Alper CA, Bugawan T, Erlich HA, Camilli P, Eisenbarth GS. Association of HLA-DQB1*0201 with stiff-man syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1993;Vol 77: Manto M, Ben Taib NO. A novel approach for treating cerebellar ataxias. Med Hypotheses 2008;71: Daw K, Ujihara N, Atkinson M, Powers AC. Glutamic acid decarboxilase autoantibodies in stiff-man syndrome and insulin-dependent diabetes mellitus exhibit similarities and differences in epitope recognition. J Immunol Jan 15;156(2):

8 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO Vianello M, Keir G, Giometto B, Betterle C, Tavolato B, Thompson EJ. Antigenic differences between neurological and diabetic patients with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies. European Journal of Neurology 2005;12: Raju R, Foote J, Banga JP, Hall TR, Padoa CJ, Dalakas MC, et al. Analysis of GAD65 autoantibodies in stiff-person syndrome patients. J Immunol 2005;175: Pugliese A, Gianani R, Eisenbarth GS, DE Camilli P, Solimena M. Genetics of susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes in stiffman syndrome. Lancet 1994;344: Martino G, Grimaldi L, Bazzigaluppi E, Passini N, Sinigaglia F, Rogge L. The insulin-dependent diabetes mellitus-associated ICA 105 autoantigen in stiff-man syndrome patients. Journal of Neuroimmunology 1996;69: Erlander MG, Tobin AJ. The structural and functional heterogeneity of glutamic acid decarboxylase: a review. Neurochem Res 1991;16: Karlsen AE, Hagopian WA, Grubin CE, Dube S, Disteche CM, et al. Cloning and primary structure of a human islet isoform of glutamic acid decarboxylase from chromosome 10. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88: Dinkel K, Rickert M, Moller G, Adamski J, Meinck HM, Richter W. Stiff-man syndrome: identification of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 4 as a novel 80-kDa antineuronal antigen. J Neuroimmunol 2002;130: Raju R, Rakocevic G, Chen Z, Hoehn G, Semino-Mora, Shi W, et al. Autoimmunity to GABAA-receptor-associated protein in stiff-person syndrome. Brain 2006;129: Fleischman D, Madan G, Zesiewicz T, Fleischman M. Stiff-person syndrome: Commonly mistaken for hysterical paralysis. Letter to the Editor / Clinical Neurology and Neurosurgery 2009;111: Hajjioui A, Benbouazza K, Faris M, Missaoui A, Hassouni N. Stiff limb syndrome: a case report. Cases Journal 2010;3: MacMahon M, Gerich J, Rizza R. Effects of glucocorticoids on carbohydratde metabolism. Diabetes Metab Rev 1988;4: Weitgasser R, Sommavilla B, Stieglbauert K. Insulin treatment in a patient with Type 2 diabetes and Stiff-person syndrome. Diabetic Medicine 2009;26:

9 Doença de Addison Addison s disease L. Teixeira 1, M. Magalhães 1, A. Araújo 1, C. Brito 1, D. Fernandes 1, P. Soares 1, D. Gomes 2 1 Internos da Formação Específica de Medicina Interna, Serviço de Medicina 1, Hospital Santo André, E.P.E. Leiria 2 Assistente Hospitalar de Medicina Interna, Serviço de Medicina 1, Hospital Santo André, E.P.E. Leiria Correspondência: Luisa Teixeira Hospital de Santo André EPE, Serviço de Medicina 1 Rua das Olhalvas Pousos LEIRIA Portugal luisa.cardoso.teixeira@gmail.com Aceitação: Artigo recebido em 21/12/2010, revisto em 02/01/2011 e aceite para publicação em 05/01/2011. RESUMO Introdução: A Doença de Addison ou insuficiência supra-renal primária está associada a elevada morbilidade/mortalidade, decorrente da destruição progressiva do córtex supra-renal, com consequente diminuição do nível de cortisol e aldosterona e aumento dos níveis plasmáticos da hormona adrenocorticotrópica (ACTH). A etiologia mais frequente é auto-imune, podendo ter origem infecciosa, medicamentosa, hemorrágica ou de metástases tumorais 1,2. Caso clínico: Descreve-se o caso de uma doente 26 anos, sem antecedentes patológicos conhecidos, enviada ao serviço de urgência (SU) por um quadro clínico de astenia, anorexia, mialgias, hipotensão ortostática e hiperpigmentação, com 3 semanas de evolução. Ao exame físico apresentava-se deprimida, asténica, com hiperpigmentação facial sobretudo peribucal e a tensão arterial (TA) era 90/38 mmhg. O estudo analítico revelou hiponatrémia; hipercaliémia; elevação das transaminases hepáticas. Doseamentos hormonais: aldosterona e cortisol baixos e níveis plasmáticos de ACTH elevados. Realizou TAC-CE e TAC abdomino-pélvica que foram normais. Discussão/Conclusão: O diagnóstico de doença de Addison foi equacionado perante os achados de hiperpigmentação, hipotensão ortostática, hiponatrémia e hipercaliémia. Para além disso, os doseamentos hormonais também foram a favor desse diagnóstico. O tratamento foi iniciado, de imediato, com corticoterapia, no sentido de evitar o agravamento clínico e analítico, com consequente morbilidade para a doente. PALAVRAS-CHAVE Doença de Addison; ACTH; Cortisol; Aldosterona. ABSTRACT Introduction: Addison's disease or primary adrenal insufficiency is associated with high morbidity/ mortality due to progressive destruction of the adrenal cortex, with consequent reduction of cortisol and aldosterone and increased plasma levels of adrenocorticotropic hormone (ACTH). The most frequent cause is autoimmune, and may have infectious, drug, hemorrhagic or tumor metastasis 1,2. Case report: We describe the case of a patient 26 years old, with no pathological history, referred to the emergency department (ED) for the clinical picture of malaise, anorexia, myalgia, orthostatic hypotension and hyperpigmentation, evolving for 3 weeks. On physical examination the patient was depressed, asthenic, with facial hyperpigmentation, specifically affecting the perioral region and blood pressure was 80/38 mmhg. The analytical study revealed hyponatremia, hyperkalemia and elevated liver transaminases. Hormone assays: Low aldosterone and cortisol levels and elevated plasma ACTH. Head CT and abdominal-pelvic CT scans were normal. 63

10 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO Discussion / Conclusion: The diagnosis of Addison's disease was equated, using the findings of hyperpigmentation, orthostatic hypotension, hyponatremia and hyperkalemia. In addition, hormone assays also favored to this diagnosis. Treatment was initiated immediately, with steroids, in order to prevent further clinical and analytical aggravation, with consequent morbidity for the patient. KEYWORDS Addison s disease; ACTH; Cortisol; Aldosterone. INTRODUÇÃO A Doença de Addison ou insuficiência supra-renal primária foi descrita, pela primeira vez, por Thomas Addison em 1855, nessa época a principal causa da destruição da glândula supra-renal era a tuberculose, actualmente a etiologia auto-imune é mais comum, sendo responsável por cerca de 70 a 90% dos casos 1. O início da doença costuma ser pouco notório, as manifestações clínicas tendem a apresentar-se de forma lenta e progressiva, ao longo de vários anos ou décadas, conforme o grau de destruição da glândula suprarenal e consequente insuficiência na produção de cortisol e das outras hormonas elaboradas no córtex supra-renal 1,2. As manifestações clínicas incluem astenia, fraqueza muscular, perturbações gastrointestinais (náuseas, vómitos e perda ponderal), hipotensão arterial ou choque, hiperpigmentação e perturbações psiquiátricas. Os exames laboratoriais de rotina podem ser normais ou revelarem hiponatrémia e/ou hipercaliémia 1,2,3. Perante suspeita de doença de Addison, torna-se necessário fazer doseamentos hormonais com demonstração de níveis plasmáticos de cortisol diminuídos e de ACTH elevados. O tratamento com corticóide deve ser iniciado, mesmo antes dessa confirmação bioquímica. Para além disso, deve ser garantida a correcção da desidratação, medidas gerais de suporte, identificação e tratamento das causas precipitantes 1,2. DESCRIÇÃO DO CASO CLÍNICO CMG, sexo feminino, 26 anos, raça caucasiana, solteira, operária fabril, natural e residente em Leiria, sem antecedentes patológicos conhecidos, enviada pelo médico de família ao Serviço de Urgência do Hospital de Santo André Leira, pelo quadro clínico de astenia, anorexia, hipotensão ortostática e hiperpigmentação com 3 semanas de evolução. Apresentava, também, atraso menstrual de 2 semanas. Negava hábitos alcoólicos, drogas ou qualquer outra medicação. À observação, a doente apresentava-se deprimida e asténica, com hiperpigmentação facial, sobretudo peribucal, apirética, com tensão arterial 90/38 mmhg e pulso radial 108 bpm. A auscultação cardíaca e FIGURA 1 (ECG): a) Traçado em ritmo sinusal com ondas T espiculadas, aquando da avaliação inicial da doente; b) depois de corrigidos os distúrbios electrolíticos. 64

11 QUADRO I: Evolução analítica. Urgência Serviço de Medicina Glicemia (N: mg/dl) Ureia (N: mmol/l) Creatinina (N: µmol/l) Na+ (N: mmol/l) K+ (N: mmol/l) TGO (N: U/L) TGP (N: U/L) Cortisol (N: µg/dl) ACTH (7h-10h: 9-52 ng/l) 968 Aldosterona (Decúb: 1-16 ng/dl/ Ortost: 4-31 ng/dl) <1.1 TSH (N: µUI/mL) T3 total (N: nmol/L) T4 total (N: nmol/L) pulmonar era normal. A palpação abdominal era normal, o baço e o fígado não eram palpáveis. Sem edemas periféricos. Dos exames efectuados na admissão: hemoglobina 15.2 g/dl, leucócitos 6.0x10^3/µL com 39.2% de neutrófilos e 46.4% de linfócitos, 12.8% de monócitos, 1.1% de eosinófilos e 0.4% de basófilos, plaquetas 120x10^3/µL, glicemia 103 mg/dl, sódio 114 mmol/l, potássio 7.0 mmol/l, creatinina 0.94 mg/dl, ureia 9.2 mmol/l, AST 53 U/L, ALT 57 U/L, PCR negativa. Estudo de coagulação normal. Teste imunológico de gravidez negativo. Iniciou tratamento endovenoso com hidrocortisona 100 mg 8/8 horas e fluidoterapia. Parâmetros plasmáticos endócrinos: ACTH 968 pg/ml (normal pg/ml); cortisol (manhã e tarde) 0.7 µg/dl (normal µg/dl); aldosterona <1.1 ng/dl (normal 1-16 ng/dl). Função da tiróide normal. O electrocardiograma com ritmo sinusal, FC 96 bpm, ondas T espiculadas, sem 65

12 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO outras alterações. A radiografia de tórax foi normal. No internamento, serviço de Medicina, foi realizado TAC das supra-renais que não evidenciou atrofia, lesões expansivas ou calcificações, bem como TAC-CE que foi normal. Foram realizados vários doseamentos hormonais, que revelaram sempre níveis baixos de cortisol e aldosterona e níveis elevados de ACTH. Feito o diagnóstico de doença de Addison, a corticoterapia endovenosa foi substituída hidrocortisona oral na dose de 20 mg, num esquema de duas tomas diárias (de manhã e ao final da tarde). Iniciou, posteriormente, a fludrocortisona 0.1 mg/dia. A doente apresentou uma boa evolução, quer em termos clínicos como analíticos. Um mês após o internamento no serviço de medicina, em regime de consulta externa, a doente apresentou-se assintomática, o exame objectivo não revelou alterações, o estudo analítico mostrou ACTH em níveis fisiológicos (46.2 ng/l). A doente continuará a ser seguida em regime de consulta, onde posteriormente serão feitos novos doseamentos hormonais e ajuste da terapêutica. COMENTÁRIO As glândulas supra-renais são dois pequenos órgãos, em forma de pirâmide, envolvidas por uma cápsula fibrosa e situadas na parte superior de cada rim, de tal forma que o revestem como um manto. Cada glândula, é composta por duas regiões histologicamente distintas, o córtex e a medula. O córtex, que corresponde a cerca de 90% do tecido glandular, sintetiza hormonas esteróides e a medula sintetiza catecolaminas. O córtex é constituído por três camadas: a glomerular ou externa, a fasciculada ou média e a reticular ou interna, que sintetizam mineralocorticóides (aldosterona), glucocorticóides (o mais importante o cortisol) e esteróides sexuais (o mais importante a testosterona), respectivamente 3. A insuficiência supra-renal é uma doença rara, potencialmente fatal, que exige tratamento atempado. Pode ser primária, se existe destruição anatómica da glândula, falência metabólica na produção hormonal ou presença de anticorpos bloqueadores da ACTH; e secundária se há hipopituitarismo devido a doença hipotalâmica-pituitária ou supressão do eixo hipotalâmo-pituitário 3. A inespecificidade da sintomatologia dificulta o diagnóstico, que muitas vezes é tardio. No entanto, o diagnóstico pode ser facilitado caso o médico reconheça os sintomas e tenha elevado índice de suspeição 2. Se o diagnóstico de insuficiência suprarenal não é evidente, torna-se necessário recorrer ao teste de rastreio, através da prova de estimulação rápida com ACTH sintética. Administra-se 250 µg de ACTH sintética por via endovenosa e determina-se o nível de cortisol plasmático, dentro de 45 a 60 minutos. A glândula normal produz concentrações plasmáticas de cortisol de 20 µg/dl ou mais. Qualquer valor inferior a essa concentração implica comprometimento da glândula supra-renal. De seguida, nas mesmas amostras pode ser feita a distinção entre insuficiência primária e secundária através da determinação da aldosterona 1,2,3. A apresentação clínica de insuficiência supra-renal primária pode variar desde um curso gradual de vários meses até uma forma súbita associada a situações de stress e/ou tensão emocional, que habitualmente inclui perturbações gastrointestinais, cansaço intenso e hipotensão ortostática 1,2,3. Perante a suspeita do diagnóstico de doença de Addison, o tratamento deve ser iniciado com 100 mg de hidrocortisona endovenosa em bólus, seguida por 10 mg/h durante os dois primeiros dias. Para restabe lecimento do volume circulante e prevenção de eventual hipoglicemia, é necessá- 66

13 ria a administração endovenosa de soro glicosado a 5%, expansores plasmáticos e, por vezes, transfusão de sangue. Nalguns casos, torna-se necessária reposição de mineralocorticóide com administração de fludrocortisona 0,05 a 0,1 mg/dia 1,3. O caso clínico que descrevemos ilustra, a dificuldade em estabelecer o diagnóstico correcto perante a inespecificidade das manifestações clínicas, de tal modo que o elevado índice de suspeição do clínico revelou-se fundamental, de modo a que o tratamento fosse iniciado de forma atempada. No caso apresentado, não foi realizada a prova de estimulação com ACTH sintética, uma vez que a sintomatologia associada a níveis plasmáticos baixos de cortisol e muito elevados de ACTH fizeram o diagnóstico de insuficiência supra-renal primária. A apresentação clínica resultou, sobretudo, do défice de glucocorticóides e de mineralcorticóide, sendo dominada pela astenia, anorexia, hiperpigmentação da região peribucal e hipotensão ortostática. Estavam, ainda, presentes alterações electrolíticas como a hiponatrémia e a hipercaliémia, com repercussões ao nível do electrocardiograma (ondas T espiculadas). Perante o diagnóstico de doença de Addison, o tratamento inicial consistiu em fluidoterapia, hidrocortisona endovenosa 100 mg três vezes/dia, com melhoria clínica e normalização dos valores tensionais e electrolíticos. A doente teve alta do internamento, medicada com hidrocortisona 20 mg/dia per os e fludrocortisona 0,1 mg/dia per os. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hansen SL, Jameson JL. Harrison s principles of internal medicine 17th edition. 2008; 336: Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet. 2003; 361(9372): Tierney Jr. LM, McPhee SJ, Papadakis MA. Current Medical Diagnosis & Treatment Lange, 42 nd edition; 26: