Grupo Técnico de Auditoria em Saúde

Transcrição

1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 19/2009 Belo Horizonte Julho/2009 Tema: Decitabina em Síndrome Mielodisplásica

2 Autoras: Izabel Cristina Alves Mendonça Cristina Said Saleme Christiane Guilherme Bretas Lélia Maria de Almeida Carvalho Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária: Isabel Cristina Buccini Instituições parceiras: Associação dos Hospitais de Minas Gerais AHMG Associação Médica de Minas Gerais AMMG Federação Interfederativa das Unimeds de Minas Gerais Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais IPSEMG Contato: gats@unimedbh.com.br

3 RESUMO As síndromes mielodisplásicas compreendem um conjunto heterogêneo de doenças hematopoiéticas que se caracteriza por hematopoiese ineficaz, citopenias crônicas (anemia, neutropenia e trombocitopenia) no sangue periférico e maturação celular anormal. Como resultado, os pacientes com diagnóstico de síndrome mielodisplásica podem apresentar anemia sintomática, infecções, sangramento, bem como a progressão para leucemia mielóide aguda e freqüentemente refratária ao tratamento padronizado. Os tratamentos propostos incluem hemotransfusão de hemácias ou plaquetas, o uso de estimuladores de fatores de crescimento e antibióticos que ainda permanecem como a principal terapêutica suportiva. O desconhecimento da patogênese da doença tem restringido o desenvolvimento de drogas efetivas. Para indicar o melhor tratamento foram propostas algumas classificações conforme apresentação da doença e alterações morfológicas da medula óssea. A classificação FAB (Franco-Americana e Britânica) foi baseada na percentagem de blastos presentes na medula óssea. Outra classificação da Organização Mundial de Saúde incluiu modificações sobre a primeira classificação e considerou que pacientes com 20% ou mais de blastos já podem ser classificados como portadores de Leucemia Mielóide Aguda (LMA). Para determinar o prognóstico foi elaborado outro escore de avaliação: IPSS (International Prognostic Scoring System) que inclui a percentagem de blastos, anormalidades citogenéticas e o número de citopenias. Outras propostas de tratamento levam em consideração a idade: para menores de 60 anos, a quimioterapia de alta intensidade e o transplante de medula óssea são a melhor opção. Para o grupo de pacientes com idade superior a 60 anos existe a possibilidade de tratamento com terapia de baixa intensidade e cuidado suportivo. O objetivo desse estudo foi avaliar a efetividade da quimioterapia de baixa intensidade com utilização da droga decitabina, um agente hipometilante que promove a expressão dos genes supressores do crescimento tumoral. Para avaliar a eficácia e segurança da decitabina, recuperou-se na literatura o abstract de um ensaio clínico, um ensaio clínico fase II e um ensaio clínico fase III,

4 que mostra em seus resultados que não houve diferença estatística sobre os desfechos primários avaliados, isto é, sobrevida global ou progressão para LMA. A taxa de resposta completa e parcial ocorreu em 15 pacientes (17%) entre os 89 tratados. Estatisticamente, a intervenção mostrou benefício em análise de subgrupo, para pacientes classificados como risco intermediário II (sete pacientes). A mediana do tempo de progressão para LMA ou morte foi maior para o subgrupo intermediário II e alto risco que o grupo de comparação. Com esses resultados o FDA (Food and Drug Administration) aprovou a droga nos Estados Unidos e a ANVISA liberou o medicamento para comercialização em janeiro de A síndrome mielodisplásica é considerada uma doença órfã, isto é, com prevalência baixa e poucos casos elegíveis para o tratamento. Mesmo assim, o alto custo do tratamento, por poucos meses de resposta, tem que ser analisado com rigor.

5 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO Questão clínica Aspectos epidemiológicos Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas MÉTODO Bases de dados e estratégia de busca RESULTADOS RECOMENDAÇÕES...16 REFERÊNCIAS...18 ANEXOS...19

6 1. INTRODUÇÃO 1.1 Questão clínica Para pacientes adultos com diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD) e não elegíveis para o transplante de medula óssea o uso da droga decitabina endovenosa e cuidado suportivo alteram a taxa de sobrevida global, tempo de progressão da doença para leucemia mielóide aguda (LMA) ou qualidade de vida quando comparado a outras drogas quimioterápicas de baixa intensidade (tais como citarabina)? Ou quando comparados a quimioterapia de alta intensidade? Ou com cuidados suportivos apenas? 1.2 Aspectos epidemiológicos e clínicos As síndromes mielodisplásicas compreendem um conjunto heterogêneo de doenças hematopoiéticas que se caracterizam por hematopoiese ineficaz, citopenias crônicas (anemia, neutropenia e trombocitopenia) no sangue periférico e maturação celular anormal. Como resultado, os pacientes com diagnóstico de síndrome mielodisplásica podem apresentar anemia sintomática, infecções, sangramento, bem como a progressão para leucemia mielóide aguda e freqüentemente refratária ao tratamento padronizado 1. A doença ocorre em adultos idosos, com média de idade de 65 a 70 anos. A incidência anual é de 20/ para grupo maior de 70 anos e muitas vezes estão associadas a outras comorbidades, o que dificulta o tratamento. O desconhecimento da patogênese da doença tem restringido o desenvolvimento de drogas efetivas 2. Um número significativo de pacientes com mielodisplasia evolui para leucemia mielóide aguda (LMA) e responde menos ao tratamento padronizado do que aqueles portadores de leucemia mielóide aguda de origem primária. A hemotransfusão de hemácias ou plaquetas, o uso de estimuladores de fatores de crescimento de hemácias, leucócitos e antibióticos permanecem ainda como a principal terapêutica suportiva 1. Foram elaboradas classificações conforme apresentação da doença e das alterações morfológicas da medula óssea. A classificação FAB (Franco-Americana e

7 Britânica) foi baseada na percentagem de blastos presentes na medula óssea. A classificação da Organização Mundial de Saúde incluiu modificações sobre a primeira classificação e considerou que pacientes com 20% ou mais de blastos já podem ser classificados como portadores de LMA. De acordo com essas classificações avalia-se a gravidade e estágio da doença para estabelecer as possibilidades de tratamento. Para determinar o prognóstico foi elaborado outro escore de avaliação: IPSS (International Prognostic Scoring System) que inclui a percentagem de blastos, anormalidades citogenéticas e o número de citopenias. Foram estratificados em quatro grupos de risco para sobrevida global e evolução para leucemia mielóide aguda: baixo (0), intermediário-i (0,5 a 1,0), intermediário-ii (1,5 a 2,0) e alto (2,5 a 3,5). A sobrevida global foi de 5,7; 3,5; 1,2; e 0,4 anos para cada escore respectivamente. A evolução para leucemia mielóide aguda (LMA) ocorre em 25% dos pacientes no período de 9,4; 3,3; 1,1 e 0,2 anos de acordo com os quatro escores de risco. A falência da medula óssea leva mais pacientes classificados como risco intermediário-ii ao óbito do que para evolução para LMA, enquanto que pacientes classificados como alto risco já deveriam ser considerados como LMA 1. Veja tabela abaixo 3 : Tabela 1 - Fatores de prognósticos de acordo com a classificação IPSS Pontuação 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Blastos na <5 5 a a a 30 M.O.(%) Cariótipo 1 bom intermediário ruim Citopenias 2 0 a 1 2 a 3 Cariótipo de baixo risco: normal, deleção do cromossomo Y, deleção do braço longo do cromossomo 5 ou deleção do braço longo do cromossomo 20. Cariótipo de risco intermediário: todas as outras alterações citogenéticas. Cariótipo de risco alto: alterações complexas (>3) ou alterações citogenéticas envolvendo o cromossomo 7. Citopenias: neutrófilos < 1.500/mm 3 ou plaquetas < /mm 3 e Hb < 10g/dl 3. Apesar dessas classificações, outros fatores devem ser levados em consideração

8 para avaliar o paciente. O objetivo do tratamento: Controlar os sintomas devido à citopenias; Melhorar a qualidade de vida, incluindo minimizar a toxicidade das terapias; Melhorar a sobrevida global; Diminuir a progressão para LMA. O tratamento, de acordo com a intensidade pode ser classificado em: Alta intensidade que requer internação e tem risco aumentado relacionado a mortalidade, secundário a morbidade do próprio tratamento quimioterapia intensiva e transplante de medula óssea; Baixa intensidade foi definida para pacientes que não necessitam de internação e são tratados com fatores de crescimento hematopoiéticos, agentes indutores de diferenciação celular, modificadores de resposta biológica e quimioterapia de baixa intensidade. De acordo com a National Compeensive Cancer Network (NCCN) o tratamento da Síndrome Mielodisplásica inclui: Pacientes com idade menor ou igual a 60 anos, em boas ou excelentes condições de desempenho e que foram classificados em IPSS intermediário-ii ou alto risco (expectativa de sobrevida de 0,3 a 1,8 anos), seriam indicados predominantemente para terapias de alta intensidade; Pacientes com idade menor ou igual a 60 anos, em boas ou excelentes condições de desempenho e que foram classificados em IPSS de baixo risco ou risco intermediário-i (expectativa de vida de cinco a 12 anos), seriam indicados para terapias de baixa intensidade ou cuidado de suporte; Pacientes maiores de 60 anos, em boas condições de desempenho e que são classificados em IPSS risco intermediário-ii ou alto risco (expectativa de vida de 0,5 a 1,1 anos), seriam considerados primariamente para terapia de baixa intensidade, pacientes selecionados teriam indicação para terapia de alta intensidade; Pacientes maiores de 60 anos de idade em boas condições de desempenho e que são classificados em IPSS de baixo risco e intermediário-i (expectativa de

9 vida de três a cinco anos), seriam considerados primariamente para cuidados de suporte ou terapia de baixa intensidade; Pacientes em condições de desempenho ruim seriam considerados para cuidados de suporte, embora pacientes selecionados pudessem ser indicados para terapia de baixa intensidade. A quimioterapia de baixa intensidade é o objetivo da avaliação dessa revisão. Pacientes com risco intermediário II ou alto do escore IPSS são recomendados para esse tipo de terapia. As drogas disponíveis são a citarabina, que obteve o resultado de 20% de remissão completa em ensaio clínico fase II, mas com eventos adversos de hepatotoxicidade grave, motivo pelo qual deixou de ser recomendada para pacientes com mielodisplasia, a azaciditina não disponível no Brasil e decitabina (Dagogen ) recém liberada pela ANVISA no Brasil Descrição do produto e alternativas terapêuticas A decitabina (5-Aza-2 -desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina 2, inibidor seletivo das metiltransferases do DNA. Decitabina é inicialmente ativada pela deoxicitidinaquinase da forma monofosforilada para decitabina trifosforilada que incorpora ao DNA com depleção das metiltransferases e indução a replicação do DNA dependente da hipometilação. Decitabina em altas doses atrasa a síntese do DNA e leva a citotoxicidade celular. Em dose baixa induz a alteração expressão do perfil genético tumoral que favorece a diferenciação celular, reduz a proliferação celular e aumenta a apoptose. Aberrações de metilação do DNA estão presentes em muitas doenças malignas com concomitante hipometilação global e hipermetilação localizada. Aumento da metilação afeta regiões regulatórias (gene promotor) localizadas e supressão da expressão do gene. Nesses casos leva ao câncer com alternativa de mutação ou deleção para inativação dos genes supressores do tumor ou outros genes críticos. Em leucemias e mielodisplasias são caracterizadas por hipermetilação e múltiplos genes silenciosos 5. Decitabina (Dagogen ) é administrado por infusão intravenosa. Não é necessário cateter venoso central. Decitabina (Dagogen ) deve ser reconstituído com 10 ml de água estéril para injeção 4.

10 Esquema posológico de três dias: Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por pelo menos quatro ciclos para avaliação de resposta clínica. Entretanto, uma resposta completa ou parcial pode levar mais do que quatro ciclos. No estudo de Fase III, o tempo mediano para a resposta (resposta parcial ou completa) de acordo com os critérios do International Working Group (IWG 2000), que inclui independência de transfusão, foi de três ciclos de tratamento. Uma vez obtida uma resposta completa, devem ser administrados, no mínimo, dois ciclos adicionais. Existe experiência clínica limitada com mais de oito ciclos de tratamento usando este regime de três dias. Em um único ciclo de tratamento, Dagogen deve ser administrado numa dose fixa de 15 mg/m 2 de superfície corpórea, durante um período de três horas, a cada oito horas, durante três dias consecutivos (ou seja, um total de nove doses por ciclo). A dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m 2 e a dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135 g/m 2. Este ciclo é repetido aproximadamente a cada seis semanas dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. Se após quatro ciclos, os valores hematológicos do paciente (por exemplo, contagem de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos) não retornarem aos valores pré-tratamento ou se ocorrer progressão da doença (contagens crescentes de blastos periféricos ou medulares), o paciente pode ser considerado que não-responde e opções terapêuticas alternativas à decitabina devem ser consideradas. Esquema modificado de cinco dias: A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20 mg/m 2 com infusão IV de uma hora, diariamente por cinco dias consecutivos. A quantidade total por ciclo é de 100 mg/m 2. Não haverá escalonamento de dose para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada quatro semanas. A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m 2 e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m 2. O tratamento pode ser continuado

11 enquanto o paciente se beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou de toxicidade intolerável. Antes de cada dose de decitabina, o paciente deverá ser avaliado. O tratamento com a decitabina não deve ser reiniciado até que os efeitos tóxicos tenham melhorado ou resolvido: Complicação associada à mielossupressão grave (infecções que não são resolvidas com terapia anti-infecciosa adequada, sangramento não resolvido com tratamento adequado); Creatinina sérica > 1,5 X o limite superior da normalidade; Aspartato transaminase > 2,5 X e bilirrubina total > 1,5 X o limite superior da normalidade; Toxicidade não-mielossupressiva de Graus Para National Compreensive Câncer Network (NCCN) pacientes classificados de acordo com escore de risco IPSS intermediário-ii e alto podem ter indicação para uso da droga decitabina, como terapia de baixa intensidade, com objetivo de melhorar a sobrevida e evolução para LMA 1. As recomendações são baseadas em um ensaio clínico randomizado, aberto, fase III, onde foram avaliados 177 pacientes: 89 foram randomizados para decitabina mais cuidados suportivos e 81 para cuidados suportivos apenas. Os pacientes receberam decitabina intravenosa, na dosagem de 15 mg/m 2 a cada oito horas por três dias consecutivos. Os resultados demonstraram uma taxa de resposta completa (9%) e resposta parcial (8%) no grupo com intenção de tratar e no grupo de cuidados suportivos ausência de resposta (0%) com p 0,001. No grupo decitabina a mediana de duração da resposta foi de 288 dias e mediana do tempo de resposta foi de 93 dias. Todos os pacientes que responderam ao tratamento receberam pelo menos quatro ciclos. Decitabina não mudou o tempo para evolução para LMA ou óbito 1. Anexo 1: Registro na Anvisa

12 2 MÉTODO 2.1 Base de dados e estratégia de busca Inicialmente foi conduzida busca de avaliações e recomendações referentes à droga Decitabina, elaborados por entidades internacionais reconhecidas: CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health INAHTA International Network of Agencies for Health Technology Assessment NICE - National Institute for Health and Clinical Excelence Posteriormente procedeu-se a busca no Medline, via PubMed. O quadro abaixo mostra o resultado das buscas. Bases Termos Resultados Estudos Selecionados BIREME LILACS Biblioteca Cochrane Myelodysplastic Syndromes/classificati on"[majr] OR "Myelodysplastic Syndromes/diagnosis" [Majr] OR "Myelodysplastic Syndromes/drug therapy"[majr] OR "Myelodysplastic Syndromes/economic s"[majr] OR "Myelodysplastic Syndromes/epidemiol ogy"[majr]) AND "decitabine"[title/abstr act] Limits: Humans Sort by: Publication Date 64 ECR - 3 Coorte - 1 Revisões narrativas - 3

13 MEDLINE (via PubMed) Palavras-chave: Myelodysplastic Syndromes; Decitabine

14 3 RESULTADOS Apresentação dos resultados dos estudos selecionados: Estudos Kantarjian et al., Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado para avaliar decitabina mais cuidado suportivo versus cuidado suportivo População: 170 pacientes Grupo da decitabina:89 Grupo controle: 81 Critério de inclusão: pacientes 18 anos; com diagnóstico confirmado de SMD (de novo ou secundária) que fosse qualificado pela classificação (FAB) ou IPSS escore a 0,5. Critério de exclusão: diagnóstico de LMA (Blastos a 30%) ou progressão para outra doença maligna. Respostas foram avaliadas de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional para Taxa de resposta completa ou resposta parcial Desfechos ORR (Taxa de resposta completa+ taxa de resposta parcial) Tempo para progressão para Leucemia Mielóide Aguda (LMA) ou tempo para óbito Tempo de sobrevida Analisado pela ITT Resultados Grupo Decitabina: 17% (15 pacientes) X 0% Grupo cuidado suportivo (p = 0,001) Mediana de tempo de duração da resposta a decitabina foi de 10,3 meses com confirmação de progressão da doença. Progressão para LMA ou óbito: Grupo decitabina X Grupo suportivo: 12,1 meses X 7,8 meses (p = 0,16) Tempo mediano para progressão de LMA ou óbito maior para decitabina de 4,3 meses Subgrupos (IPSS e pacientes sem tratamento prévio) analisados pelo modelo de proporção de Cox: grupo do cuidado suportivo X grupo decitabina tem duas vezes mais risco de progressão para LMA ou óbito. HR (hazards ratio) = 0,580; IC 95% = 0,37-0,91 Grupo de decitabina versus grupo de cuidado suportivo: semelhante: 14,0 X 14,9 (p=0,636) Comentários do revisor: Não foi descrito o cálculo do tamanho da amostra. Havia diferença entre os grupos quanto a características e fatores de prognóstico. O grupo de cuidado suportivo já apresentava maior tempo desde o diagnóstico, maior número de pacientes com 20% de blastos. Essas diferenças podem não ter tido significância quando analisadas individualmente, mas para o conjunto pode ter contribuído para um desfecho pior desse grupo. Há inconsistência de informação da faixa etária descrita nas tabelas e descrita no corpo do artigo. A análise das respostas foi realizada por hematologistas independentes. A análise da eficácia foi realizada pela intenção de tratar. Pacientes classificados em risco intermediário-ii e alto risco eram 70% dos casos. Dependentes de transfusão de hemácias (71%) e 23% dependentes de transfusão de plaquetas. A taxa de resposta global pela análise de ITT foi de 18% (sete pacientes do grupo risco intermediário-ii), p = 0,011, para os demais grupos o valor de p não foi significativo. Na análise de subgrupo, a curva de sobrevida foi significativa para risco intermediário-ii ou alto risco 12,0 meses versus 6,8 meses, p = 0,03, diferença de 5,2 meses. Na avaliação das curvas de sobrevida de ambos os grupos tratados e não tratados não houve diferença entre as curvas, p não significativo. Na análise de curva de sobrevida para o subgrupo de pacientes classificados pelo IPSS risco intermediário-ii e alto risco a resposta foi significativa com p = 0,028. Análise comparativa da resposta de subgrupos com alterações citogenéticas, deleção do gene 7e 5q, não foi significativa p a 0,05. Benefícios clínicos para o grupo de 15 pacientes que responderam ao tratamento, o tempo mediano

15 para óbito ou progressão para LMA foi de 17,5 meses versus 9,8 meses com p = 0,01 e 100% desses pacientes estavam livres de transfusão de hemácias ou plaquetas enquanto apresentava resposta a decitabina. O número médio de ciclos de tratamento com decitabina foi de três, sendo que 43 pacientes receberam dois ou menos ciclos devido à progressão da doença, óbito ou eventos adversos a droga. Somente 46 pacientes receberam mais ou três ciclos de decitabina e 23 (26%) receberam até seis ciclos de decitabina. Os 15 pacientes que responderam, receberam em média seis ciclos (2-8 ciclos). A dose foi reduzida ou atrasada em 35% no grupo da decitabina por eventos adversos, a maioria dos relacionados a citopenias (90% neutropenias e 75% de trombocipenia), neutropenia febril, hiperbilirrubinemia e pneumonia (15%). A dosagem prescrita durante o ensaio foi de 15mg/m 2, a cada oito horas, durante três dias e limitada a dosagem máxima por ciclo de 135mg/m 2 e ao final do artigo, a dose recomendada pelos autores não foi a dose testada no ensaio. O grupo controle poderia ter sido tratado com drogas anti-neoplásicas de ação comprovada e não somente com cuidados suportivos. Estudos Tipo de Estudo População Kantarjan et al., Coorte histórica de quimioterapia de alta intensidade versus série de casos de pacientes de alto risco tratados com decitabina para análise de sobrevida. População: 376 pacientes da coorte histórica, comparados com 115 pacientes série histórica (grupo A) e 115 pacientes grupo da decitabina e Grupo B = total de pacientes da série histórica (376), tratados com quimioterapia intensiva Critérios de inclusão: Pacientes com idade > ou = 16 anos; diagnóstico de SMD (IPSS de risco intermediário ou de alto risco); Função renal e hepática normal. Diagnóstico de leucemia mielóide crônica com leucocitose >12x10 9 /L nos últimos três meses Desfechos Mortalidade Taxa de resposta Mortalidade Taxa de resposta Sobrevida Resultados 1ª Análise Grupo A: Grupo decitabina versus Grupo A Em seis semanas: decitabina: 3% X Grupo A: 13% p= 0,006 Em 3 meses: Grupo decitabina: 7% X grupo A: 23%, p= 0,001 Grupo decitabina X grupo A 43% X 46%, p= 0,69 semelhantes 2ª Análise Grupo B: Grupo decitabina (115 pacientes) X Grupo B (376 pacientes) Em seis semanas: 3%X12%, p= 0, 002 Grupo decitabina X Grupo B (Quimioterapia intensiva) Taxa de resposta: 43% X 52%, p=0,09 Semelhantes Grupo decitabina X Grupo A: 22 meses x 12 meses Grupo decitabina versus Grupo A: em dois anos: 47% versus 24%; p= 0,001 Grupo decitabina versus Grupo B (376 pacientes). Em dois anos: 47% X 21%; p=0,0001 Em pacientes idosos, em dois anos: 40% X 17%: p= 0,001 HR= 0,74; p= 0,006 (Decitabina X Quimioterapia de alta intensidade) Comentários do revisor: Os 376 pacientes avaliados dentro da série histórica receberam vários esquemas diferentes preconizados com predominância do esquema antraciclina mais citarabina em altas doses (156 pacientes) ou topotecan mais citarabina em altas doses com ou sem ciclofosfamida (138 pacientes) entre outros. As características do grupo comparativo A não eram semelhantes ao grupo decitabina, com p valor= 0,05, os pacientes tinham percentual de blastos maior de 10%, isto significa que pacientes são mais graves e com possibilidade maior de óbito. A utilização de drogas com maior potencial de eventos adversos também pode ter colaborado para maior taxa de mortalidade. Embora a

16 análise sugira benefícios da quimioterapia de baixa intensidade sobre a alta intensidade, ainda é necessário realizar estudos prospectivos que comprovem esse benefício. A taxa de resposta completa e parcial ao tratamento foi semelhante entre os grupos. Estudos Kantarjian et al., Estudo fase II Tipo de Estudo População ECR para avaliar três esquemas de baixa dose de decitabina em pacientes com SMD e alto risco ou Leucemia Mielóide Crônica (LMC). População: 95 pacientes, 77 com SMD e 18 com Leucemia mielóide crônica (LMC). Critério de inclusão: Pacientes classificados pela FAB e IPSS para SMD de alto risco ou risco intermediário. Para LMC foram utilizados avaliação morfológica, com leucocitose inexplicável por mais de 3 meses e contagem maior que 12 X 10 9 /L, excluindo outras doenças mieloproliferativas. Desfechos Avaliar a taxa de resposta a três esquemas de dose de decitabina: A - 20mg/m 2 endovenoso por cinco dias; B - 20mg/m 2 subcutânea dividida em duas doses por cinco dias; C - 10mg/m 2 endovenoso por 10 dias Resultados Taxa de reposta para os três esquemas respectivamente: A.39% X; B. 21% X; C. 24% (p<0,05) Conclusão dos autores: O melhor esquema foi A, que utilizou 20mg/m 2 endovenoso por cinco dias não excedendo o total do ciclo em 100mg/m 2. Comentários do revisor: Estudo fase II. Esse estudo não é comparativo com outro tratamento para avaliar efetividade da droga. O método bayesiano de randomização indicou pacientes para tratamento de acordo com a probabilidade de resposta e depende da sensibilidade da variável. Pode haver avaliação de falso positivo de 36% 9. Os pacientes, 19 (20%) classificados no risco intermediário-i não se beneficiariam do tratamento como demonstrado no primeiro ensaio clínico randomizado e pode alterar os resultados da taxa de resposta. Avaliação da modulação epigenética do gene p 15 que altera a expressão de taxa de resposta completa não mostrou diferença entre os três esquemas de dose. A avaliação do impacto da expressão do gene p 15 tornou-se significativa após 12º dia (p=0,012) e essa diferença foi mantida no sangue periférico (p=0,011). O tempo mediano de seguimento foi curto, 10 meses, com taxa de mortalidade alta, 31 (33%) dos pacientes faleceram e 16 (17%) progrediram para LMA enquanto utilizavam decitabina. A observação que o braço de melhor resposta clínica foi associado à indução mais rápida da hipometilação e ativação do gene p 15, levou à suposição de que a decitabina é um agente hipometilante de acordo com os trabalhos in vivo. Porém, não houve correlação da dose considerada ótima com a taxa de resposta bioquímica. O fato de a resposta ser mais lenta sugere que a alteração do DNA pela metilação não pode ser explicada simplesmente pela composição celular. A resposta a decitabiana foi correlacionada com alterações de resposta citogenéticas. Os autores do estudo sugerem que as respostas a indução da metilação ainda não estão claras e mais ensaios clínicos ainda são necessários bem como os dados ainda são insuficientes para conclusão final sobre a melhor dosagem para prescrição de decitabina.

17

18 Estudos Tipo de Estudo População WijerMans et al., ECR para avaliar decitabina em dose baixa versus cuidado suportivo População: 233 (149 sexo masculino e 84 sexo feminino) Pacientes com 60 anos ou mais. Classificados em risco intermediário-ii 55% e alto risco 38% Desfechos Sobrevida global. Desfechos secundários: Sobrevida livre LMA; Sobrevida livre de progressão da doença; Taxa de resposta; Toxicidade e qualidade de vida Tempo de seguimento: 2,5 anos Resultados Mediana de sobrevida global: Semelhantes - decitabina 0,84 X cuidado suportivo 0,71 anos; HR 0,88 (IC 95% = 0,66-1,17 p= 0,38) Sobrevida livre de progressão: decitabina 0,55 X 0,25 anos cuidado suportivo: HR=0,68 (IC 95% = 0,52-0,88 p= 0,004) Tempo para progressão para LMA ou Morte: semelhantes (mediana de 0,73 X 0,51 anos) Taxa de resposta para decitabina X cuidado suportivo: Completa (13%X0%); Parcial (6%X0%); HI* (15%X2%) Tempo médio para resposta: 0,32 anos Toxicidade: citopenias ou neutropenia febril (decitabina 26% X 7% cuidado suportivo) Média de ciclos: quatro (40% usaram menos de dois ciclos) Comentários do revisor: Os resultados completos desse ensaio clínico ainda não foram publicados, apenas o abstract está disponível. Observa-se que os resultados para população acima de 60 anos sem critério para terapia de alta intensidade, são muito semelhantes aos resultados já publicados para o primeiro ensaio clínico. *HI Hematologic Improvement. 4 Considerações As síndromes mielodisplásicas compreendem um conjunto heterogêneo de doenças hematopoiéticas que se caracterizam por hematopoiese ineficaz, citopenias crônicas (anemia, neutropenia e trombocitopenia) no sangue periférico e maturação celular anormal. Como resultado, os pacientes podem apresentar anemia sintomática, infecções, sangramento, bem como a progressão para leucemia mielóide aguda e freqüentemente refratária aos tratamentos disponíveis 1. A compreensão sobre sua patogênese ainda não é clara e é uma doença que acomete mais pacientes na faixa etária dos 70 anos. Sabe-se que as neoplasias estão associadas a alterações da metilação do DNA, e que as síndromes mielodisplásicas com a hipermetilação do DNA, levam a supressão dos genes responsáveis pelo controle do crescimento

19 tumoral. Os tratamentos para síndromes mielodisplásicas foram definidos pela estratificação por idade, fatores de risco e prognóstico 1,4,6,7,8,10. Nos ensaios clínicos encontrados na literatura, a taxa de mortalidade e progressão para LMA foram semelhantes 6,7,8,10 quando comparados o grupo tratado com decitabina e cuidados suportivos apenas. Em análise de subgrupos, IPSS intermediário-ii e alto risco, para as variáveis taxas de mortalidade ou progressão para LMA mostrou significância estatística (12,0 meses X 6,8 meses; p= 0,03), diferença de 5,2 meses. A dose ideal ainda não está claramente definida 8. Existe um benefício marginal para um subgrupo de pacientes tratados com a droga. O custo da terapia é extremamente alto. A análise do impacto financeiro está descrita no anexo 3. 5 Recomendação Considerando a ausência de evidências consistentes para uso da decitabina em SMD, o GATS não recomenda ainda a sua incorporação. REFERÊNCIAS 1. Estey HE, Schrier SL. Treatment and prognosis of the myelodysplastic syndromes. Version 17.1 [last updated: Jan ]. Acesso em: 20 jul Disponível em: 2. Tefferi A, Letendre L. Drug therapy for myelodysplastic syndrome: building evidence for action. Cancer 2006; 106: Apa AG, Gutz CNRM. Fatores prognósticos nas síndromes meilodisplásicas. Rev Bras Hematol Hemoter 2006; 28: Dacogen [bula do medicamento]. Acesso em: 20 jul Disponível em: n.pdf. 5. Jabbour E, Issa JP, Garcia-Manero G, Kantarjian H. Evolution of decitabine development: accomplishments, ongoing investigations, and future strategies. Cancer 2008; 112: Kantarjian H, Issa JPJ, Rosenfeld CS, Bennett JM, Albitar M, DiPersio J, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006; 106: Kantarjian H, O Brien S, Huang X, Garcia-Manero G, Ravandi F, Cortes J, et al.

20 Survival advantage with decitabine versus intensive chemotherapy in patients with higher risk myelodysplastic syndrome: comparison with historical experience. Cancer 2007; 109: Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, Huang X, O Brien S, Cortes J, et al. Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higherrisk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2007; 109: Giagounidis AAN. Decitabine dosage in myelodysplastic syndromes. Blood 2007; 110: WijerMans P, Suciu S, Baila L, Platzbecker U, Giagounidis A, Selleslag D, et al. Low dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate or high risk MDS not eligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study (06011) of the EORTC leukemia and German MDS study groups. Blood (ASH Annual meeting Abstracts) 2008; 112: abstract 226.

21 ANEXO 1 Registro na Anvisa Nome da Empresa: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA CNPJ: / Autorização: Nome Comercial: Dacogen Princípio Ativo: DECITABINA Categoria: ANTINEOPLASICOS CITOTOXICOS Registro: Processo: / Vencimento do Registro: 12/2013 Apresentação 50 MG PO LIOF INJ CT FA VD INC Forma Física Nº Apres. Data de Publicação PO LIOFILO INJETAVEL 1 05/01/2009 Validade: 12/Mês Registro: /001-0 Embalagem: Local de Fabricação: FRASCO AMPOLA DE VIDRO INCOLOR - Primária CARTUCHO DE CARTOLINA - Secundária -Pharmachemie B. V. - HOLANDA (PAÍSES BAIXOS)

22

23