Regulação Endócrina do metabolismo do cálcio e do fosfato. Profa. Geanne Matos de Andrade Depto de Fisiologia e Farmacologia

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1 Regulação Endócrina do metabolismo do cálcio e do fosfato Profa. Geanne Matos de Andrade Depto de Fisiologia e Farmacologia

2 Importância Fisiológica do Cálcio [Cálcio] essencial para vários processos bioquímicos Excitabilidade neuromuscular Contração e motilidade Citoesqueleto Coagulação sanguínea Secreção Hormonal Secreção e modulação de atividades enzimáticas Concentração plasmática- 8,6 a 10,6 mg/dl - Forma ionizada (ativa) 50% - Complexos não iônicos (bicarbonato)- 10% - Fixado às proteínas 40% ph 7,4 - cada g/dl albumina liga 0,8 mg/dl cálcio ligação ph dependente- acidose ligação e alcalose ligação

3 Reservatório e rotatividade do cálcio

4 Importância fisiológica do Fosfato Componentes de todos os compostos glicolíticos Estrutura de compostos de transferência de alta energia (ATP) e co-fatores (NADP) Principal ânion intracelular AMPc e IP3 DNA e RNA Ossos e dentes (85%), músculos (6%) Concentração plasmática- 2,5 a 4,5 mg/dl Receptor- fosfatonina (não se conhece estrutura ou 2 os mensageiros)

5 Reservatório e rotatividade do Fosfato

6 Formas da Ca++ e Pi encontradas no plasma Ìon mg/dl ionizada Ligada à proteínas Ca % 45% 5% Pi 4 84% 10% 6% Complexado

7 Estrutura Óssea 80 % da massa óssea zona cortical parte externa 20 % - trabéculas ósseas parte interna

8 Vértebra de uma mulher de 40 anos Vértebra de uma mulher de 92 anos

9 Composição da matriz orgânica do osso

10 Tipos Celulares: Osteócitos Osteoblastos Osteoclastos

11 Formação de ossos (acreção) Osteoblastos ativos sintetizam e secretam colágeno Fibras de Colágeno formam uma rede de matriz orgânica chamada Osteóide Fosfato de cálcio é depositado nesta matriz mineralização CaPO 4, OH-, H 3 CO 3 - participam da hidroxiapatita Fluoroapatita Fosfatase alcalina e osteocalcina são marcadores da atividade osteoblástica

12 Reabsorção de ossos Osteólise osteocítica depende dos osteócitos transferência de cálcio dos canalículos Reabsorção osteoclástica Destruição da matriz orgânica e reabsorção do cálcio

13 Remodelagem óssea Correm em lugares enfraquecidos pela fadiga, estresse mecânico e desuso- osteócitos são os mecanosensores (ativam fosfolipases C e A 2 e a produção de PGE 2 ) Fatores endócrinos ativam osteoblastos (IGF-1, vit D, PTH), sinalização parácrina (PGE 2, IL-6) atinge as células de revestimento que ativam osteoclastos Ativação de osteoclastos reabsorção de osso mineralizado (10 dias) Macrofágos Recrutamento de Osteoblastos e osteócitos nova matriz- 3 meses Mineralização 15% da massa óssea total são renovados a cada ano (homeostasia do cálcio) Hidroxiprolina e hidroxilisina são liberados e são marcadores da remodelagem óssea

14 Remodelagem Óssea

15 Remodelagem Óssea

16 Regulação da diferenciação e função dos osteoclastos pelos osteoblastos M-CSF- fotor estimulador de colônias de monócitos; RANKL- ligante do receptor ativador do NF-kB; OPG- osteoprotegerina

17 Importância do sistema RANK/RANKL/OPG Ausência do RANKL- osteopetrose Aumento excessivo da densidade óssea por ausência de osteoclastos ativos Ausência de OPG- osteoporose Redução da densidade óssea por número elevado de osteoclastos ativos RANKL- ligante do receptor ativador do NF-kB OPG- osteoprotegerina

18 Controle hormonal da remodelagem óssea Formação óssea Reabsorção óssea Estimulada por Estimulada por Horm. do crescimento PTH (constante) IGF-1 Vit. D Insulina Cortisol Estrógeno Hor. Tireoidiano Andrógeno Prostaglanginas Vit. D (mineralização) Interleucina-1, interleucina 6 Fator de crescimento transformador beta (TGF ) Fator de necrose tumoral e Fator de crescimento esquelético Inibida por Fator de crescimento derivado do osso Estrógeno Calcitonina Andrógeno Horm. da paratireoide (PTH)- intermitente Calcitonina Inibida por TGF Cortisol Interferon, óxido nítrico

19 Vitamina D (1,25-(OH) 2 D) Não é um hormônio clássico Metabolização para ativação Ação semelhante a dos esteróides Fontes: Dieta (esterol vegetal, ergosterol-vitamina D2) Através da irradiação da pele (queratinócitos-vit. D3) Excreção biliar e reciclagem enterohepática Armazenada- tecido adiposo e fígado Ações básicas: absorção no TGI de Cálcio e Fosfato reabsorção óssea

20 Estrutura da vitamina D3 e seus metabólitos colecalciferol

21 25-hidroxilase calcifediol 1- -hidroxilase calcitriol

22 Fatores que regulam a formação da vitamina D

23 Mecanismo de ação da vitamina D: Modula transcrição

24 Outro mecanismo de ação da vit. D: Transcaltaquia- absorção rápida de cálcio (minutos) pelo duodeno o receptor da vit. D tb está expresso na membrana plasmática (ação via proteína G e IP3)

25 Genes alvos da vitamina D Induz a transcrição Receptor da vitamina D Calbidinas Bomba de cálcio Osteocalcina Fosfatase alcalina 24 hidroxilase Inibe a transcrição PTH 1-hidroxilase Colágeno Interleucina-2 Interferon

26 Absorção intestinal de cálcio TRPV5/6 (transient receptor potential vaniloid)- canal de cálcio PMCA (plasma membrande Ca2+ ATPase) proteína de transporte do cálcio absorção de fosfato- transporte mediado pelo co-transportador de Na-Pi (NPT2)

27 Ações da Vitamina D Efeito primário: aumenta absorção de cálcio e fosfato da luz do intestino, também estimula a reabsorção óssea Aumento n o de bombas de cálcio na membrana basolateral Calbidina (proteínas de fixação e transporte do cálcio nas células intestinais Estimula a reabsorção óssea (junto com o PTH)- via osteoblastos e células de revestimento-sinal de citocina e osteoclastos (indiretamente) Aumenta recrutamento, diferenciação e a fusão de precursores dos osteoclastos Aumenta a osteólise osteocítica Estimula a formação óssea (mineralização, síntese de osteocalcina, fibronectina) Estimula o transporte de cálcio para dentro do músculo esquelético e coração Diminui a produção de interleucina e interferon

28 Criança com atividade deficiente de 1,25(OH)2-D por insuficiência renal e após tratamento com vitamina D

29 Possíveis ações da Vit D em diferentes sistemas e possíveis aplicações terapêuticas

30 Possíveis ações da Vit D em diferentes sistemas e possíveis aplicações terapêuticas Pele Estimula a diferenciação e inibe a proliferação das células cutâneas- queratinócitos e céls. Epidérmicas Regula a formação da camada externa da epiderme Células imunes Estimula as céls. T helper 2 a secretar IL-4 e TGF- e as céls. T helper 1 a diminuir a produção de IL-2, TNF- e interferon- Diminui a proliferação de linfócitos T e B e a síntese de imuoglobulinas

31 Síndromes clínicas relacionadas à Vitamina D Excesso- Hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipercalciúria, cálculos renais Deficiência- Raquitismo (crianças)- encurvamento das extremidades, colapso da parede torácica Osteomalácia (adulto)- dor, colapso vertebral, fraturas Outras- Fraqueza muscular e disfunção cardíaca, hipocalcemia, hipofosfatemia

32 Raquitismo e osteomalácia

33 Hormônio Paratireóideo (PTH) Sintetizado e secretado pela glândula paratireóide (células principais) Síntese de pre-pro-hormônio 84 aa, PM-9000 D Concentração plasmática- 10 a 50 pg/ml Clivado no fígado e metabolizado no rim Principal regulador do metabolismo do cálcio

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35 Fatores que regulam a secreção do PTH Estimulam (exocitose dos grânulos - AMPc) Hipocalcemia Hiperfosfatemia Adrenalina (receptor beta), DA Inibem Hipercalcemia 1,25-(OH) 2 -D3 Esterol Prostaglandinas ( AMPc)

36 PTH vs. [cálcio]

37 Receptor para cálcio na membrana plasmática da célula paratireóidea

38 Receptor de cálcio Localização Cels. que secretam paratormônio, calcitonina, céls. produtoras de vit. D, osteoblastos e osteoclastos, céls. tubulares renais, céls intestinais de absorção de cálcio Mecanismo de transdução de sinal AMPc, fosfolipases A, C e D, tirosina cinase, MAP cinases Efeito geral Alterar as taxas de entrada e saída de cálcio do líquido extracelular, a fim de proteger contra hipercalcemia ou hipocalcemia

39 Regulação da secreção de PTH

40 Mecanismo de ação do PTH Fixação ao receptor e ativação da adenililciclase AMPc

41 Ações do PTH Aumenta níveis plasmáticos de cálcio e diminui de fosfato Osso - Estimula reabsorção óssea estimula osteólise e ativ. dos osteoclastos, inibe a síntese de colágeno pelos osteoblastos, hidrolisa a matriz orgânica (aumenta a atividade da colagenase) Rim - Estimula a reabsorção de cálcio na alça de Henle e no túbulo distal - Inibe a reabsorção de fosfato no túbulo proximal ( excreção urinária) - inibe a reabsorção de sódio e bicarbonato e estimula um trocador de Na+-H+ (inibe a ocorrência de alcalose metabólica pela dissolução da hidroxiapatita) - Estimula a síntese de 1,25-(OH) 2 -D 3 - aumenta a excreção de hidroxiprolina e AMPc TGI - ação indireta, via 1,25-(OH) 2 -D 3

42 Locais de ação do PTH

43 Efeito do PTH em humano com deficiência deste hormônio

44 Síndromes clínicas da disfunção hormonal PTH Hiperparatireoidismo primário (neoplasia benigna) - Hipercalcemia- excitabilidade neuromuscular (letargia, constipação, anorexia, fraqueza muscular, cálculos renais) - Hipofosfatemia - Hipercalcíúria, cálculos renais Hiperparatireoidismo secundário à insuficiência renal crônica Reabsorção óssea exagerada (dor, fraturas, deformidades) Hipoparatireoidismo (remoção da glândula, auto-imune) - Hipocalcemia- excitabilidade neuromuscular (contrações musculares, convulsões, espasmos da laringe) - Hiperfosfatemia - baixo PTH plasmático

45 Depleção severa de fosfato Fraqueza do músculo esquelético Disfunção do músc. respiratório e cardíaco Perda da integridade da membrana das hemácias Formação anormal do osso

46 Calcitonina Sintetizada e secretada pelas células parafoliculares ou C da glândula tireóide Peptídio, 32aa Concentração plasmática- 10 a 20 pg/ml Mecanismo de ação Fixação ao receptor e ativação da adenililciclase ( AMPc) Secreção Estimula- hipercalcemia, ingestão de comida, gastrina Inibe- hipocalcemia

47 Controle da secreção de calcitonina

48 Ações da Calcitonina Queda rápida nos níveis plasm. de cálcio Inibição da reabsorção óssea pelos osteoclastos (perdem a borda em escova e a motilidade) Inibição da reabsorção tubular de cálcio e aumenta excreção urinária Diminuição nos níveis plasm. de fósforo Inibe a reabsorção óssea e promove a entrada de fosfato para o osso Antagoniza PTH com relação ao cálcio

49 Doença de Paget Ativação descontrolada de osteoclastos e osteoblastos Formação de osso fragil Tratamento com calcitonina ou bifosfonatos

50 Resposta compensatória à privação de cálcio

51 Resposta compensatória à privação de fosfato