Síntese da Bilirrubina

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2 Síntese da Bilirrubina Bilirrubina pigmento amarelo 1g Hb 35 mg bilirrubina IX- a produzida nos tecidos periféricos é transportada para o fígado pela albumina plasmática, através de ligações não covalente (a bilirrubina é pouco solúvel em água)

3 Síntese da Bilirrubina A formação da bilirrubina depende da biossíntese e degradação dos grupos heme, presentes principalmente nas hemácias. A maior fonte de heme para degradação é proveniente da morte de eritrócitos (por hora são destruídos entre 1 a 2*10 8 eritrócitos, fornecendo 6g de hemoglobina por dia para degradar).

4 Síntese da Bilirrubina Na degradação da hemoglobina, a componente proteica (globina) é degradada nos seus aminoácidos constituintes para reutilização, enquanto o heme (que é vermelho-escuro) é degradado em células fagocíticas, com maior proporção no baço, fígado e medula óssea.

5 s passos de degradação do heme nestas células são os seguintes: Degradação do heme pelo complexo enzimático heme oxigenase (H). Aqui ocorre abertura do anel de tetrapirrol da porfirina, por quebra da ponte alfa-metenilo entre os pirróis I e II. corre com duas oxigenações e usa NADPH como poder redutor para libertar Fe 2+, C e biliverdina, um pigmento verde.

6 Redução da biliverdina pela enzima biliverdina redutase. Esta enzima catalisa a adição de um hidrogénio fornecido pelo NADPH para reduzir a ligação dupla entre os pirróis III e IV, formando-se a bilirrubina, um pigmento amarelo que será encaminhado para o fígado para a sua posterior transformação.

7 A bilirrubina é uma molécula apolar e insolúvel no plasma sanguíneo. Para que seja encaminhada para o fígado, liga-se à albumina sérica, aumentando muito a sua solubilidade no sangue. Esta proteína tem dois locais de ligação para a bilirrubina, de alta e baixa afinidade. Assim, excessos de bilirrubina difundem-se nos tecidos.

8 PAPEL D FÍGAD fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2 moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a hidrossolúvel. Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a forma encontrada na bile.

9 FASES D PRCESS metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases: captação conjugação excreção Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de doença hepatocítica.

10 Captação A bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de alta capacidade. Mesmo em condições patológicas, este não é um fator limitante. É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração de bilirrubina dentro e fora do hepatócito. Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina.

11 Conjugação corre no retículo endoplásmico liso do hepatócito. Catalizada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma predominante. A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento

12 Secreção É um processo de transporte ativo com consumo energético passo limitante de todo o processo. corre a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede dos canalículos biliares. Quando este processo está diminuido, a bilirrubina que continua sendo conjugada no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina excretada na bile está na forma conjugada.

13 excesso de bilirrubina no plasma sanguíneo designa-se por hiperbilirrubinemia. Quando ultrapassa a concentração de 2.5 mg/dl de plasma, a bilirrubina difunde-se nos tecidos, causando icterícia.

14 ICTERÍCIA Pré-hepática (excesso de produção de bilirrubina para o fígado excretar, como pode ocorrer na anemia hemolítica) Hepática (hepatite, cancro do fígado) Pós hepática (obstrução do ducto biliar, cancro do pâncreas, pedras na vesícula biliar).

15 Mistura aquosa de compostos orgânicos e inorgânicos, produzida no fígado e secretada e armazenada na vesícula biliar Composição Água, ácidos e sais biliares, pigmentos, Bile lipídeos (AG, colesterol e gorduras neutras) Função Emulsionar gorduras e alcalinizar o ph intestinal s ácidos biliares são formados pelo fígado a partir do colesterol e de várias reações ácido cólico é o ácido biliar encontrado em maior quantidade na bile

16 Local da síntese de sais biliares s sais biliares compõem 80% da bile. Eles são sintetizados no fígado e, posteriormente, são transportados até o duodeno, através do ducto biliar, ou são armazenados na vesícula biliar.

17 Conversão em ácidos biliares Excretado nas Degradação do Colesterol fezes (aproximadamente metade) Em torno de 1g de colesterol/dia é eliminada nas fezes Secreção do colesterol na bile transporte até o intestino para eliminação Síntese de Sais Biliares Eliminação do colesterol + 50% + 50% Secreção de Colesterol na Bile

18 Fígado CH 3 CH 3 H 12 CH 3 CH 3 3,7, 12 - trihidrocoprostanol H Colesterol 7 - hidroxilase Citocromo P NADPH Vitamina C 7 Colesterol H H 7 -colesterol 12 -hidroxilase 2 NADPH CH 3 CH CoASH NADPH Propionil CoA H H no retículo endoplasmático, peroxissomo e mitocôndria H Formação do Colil e desoxicoli-coa C Quenodesoxi Colil CoA H H SCoA 2 2 CoASH NADPH H Propionil CoA Colil CoA H Sais biliares C SCoA

19 Fígado Sais biliares derivados do quenodesoxicolil -CoA Quenodesoxi Colil CoA C SCoA CoASH C H H + - NH 3 CH 2 CH 2 S 3 Taurina + Glicina NH 3 CH 2 C CoASH H C H NH CH 2 C Ác. quenodesoxicólico ác. biliar primário CoASH H H Ác. glicoquenodesoxicólico ác. biliar primário H C NH CH 2 CH 2 S 3 Ác. tauroquenodesoxicólico ác. biliar primário H Ácido litocólico ác. biliar secundário C H Intestino

20 Fígado H C SCoA Sais biliares derivados do colil -CoA CoASH H C H Colil CoA H + Glicina NH 3 CH 2 C CoASH H H Ác. cólico ác. biliar primário H + - NH 3 CH 2 CH 2 S 3 Taurina CoASH H H C H NH CH 2 CH 2 S 3 Ác. taurocólico ác. biliar primário H H C NH CH 2 C H Ác. glicocólico ác. biliar primário H Ácido desoxicólico ác. biliar secundário C Intestino

21 Síntese de Sais Biliares Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares A conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a taurina reduz os valores de pks destes ácidos, tornando-os ionizados no ph intestinal. Formam sais biliares e este são detergentes mais efetivos (natureza anfipática aumentada).

22 HA H + + A - BH + B + H + Quando o ph é menor que o pka, as formas protonadas HA e BH + predominam Quando o ph é maior que o pka, as formas não-protonadas A - e B predominam ph < pka Ph > pka pk a Quando o ph é igual ao pka, HA=A + e BH + = B

23 Síntese de Sais Biliares Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares A conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a taurina reduz os valores de pks destes ácidos, tornando-os ionizados no ph intestinal. Formam sais biliares e este são detergentes mais efetivos (natureza anfipática aumentada).

24 Emulsificação de lipídeos pelos ácidos biliares

25 Função digestiva da bile: sais biliares extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002

26 Sais biliares e a emulsificação das gorduras extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002

27 Formas de Eliminação do Colesterol Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais s sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação de C7, sendo degradados em ácidos biliares primários e secundários > 95% < 5%

28 Colelitíase Mal absorção de sais biliares do intestino bstrução do trato biliar Disfunção hepática severa, etc. Deficiência na secreção de sais biliares e fosfolipídios na bile Conteúdo de colesterol na bile (superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipídios presentes). Precipitação do colesterol na vesícula formando cálculos de colesterol = colelitíase.

29 Colelitíase Formação de cálculo biliar

30 Quando mais colesterol do que pode ser solubilizado pelos sais biliares entra na bile, o colesterol precipita-se na vesícula Colelitíase