GPM. Crisina. Proteção dos queratinócitos epidérmicos contra o fotodano induzido pela radiação UVA e UVB 1. Guia do Propagandista Magistral

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1 GPM 1 Guia do Propagandista Magistral Crisina Proteção dos queratinócitos epidérmicos contra o fotodano induzido pela radiação UVA e UVB 1. Propagandista, este trabalho pode ser apresentado para as seguintes especialidades: Dermatologia; Clínica Médica. Dicas Página 1 CAPA Doutor, o senhor prescreve a crisina para cuidados com a pele? A crisina apresenta benefícios na proteção dos queratinócitos epidérmicos contra o fotodano induzido pela radiação UVA e UVB, além de inibir a melanogênese e prevenir a desidratação cutânea Hoje estou trazendo um material que apresenta artigos utilizando a crisina e seus benefícios nos cuidados com a pele. Dicas Página 2 Doutor, este primeiro estudo avaliou o potencial efeito protetor proporcionado pela crisina frente ao dano induzido pela radiação UVA e UVB nos queratinócitos epidermais. Conforme os gráficos ao lado, o pré-tratamento com crisina aumenta substancialmente a viabilidade celular frente à radiação UVA e UVB A crisina também protege os queratinócitos do estresse oxidativo e do processo inflamatório e regula a hidratação agindo de maneira positiva sobre a expressão de aquaporinas AQP-3; A crisina protege os queratinócitos contra lesões provocadas pela radiação

2 2 UVA e UVB, prevenindo contra a expressão de genes relacionados à oncogênese e senescência (como p38), reduzindo a desidratação cutânea induzida pelos raios UV, atuando fortemente como agente antioxidante capaz de reduzir a formação de ROS e sugerindo seu uso para a fotoproteção cutânea. Dicas Página 3 Doutor, este segundo estudo avaliou a inibição da melanogênese pela crisina através do bloqueio da atividade da adenilato ciclase. A utilização da crisina reduz o conteúdo de melanina (conforme primeiro gráfico), a atividade da tirosinase (segundo gráfico que demonstra a inibição do α-msh e produção de AMPc) e a formação de radicais livres e bloqueia a atividade da adenilato ciclase (agente indutor da melanogênese). Este estudo demonstrou pela primeira vez a evidência de que os compostos polifenólicos da crisina apresentam potentes efeitos antimelanogênicos através do bloqueio da atividade da adenilato ciclase, sugerindo seu uso terapêutico para a hiperpigmentação da pele, como as melanoses. Como sugestão terapêutica, apresentamos a crisina tópica, incorporada em um creme com FPS 50. A crisina também pode ser administrada em cápsulas. Dicas Página 4 Esta última página temos um breve resumo sobre o mecanismo de ação da crisina e sua atuação na: Redução da superprodução de radicais livres; Redução da sinalização de MAPK induzidas por UVA e UVB; Regulação positiva de AQP3; Inibição da melanogênese; Inibição da COX-2. As referências bibliográficas utilizadas no estudo estão descritas abaixo. Caso o senhor tenha interesse em algum destes artigos, entre em contato conosco pelo telefone ou que poderemos providenciar o artigo na integra para o doutor. Cuidados e observações! Principais efeitos adversos Crisina: A crisina é contra-indicada para pacientes com câncer de próstata. Embora não

3 3 haja estudos que comprovem sua ação oral sobre o aumento da síntese de testosterona, recomenda-se evitar o uso em mulheres. Saiba mais! Danos à pele pela radiação UVA e UVB O envelhecimento é um processo biológico complexo, contínuo que se caracteriza por alterações celulares e moleculares, com diminuição progressiva da capacidade de homeostase do organismo, levando à senescência e morte celular programada (apoptose). É variável de um indivíduo para outro, de órgão para órgão. O envelhecimento é considerado como um mecanismo de prevenção contra o câncer, uma vez que o DNA genômico é continuamente danificado por fatores nocivos ambientais e pelo metabolismo oxidativo interno e a capacidade de reparação desses danos vai se deteriorando com o tempo. Se não reparado adequadamente, o dano acumulativo ao DNA interfere na divisão e funções celulares, levando a falhas homeostáticas, assim como desencadeia mutações nas células em divisão e, eventualmente, o aparecimento de lesões pré-neoplásicas e neoplásicas. Nos últimos 40 anos ocorreram muitos progressos na compreensão dos mecanismos do envelhecimento. Existem evidências de que são influenciados pelo dano causado ao DNA por agressões internas e externas. A perda da capacidade proliferativa das células e a sua morte, dois processos que caracterizam o envelhecimento, parecem representar uma estratégia revolucionária na prevenção do desenvolvimento do câncer. Os cofatores ambientais mais importantes para o envelhecimento precoce da pele são o sol e o fumo. Divide-se o envelhecimento cutâneo em: Intrínseco ou cronológico: é o natural, inevitável, comum a todas as pessoas, relacionado a fatores genéticos e cumulativos: caracterizado por atrofia da pele e rugas finas por afetar principalmente as fibras elásticas dérmicas, levando à elastose da derme reticular. Extrínseco ou fotoenvelhecimento, este é relacionado diretamente à exposição solar crônica e descontrolada. Porém, atualmente se sabe que os mecanismos celulares e moleculares são os mesmos, ou seja, o fotoenvelhecimento nada mais é que a superposição dos efeitos biológicos da radiação ultravioleta A e B (UVA, UVB) sobre o envelhecimento intrínseco. Ativos utilizados nas formulações e seus Fornecedores: Crisina Gamma; Extrato Etanólico de Própolis Todos ou a maioria; Dióxido de Titânio Todos ou a maioria; DC 9040 Todos ou a maioria.

4 Atualização em Terapêutica Dermatológica 4 Crisina Proteção dos queratinócitos epidérmicos contra o fotodano induzido pela radiação UVA e UVB 1. A crisina atua nos mecanismos responsáveis pela diferenciação e desenvolvimento dos melanócitos, inibindo eficazmente a melanogênese 2. O uso tópico da crisina é capaz de prevenir a desidratação cutânea através do aumento da síntese de AQP3, envolvida no transporte celular de água e glicerol 1.

5 Viabilidade celular (%) Viabilidade celular (%) Estudos & Atualidades 5 Estudo avalia o potencial efeito protetor proporcionado pela crisina frente ao dano induzido pela radiação UVA e UVB nos queratinócitos epidérmicos 1. Neste estudo os pesquisadores avaliaram os efeitos da crisina, um bioflavonoide extraído do mel, própolis e de várias plantas que atua beneficamente sobre diversas atividades biológicas, como antioxidação, anti-inflamação, anticâncer e inativação de agentes infecciosos. Os pesquisadores investigaram os potenciais efeitos fotoprotetores deste agente frente à radiação UVA e UVB através de diversos mecanismos: Viabilidade celular após irradiação UVA e UVB, com e sem a incubação das células com crisina; Análises por Western blot e Citometria de Fluxo para avaliar as proteínas; Determinação da produção de ROS intracelular; Permeação cutânea e análise in vivo a partir de amostras de pele de modelos animais. Resultados: Avaliação da viabilidade celular frente exposição UVB Com Crisina 10µM Sem Crisina Avaliação da viabilidade celular frente exposição UVA Com Crisina 10µM Sem Crisina O estudo demonstra que o pré-tratamento com crisina aumenta substancialmente a viabilidade celular frente à radiação UVA e UVB (gráficos ao lado); O estresse oxidativo foi significativamente reduzido com o pré-tratamento com crisina, 30 minutos antes da irradiação, suprimindo a produção de ROS induzida tanto por UVA quanto por UVB; A crisina também promove redução da produção de COX-2, de maneira dose dependente e atua na modulação de vias de sinalização celular envolvidas com o processo inflamatório nos queratinócitos, atenuando, inclusive a fosforilação de p38 e ERK1/2; A utilização de crisina também atua na regulação da hidratação, agindo de maneira positiva sobre a expressão de aquaporinas AQP- 3, envolvidas no transporte de água e glicerol na célula; A aplicação cutânea apresentou absorção eficiente e nenhuma irritação, demonstrando ainda a sua capacidade de deposição na pele, alcançando altas quantidades logo após duas horas de aplicação. O estudo demonstra os benefícios significativos da crisina em proteger os queratinócitos contra lesões provocadas pela radiação UVA e UVB, prevenindo contra a expressão de genes relacionados à oncogênese e senescência (como p38), reduzindo a desidratação cutânea induzida pelos raios UV, atuando fortemente como agente antioxidante capaz de reduzir a formação de ROS e sugerindo seu uso para a fotoproteção cutânea 1.

6 Conteúdo de melanina (%) Produção de AMPc e αmsh Estudos & Atualidades 6 Estudo avalia a inibição da melanogênese pela 5,7-dihidroxiflavona (crisina) através do bloqueio da atividade da adenilato ciclase 2. O objetivo deste estudo foi elucidar o mecanismo de ação de proteção cutânea proporcionado pela crisina e sua relação entre a produção do AMPc e αmsh, relacionados à melanogênese. Sabe-se que a maior via de sinalização para a produção de melanina está relacionada ao estímulo provocado pela adenilato ciclase, uma proteína que cataliza a conversão de ATP para AMPc, estimulando o MITF, um fator de transcrição crucial para o desenvolvimento e diferenciação dos melanócitos. Resultados: O conteúdo de melanina é significativamente reduzido após a adição de crisina, de maneira dose dependente, demonstrando a redução da biossíntese deste pigmento em mais de 50%; Há redução da produção de AMPc e αmsh (hormônio alfa-melanocítico), inibindo a atividade da tirosinase; A crisina bloqueou efetivamente tanto a atividade da adenilato cliclase nas linhagens celulares de melanoma B16, quanto o αmsh, mesmo em presença do Forskolin agente indutor da melanogênese; Além disso, a crisina não afetou a viabilidade celular das células incubadas, indicando que seu efeito antimelanogênico não promove citotoxicidade; Este composto tem a capacidade de doar um elétron ou quelar metais de transição, como o ferro e o cobre, inibindo as reações dos radicais livres e diminuindo a formação das ROS. Comparação do conteúdo de melanina no prétratamento e após o tratamento com 5,10 e 100µM de crisina 2 Inibição do α-msh e produção de AMPc (induzida por Forskolin) após o tratamento com crisina 2 α-msh 100nM AMPc Crisina (µm) Crisina (µm) Este estudo demonstra pela primeira vez a evidência de que os compostos polifenólicos da crisina têm potentes efeitos antimelanogênicos através do bloqueio da atividade da adenilato cliclase, sugerindo seu uso terapêutico para a hiperpigmentação da pele, como as melanoses 2. Creme FPS 50 rico em crisina Extrato Etanólico de Própolis...16% Crisina...3% Dióxido de Titânio...10% DC % Loção Emulium 22 qsp...60g Aplicar nas áreas expostas ao sol pela manhã. Reaplicar em caso de transpiração excessiva. As novas evidências promovem a própolis à categoria de cosmecêutico, uma vez que o extrato e seus componentes polifenólicos apresentam Fator de Proteção Solar de amplo espectro (FPS-UVB), absorção da radiação UVA e UVB (razão UVA/UVB) podendo ser utilizado em formulações tópicas com apelo protetor e preventivo 4. Propostas Terapêuticas Cápsulas de crisina Crisina...500mg Administrar uma cápsula 30 minutos antes da exposição solar e diariamente à noite. A crisina é contraindicada para pacientes com câncer de próstata. Embora não haja estudos que comprovem sua ação oral sobre o aumento da síntese de testosterona, recomenda-se evitar o uso em mulheres 5.

7 Revisado em Dezembro de 2012 Propriedades e Mecanismo de Ação 7 A crisina (5,7-dihidroxi-flavona) é um flavonoide natural, extraído do mel, própolis e de várias plantas. Estudos recentes têm demonstrado duas atividades biológicas pleiotrópicas, como sua ação antioxidante, antiinflamatória 1,2, anti-câncer 1,2 e inativadora de diversos agentes infecciosos 3 (incluído ações benéficas na herpes). Os estudos apresentados elucidam os efeitos fotoprotetores e redutores da melanogênese proporcionados por este composto e apresentam pela primeira vez os benefícios de utilização deste agente para a proteção da pele frente os efeitos nocivos da radiação ultravioleta A e B 1,2. REDUÇÃO DA SUPERPRODUÇÃO DE ROS 1,6 Apresenta forte atividade antioxidante frente às ROS (Espécies Reativas de Oxigênio) cuja formação é induzida pela radiação ultravioleta; Reduz a expressão de MMPs - responsáveis pela degradação do colágeno e elastina. INIBIÇÃO DA COX-2 1 Reduz a inflamação cutânea; Reduz a formação de tumores UV-induzidos; Reduz a apoptose UVinduzida REDUÇÃO DA SINALIZAÇÃO DE MAPK INDUZIDAS POR UVA E UVB 1 Reduz a fosforilação de p38; Inibe a fosforilação de JNK, protegendo a mitocôndria. REGULAÇÃO POSITIVA DE AQP3 1 Previne a desidratação; Protege as membranas celulares e facilita o transporte de água e glicerol, contribuindo para a hidratação; Reduz a supressão de AQP3 e apresenta benefícios na fotoproteção. INIBIÇÃO DA MELANOGÊNESE 2 Inibição da produção de α- MSH; Inibição da produção de AMPc, reduzindo desta maneira a expressão do MITF e impedindo o desenvolvimento e a diferenciação dos melanócitos. Literatura Consultada 1. Wu NL, Fang JY, Chen M, Wu CJ, Huang CC, Hung CF. Chrysin Protects Epidermal Keratinocytes from UVA- and UVB-Induced Damage. J Agric Food Chem Aug 10;59(15): Kim DC, Rho SH, Shin JC, Park HH, Kim D. Inhibition of melanogenesis by 5,7-dihydroxyflavone (chrysin) via blocking adenylyl cyclase activity. Biochem Biophys Res Commun Jul 22;411(1): Schnitzler P, Neuner A, Nolkemper S, Zundel C, Nowack H, Sensch KH, Reichling J. Antiviral activity and mode of action of propolis extracts and selected compounds. Phytother Res Jan;24 Suppl 1:S Gregoris E, Fabris S, Bertelle M, Grassato L, Stevanato R. Propolis as potential cosmeceutical sunscreen agent for its combined photoprotective and antioxidant properties. Int J Pharm Dec Sim GS, Lee BC, Cho HS, Lee JW, Kim JH, Lee DH, Kim JH, Pyo HB, Moon DC, Oh KW, Yun YP, Hong JT. Structure activity relationship of antioxidative property of flavonoids and inhibitory effect on matrix metalloproteinase activity in UVA-irradiated human dermal fibroblast. Arch Pharm Res Mar;30(3): Elaborado por Pharmaceutical Assessoria e Treinamento LTDA. Direitos autorais protegidos pela Lei 9.610/98. A Pharmaceutical não autoriza a veiculação deste material em quaisquer meios eletrônicos, sendo destinado exclusivamente aos profissionais da saúde devidamente habilitados e inscritos em seus conselhos regionais, sendo proibida a veiculação deste material ou de parte de seu conteúdo ao público leigo. As informações contidas devem ser analisadas pelo profissional prescritor antes de adotadas na clínica. Em caso de dúvidas, solicitações ou sugestões procure o farmacêutico ou a farmácia responsável pela disponibilização do mesmo