11 Metabolismo Ácido-Básico

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1 Capítulo 11 Metabolismo Ácido-Básico Miguel Carlos Riella e Maria Aparecida Pachaly INTRODUÇÃO CONCEITOS E PRINCÍPIOS QUÍMICOS Ácido Base Sistema tampão ph Lei de ação das massas Equação de Henderson-Hasselbalch Eletroneutralidade METABOLISMO ÁCIDO-BÁSICO SISTEMAS TAMPÃO Sistema tampão ácido carbônico-bicarbonato Proteínas plasmáticas Hemoglobina Tamponamento nos ossos CONTROLE RESPIRATÓRIO DA PCO 2 CONTROLE RENAL DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BÁSICO Reabsorção tubular do bicarbonato filtrado Secreção tubular de H Fatores que influenciam na reabsorção do bicarbonato filtrado Excreção de acidez titulável (AT) Excreção de amônio (NH 4 ) Produção proximal e secreção de NH 4 Gradiente intersticial corticopapilar para NH 4 /NH 3 Secreção de amônia nos ductos coletores (NH 3 ) Difusão não-iônica DISTÚRBIOS CLÍNICOS DO METABOLISMO ÁCIDO-BÁSICO Acidose metabólica Causas Manifestações clínicas e efeitos sistêmicos Achados laboratoriais Tratamento Alcalose metabólica Causas de alcalose metabólica Geração da alcalose metabólica Manutenção da alcalose metabólica Mecanismos de defesa do ph na alcalose metabólica Manifestações clínicas Dados laboratoriais Tratamento Acidose respiratória Causas Conseqüências clínicas Conseqüências fisiológicas Tratamento Alcalose respiratória Causas Conseqüências clínicas Conseqüências fisiológicas Tratamento Distúrbios ácido-básicos mistos Diagnóstico dos distúrbios ácido-básicos Roteiro para interpretação dos distúrbios ácido-básicos Alguns exemplos EXERCÍCIOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET RESPOSTAS DOS EXERCÍCIOS

2 capítulo INTRODUÇÃO Para que seja mantida a estabilidade do meio interno, deve haver equilíbrio entre a produção e a remoção de íons hidrogênio (H ) em nosso organismo. Os rins são fundamentais na eliminação do H, mas o controle da concentração deste íon envolve ainda outros mecanismos, como o tamponamento realizado pelo sangue, células e pulmões. 1 A quantidade de íon hidrogênio é mantida dentro de limites estreitos, num processo extremamente sensível, uma vez que a quantidade de hidrogênio no extracelular (40 nanoequivalentes/litro 0,00004 meq/litro) é cerca de 1 milionésimo das concentrações do sódio, potássio ou cloro. 2 A manutenção desta baixa concentração hidrogeniônica é essencial para a função celular normal. Os íons hidrogênio são altamente reativos, particularmente com porções de moléculas protéicas com carga negativa. 2 Assim, variações na concentração de hidrogênio produzem grande impacto sobre as funções celulares, pois quase todos os sistemas enzimáticos de nosso organismo e proteínas envolvidas na coagulação e contração muscular são influenciados pela concentração de íons hidrogênio. 2,3 CONCEITOS E PRINCÍPIOS QUÍMICOS Ácido Substância capaz de doar íons H (prótons). Exemplos: H 2, NH 4, HCl. Um ácido forte como o HCl se dissocia rapidamente e libera grandes quantidades de H. Os ácidos fracos têm uma menor tendência à dissociação, liberando H com menor intensidade. O acúmulo excessivo de íons H é chamado de acidose. 1,4 Base Substância (íon ou molécula) capaz de receber íons H. Exemplos: H, NH 3, HPO 4. Uma base forte (p.ex., o OH ) reage de maneira rápida e intensa com o H, removendo-o de uma solução. Uma base fraca reage de maneira pouco intensa. O termo base é usado como sinônimo de álcali. Álcali é uma molécula formada pela combinação de um metal alcalino (p. ex., sódio, potássio) com um íon fortemente básico, como o íon hidroxila (OH ). Os íons hidroxila reagem rapidamente com os íons hidrogênio, portanto são bases típicas. A remoção excessiva de íons H dos líquidos corporais é chamada de alcalose. No equilíbrio ácido-básico normal, a maior parte dos ácidos e bases existentes no espaço extracelular é fraca. 1 Sistema Tampão É o sistema formado por um ácido e uma base a ele conjugada, cuja finalidade é a de minimizar alterações na concentração hidrogeniônica [H ] de uma solução. Em outras palavras, uma base fraca se liga aos H dissociados de um ácido forte para formar um ácido fraco pouco dissociável, tamponando e, portanto, minimizando as alterações na concentração de H. Além disso, um sistema tampão também pode doar H. 5 ph Como a concentração hidrogeniônica [H ] é muito baixa, torna-se mais simples expressar esta concentração em escala logarítmica, utilizando as unidades de ph. O ph é inversamente proporcional à concentração hidrogeniônica. Um baixo ph corresponde a uma alta concentração de íons hidrogênio, enquanto um ph alto corresponde a uma concentração hidrogeniônica baixa. Portanto, a atividade dos íons H em uma solução determina a sua acidez. 1,6 ph log 1/H log [H ] Para a [H ] normal de 40 meq/litro, o ph é: ph log [0, ] 7,4 Nos líquidos corporais e diferentes tecidos existe uma ampla variação de ph. O ph arterial normal é 7,40, sendo um pouco menor no sangue venoso e interstício (7,35), devido à quantidade de CO 2 que se difunde dos tecidos. O ph urinário pode variar de 4,5 a 8,0, dependendo do estado ácido-básico do fluido extracelular. No estômago, a produção de HCl pode reduzir o ph para 0,8. 1 Considera-se o ph como normal se estiver entre 7,35 e 7,45. Os limites de ph sanguíneo compatível com a vida são 6,8 e 8,0. 1 Lei de Ação das Massas A lei de ação das massas estabelece que a velocidade de uma determinada reação química é proporcional à concentração dos reagentes. Por exemplo, na reação abaixo, a velocidade com que a reação ocorre para a direita ou para a esquerda é uma constante que depende da concentração dos substratos. HPO 4 H H 2 PO 4 Em equilíbrio, são iguais as constantes para cada lado da equação. Porém, se houver maior quantidade de substrato em um lado, a reação se dirige para o lado oposto. A lei de ação das massas é útil para descrever a dissociação de todos os ácidos e bases do organismo. Por exemplo, para a dissociação de um ácido HA em H A : 7

3 164 Metabolismo Ácido-Básico Ka [H ] [A ] [HA] Onde: Ka constante de dissociação para este ácido (há um valor para cada ácido). Equação de Henderson-Hasselbalch A equação que acabamos de ver pode ser reorganizada, originando a equação de Henderson-Hasselbalch, que quando aplicada ao sistema tampão ácido carbônico-bicarbonato, um dos mais importantes de nosso organismo, define a relação entre ph, PCO 2 e H. Neste caso, pk é a constante de dissociação do ácido carbônico. Fica assim demonstrado que o ph do sangue é determinado pela concentração de bicarbonato e tensão de CO 2. 6,7 ph pk log [HCO ] 3 log [H 2 ] Eletroneutralidade É o princípio segundo o qual não pode haver acúmulo de quantidades significativas de cargas elétricas em sistemas biológicos, pois isto geraria diferenças muito altas de potencial elétrico nos tecidos. Então, ao ser absorvido um cátion, é necessário que seja reabsorvido um ânion, ou eliminado outro cátion, de forma que resulte o mesmo número de cargas positivas e negativas. 8 METABOLISMO ÁCIDO-BÁSICO O metabolismo de gorduras e carboidratos origina CO 2 e H 2 O. Aproximadamente meq de CO 2 são produzidos diariamente. Ao observar a reação abaixo, percebe-se que se o CO 2 não fosse eliminado, a reação se dirigiria no sentido de produção do H 2, que se dissociaria e aumentaria a quantidade de hidrogênio no organismo, resultando em acidose. A eliminação do CO 2 é realizada pelos pulmões; por este motivo o CO 2 é chamado de ácido volátil. 2 CO 2 H 2 O H 2 H H Além da produção de ácido volátil, são produzidos outros ácidos em nosso metabolismo. A dieta ocidental contém aminoácidos e outras substâncias ácidas. Por exemplo, o cloreto de lisina é metabolizado em ácido clorídrico e uréia; a hidrólise de proteínas e ácidos nucléicos forma ácido fosfórico, e a oxidação de aminoácidos que contêm enxofre gera ácido sulfúrico. Desta forma, produz-se uma carga ácida diária da ordem de 1 meq/kg/dia. Além disso, a oxidação incompleta da glicose pode originar meq de ácidos orgânicos por dia. 9 A produção endógena de ácidos é um processo normal, mas pode estar aumentada na presença de certas influências hormonais, substratos exógenos ou interrupção das vias de controle. Alguns estados patológicos se caracterizam por um aumento significativo na produção de ácidos orgânicos, como os cetoácidos formados no diabetes melito descompensado, alcoolismo ou jejum prolongado. Drogas e toxinas podem acelerar a produção de ácidos orgânicos, como o ácido fórmico a partir do metanol; ácido oxálico a partir do etilenoglicol, e ácido salicílico a partir da aspirina. Outro mecanismo para acúmulo de ácido ocorre quando seu metabolismo e excreção estiverem comprometidos. Exemplo disso é o acúmulo de ácido láctico, caso sua conversão para glicose (ciclo de Cori) seja interrompida por algum motivo; como o tecido muscular produz imensas quantidades deste ácido todos os dias, ele rapidamente se acumularia. 9 Ao contrário do CO 2, que pode ser eliminado pelos pulmões, os demais ácidos são denominados ácidos não-voláteis ou fixos e devem ser eliminados pelo rim. Além do ganho diário de ácidos voláteis e não-voláteis, nosso organismo também deve compensar as perdas fisiológicas de substâncias alcalinas, de cerca de meq de bicarbonato por dia. Em algumas doenças diarréicas, esta perda pode aumentar dez vezes. 1 Frente a todos estes dados, percebemos que existe em nosso organismo uma predominância de mecanismos que levam a um excesso de ácidos. A manutenção de um ph normal nos fluidos corporais frente a uma carga ácida requer a integração de mecanismos fisiológicos que impedem que haja variações muito intensas na concentração de hidrogênio. A primeira linha de defesa que atua na manutenção de um ph fisiológico frente à adição de ácidos são os tampões (bicarbonato e outros tampões extracelulares), que agem instantaneamente. Já a segunda linha de defesa envolve o sistema respiratório e consiste na variação da PCO 2 de acordo com a [H ] em minutos a horas. Por último, há a terceira linha de defesa, que envolve o sistema renal através do controle da concentração de bicarbonato. A eficácia máxima deste último sistema é atingida 24 a 48 horas após o início do desequilíbrio. 2,10 Desta maneira, e voltando à equação de Henderson- Hasselbalch, podemos compreender que o organismo atua na normalização do ph atuando nas variáveis que determinam o ph: PCO 2 e H. O desvio do ph arterial abaixo de 7,35 ou acima de 7,45 é referido como acidemia e alcalemia, respectivamente. Os processos que tendem a reduzir ou elevar o ph são chamados acidose e alcalose. Desta maneira, poderemos ter quatro alterações primárias do estado ácido-básico: 1. acidose metabólica: quando o H diminuir, ou quando a concentração de H aumentar; 2. alcalose metabólica: quando o H estiver elevado ou quando ocorrer uma perda de H ;

4 capítulo acidose respiratória: quando ocorrer um aumento na PCO 2 ; 4. alcalose respiratória: quando a PCO 2 for reduzida. Porém, há situações em que duas ou mais anormalidades estão presentes, caracterizando os distúrbios ácidobásicos mistos. 2 Pontos-chave: Os ácidos voláteis e não-voláteis, produzidos diariamente, são eliminados pelos pulmões e rins, respectivamente ph normal 7,35-7,45. Para preservar as funções celulares, variações de ph devem ser corrigidas, através das seguintes linhas de defesa: 1.ª (instantânea): Sistemas tampão 2.ª (minutos): Componente respiratório 3.ª (horas a dias): Componente renal (lento) Fig Alteração no ph de uma solução tampão, à medida que um ácido é adicionado à solução. Observem que, quando o tampão estiver 50% livre e 50% combinado com H (pk do tampão), haverá pouca alteração do ph. Portanto, o tampão será mais eficiente em soluções com um ph nesta faixa. (Obtido de Makoff, D.L. 49 ) SISTEMAS TAMPÃO A manutenção de um ph relativamente constante no organismo se deve à integração renal-respiratória, já mencionada, e à atuação de sistemas tampão (componente químico), que minimizam as variações de ph conseqüentes a uma carga ácida ou alcalina. Os sistemas tampão são de modo geral formados por ácidos fracos (e o sal correspondente ou base), que não se dissociam completamente e, portanto, têm a capacidade de receber ou doar H quando a concentração de H se altera. Por exemplo, quando um ácido forte é introduzido no sangue, ele se dissocia completamente e aumenta a concentração de H. Ao entrar em contato com o sistema tampão, o hidrogênio dissociado do ácido forte liga-se ao sal do sistema tampão, reduzindo a atividade de H. Assim, o ácido forte é substituído por um ácido fraco, de dissociação menos intensa. 1,11 Ácido forte base fraca sal neutro ácido fraco Exemplo: HCl Na 2 HPO 4 NaCl NaH 2 PO 4 Ao acrescentar uma base forte a um sistema tampão, ela é substituída por seu sal de base e um ácido fraco. 1,11 Base forte ácido fraco base fraca água Exemplo: NaOH NaH 2 PO 4 Na 2 HPO 4 H 2 O A capacidade do sistema tampão em resistir às alterações do ph é dependente da concentração e do pk do sistema tampão (Fig. 11.1). Quanto mais próximo do pk do sangue estiver o pk do tampão, maior será a sua capacidade de tamponamento. Quando se adiciona ácido (H ) ao organismo, parte dele é tamponada quimicamente no líquido extracelular, e parte difunde-se para dentro das células (Fig. 11.2). Aproximadamente 60% são tamponados nas células e nos ossos, num processo que envolve troca de H por Na ou K. Os 40% restantes são tamponados no líquido extracelular pelos tampões existentes. Quando se adiciona uma substância alcalina, aproximadamente 70% são tamponados em líquido extracelular e o restante nas células. 12 O movimento de H, OH ou H através da membrana celular é importante para o tamponamento de variações de ph que ocorrem no extracelular ou intracelular. 10 No organismo, os seguintes sistemas tampão são importantes: bicarbonato, proteínas plasmáticas (extracelulares) e hemoglobina, fosfato, complexos organofosfatados, amônio, proteínas intracelulares e cristais de apatita do osso. De acordo com o princípio iso-hídrico, todos os tampões em uma solução estão em equilíbrio com a mesma concentração de hidrogênio. Estes vários sistemas tampão não agem isoladamente; eles atuam ao mesmo tempo, cada qual com seu pk e concentração. Quando ocorre uma variação na concentração de hidrogênio, ocorrem modificações em todos os sistemas tampão. Qualquer condição que modifique o equilíbrio de um sistema tampão altera o equilíbrio de todos os outros. 1,8 Sistema Tampão Ácido Carbônico- Bicarbonato É o principal sistema tampão do organismo. Observe que as reações químicas deste sistema tampão obedecem à quantidade existente de substrato e acontecem ao mesmo tempo no sangue e nos túbulos renais. Quando íons H são adici-

5 166 Metabolismo Ácido-Básico Fig Mecanismos de defesa frente a um excesso de ácido. Quando ocorre alcalose, as reações se processam em sentido inverso. (Obtido de Makoff, D.L. 49 ) onados ao organismo, combinam-se com o H do plasma, formando H 2, que se dissocia em água e CO 2, o qual pode ser removido pelos pulmões. Neste sistema, o ph do líquido extracelular é controlado pela eliminação ou recuperação de H pelos rins e remoção de CO 2 pelos pulmões. H H H 2 CO 2 H 2 O Devido à sua importância no equilíbrio ácido-básico, o sistema tampão ácido carbônico-bicarbonato será abordado em mais detalhe ao longo deste capítulo. Proteínas Plasmáticas As proteínas e aminoácidos do sangue e intracelulares são tampões importantes, pois possuem grupos químicos capazes de receber ou liberar H, comportando-se como ácidos ou bases. As proteínas possuem numerosos grupos carboxila (COOH), que podem perder um próton e formar COO. Também apresentam grupos amino (NH 2 ), que podem receber um próton e formar NH A ação tamponante de uma proteína pode ser vista na Fig A carga elétrica das proteínas varia com o ph do extracelular. Para uma determinada proteína, a carga é determinada pelo equilíbrio entre seus grupos de carga negativa e positiva. Uma proteína pode ser caracterizada pelo seu ponto isoelétrico, isto é, o ph em que não apresenta cargas negativas. Para as proteínas plasmáticas, o ponto isoelétrico está em torno de 5,1-5,7, ou seja, bem abaixo do ph normal de nosso organismo. Por isso, de modo geral as proteínas plasmáticas se comportam como poliânions. 10 A albumina realiza uma parte significativa da ação tamponante do plasma que não é executada pelo bicarbonato, pois há vários grupos imidazol em sua molécula. Sua capacidade tamponante é superior à da globulina. 10 Fig Representação esquemática da ação tamponante de uma proteína.

6 capítulo As proteínas localizadas no espaço intracelular também contribuem para o tamponamento do H. Por exemplo, as proteínas intracelulares do músculo esquelético colaboram com 60% do tamponamento não realizado por bicarbonato, sendo os 40% restantes realizados por fosfatos orgânicos e inorgânicos. 10 Hemoglobina A hemoglobina é responsável pela maior parte do tamponamento plasmático não realizado pelo bicarbonato, devido à sua alta concentração nas hemácias e sua grande capacidade de tamponamento, por possuir vários grupos ácidos ou básicos em sua molécula: carboxila (COOH), amino (NH 2 ), amônia (NH 3 ). O CO 2 proveniente do metabolismo tissular difunde-se para dentro das hemácias. A hemoglobina reduzida, presente ao nível tecidual, tem máxima afinidade por radicais ácidos, favorecendo a captação e o transporte de CO 2. Dentro das hemácias, apenas uma pequena parte do CO 2 permanece dissolvida. A maior parte do CO 2 que adentra a célula sofre hidratação, por ação da anidrase carbônica (presente em grandes quantidades nas hemácias), formando H 2, que se dissocia em H e H. O hidrogênio assim liberado é tamponado por grupos amino da hemoglobina, a qual se transforma em H-Hb. 10 CO 2 H 2 O H 2 H H anidrase carbônica (AC) Com o aumento da concentração intra-eritrocitária de bicarbonato, este se difunde para o plasma devido ao gradiente de concentração. Portanto, é nas hemácias que se forma parte do bicarbonato plasmático. Com a saída de H, o Cl adentra a célula, a fim de manter a eletroneutralidade. 10 Pontos-chave: Tampões são substâncias capazes de doar ou receber íons hidrogênio, atenuando variações de ph Os principais tampões existentes em nosso organismo são: Bicarbonato Proteínas plasmáticas e intracelulares Hemoglobina Ossos Cerca de 95% dos ácidos voláteis são tamponados no intracelular. Dos ácidos fixos, 50% são tamponados no intracelular e 50% no extracelular No sangue que transita pelos pulmões, a reação química anterior sofre uma inversão, e o CO 2 é eliminado. 10 Tamponamento nos Ossos Os ossos contêm cerca de 60% do CO 2 do organismo, sendo a maior parte sob a forma de carbonato, formando complexos com cálcio, sódio e outros cátions. O restante existe sob a forma de bicarbonato, associado à hidroxiapatita. Existem evidências demonstrando que na acidose crônica (como na insuficiência renal crônica) a necessidade de tamponamento leva à dissolução óssea, com liberação de tampões fosfato e carbonato, num mecanismo possivelmente mediado pelo paratormônio. 10 CONTROLE RESPIRATÓRIO DA PCO 2 A segunda linha de proteção contra distúrbios ácidobásicos é o controle da concentração de CO 2 pelos pulmões. A equação de Henderson-Hasselbalch demonstra que a variação da PCO 2 através da respiração é uma importante maneira de normalizar o ph. Assim, quando há aumento da concentração de H, este se combina com o bicarbonato, formando ácido carbônico (H 2 ), que se dissocia em H 2 O e CO 2. O CO 2 continuamente produzido pelo metabolismo e resultante das reações dos sistemas tampão é rapidamente eliminado pelos pulmões. H H H 2 H 2 O CO 2 respiração metabolismo Além disso, a ventilação alveolar é estimulada ou inibida por variações na [H ]. Quando a concentração hidrogeniônica está elevada, o centro respiratório é estimulado, aumentando a amplitude dos movimentos respiratórios (hiperventilação alveolar), eliminando mais CO 2. Uma inibição do centro respiratório (hipoventilação alveolar) ocorre se a concentração de hidrogênio está baixa, por um mecanismo de feedback. 1 CONTROLE RENAL DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BÁSICO Apesar da eficiência dos sistemas tampão e do controle respiratório, estes mecanismos proporcionam proteção temporária, minimizando alterações do ph quando ácidos fortes ou bases são adicionados ao organismo, ou quando a concentração de CO 2 se altera. Um mecanismo mais duradouro é realizado pelos rins, através da reabsorção de quase todo o bicarbonato filtrado e recuperação do H que foi consumido no proces-

7 168 Metabolismo Ácido-Básico Fig Filtração, reabsorção e excreção de bicarbonato de acordo com a concentração plasmática. Observem que todo o bicarbonato será reabsorvido quando a concentração plasmática for inferior a mm/l. (Modificado de Pitts, R.F. 50 ) so de tamponamento de ácidos fixos. Este último processo é obtido através da excreção de uma quantidade equivalente de H na urina. 3 Para cada molécula de bicarbonato consumida, o rim reabsorve ou regenera uma nova molécula de bicarbonato. 8 A urina torna-se ácida pela reabsorção das substâncias alcalinas ou pela adição de ácido ao fluido tubular. 13 Reabsorção Tubular do Bicarbonato Filtrado Como o sódio e outros solutos, o bicarbonato é filtrado livremente pelo glomérulo. Em adultos, cerca de meq de bicarbonato são filtrados por dia. Se houvesse perdas de bicarbonato, mesmo que pequenas em relação ao total, os estoques seriam rapidamente esgotados. Isto é evitado pela existência de uma grande avidez tubular pela reabsorção de bicarbonato, que ultrapassa 99,9% do bicarbonato filtrado, ou seja, apenas 2 meq de bicarbonato são excretados por dia. 3 Secreção Tubular de H Os estudos de Pitts e colaboradores na década de 1940 demonstraram que grande parte do ácido excretado chega até a urina não por filtração glomerular, e sim por secreção tubular. Dentro das células tubulares, a água está em equilíbrio com o H e OH. O hidrogênio é secretado para a luz tubular principalmente por dois mecanismos: 1) Através de um processo ligado à entrada passiva de sódio filtrado para a célula (troca Na / H ) 13,14 e 2) Através de um processo ativo por uma bomba iônica (H-ATPase). A presença e importância de cada um desses mecanismos na secreção de H varia nos diferentes segmentos tubulares. Nos ductos coletores há um terceiro mecanismo, por meio de uma bomba H-K-ATPase. 3 A maior capacidade secretora de H ocorre no túbulo proximal (80-90%), alça de Henle e túbulo contornado distal (10-20%), e apenas uma pequena fração no túbulo coletor. No entanto, os segmentos proximais conseguem pequenas alterações de ph urinário; as maiores alterações são obtidas no ducto coletor. Vários fatores interferem com a secreção de hidrogênio na luz tubular, como a PCO 2, níveis de potássio e hormônios adrenais. A secreção de hidrogênio aumenta quando há retenção de CO 2. Se a PCO 2 cair, aumenta o ph intracelular e diminui a secreção de H. O potássio também interfere na secreção de H. Quando existe depleção de potássio, ocorre aumento na concentração intracelular de H, com aumento de sua secreção e da reabsorção de bicarbonato. Quando existe excesso de potássio, diminuem a concentração intracelular e a secreção de hidrogênio, diminuindo também a reabsorção de bicarbonato. A elevação dos níveis circulantes de hormônios adrenais leva a um aumento na reabsorção de H principalmente em presença de deficiência de potássio. Quando não há déficit de potássio, a aldosterona parece atuar apenas nas porções mais distais do nefro, aumentando sua capacidade de secretar H. Aldosterona causa expansão do extracelular, diminuindo sua capacidade de reabsorção proximal de H e contrabalançando o aumento que causa na secreção distal de H. Então, em presença de potássio normal, não há nem alcalose nem acidose. Porém, quando há hipocalemia, o déficit de potássio aumenta a reabsorção proximal de bicarbonato, suplantando o efeito supressor da expansão do extracelular sobre a reabsorção do

8 capítulo mesmo, e ainda secretando mais hidrogênio. Como resultado, estabelece-se uma alcalose metabólica. Outro fator que interfere com a secreção do H é a presença de ânions não-reabsorvíveis em alta concentração no túbulo distal, como carbenicilina e penicilina. Isto aumenta o fluxo e a eletronegatividade intraluminal, favorecendo a secreção de hidrogênio e potássio, resultando em alcalose metabólica. 15,16 Uma vez na luz tubular, o hidrogênio secretado se combina com H filtrado, formando H 2, que é convertido em CO 2 e H 2 O. No túbulo proximal e ramo ascendente espesso da alça de Henle (mas não em segmentos mais distais), esta reação ocorre em milissegundos, sob influência da anidrase carbônica, que é uma enzima presente na membrana luminal das células e que não existe no fluido tubular. A anidrase carbônica é encontrada na porção contornada do túbulo proximal, porção ascendente espessa da alça de Henle e túbulo contornado distal. A inibição desta enzima (p.ex., pela acetazolamida) bloqueia a reabsorção de bicarbonato e acidificação urinária. O CO 2 assim formado dentro do lúmen se difunde para dentro da célula, onde se combina com o OH que resulta da dissociação da água, e novamente, sob ação da anidrase carbônica, forma-se H. O H então se difunde passivamente para o fluido peritubular e sangue. Em muitos segmentos do nefro o H atravessa a membrana basolateral por difusão facilitada, acompanhando o Na (por um co-transportador), ou em troca por Cl. Apesar de que algum Na que acompanha o H então atravesse a célula passivamente, a maior parte é transportada ativamente para o fluido peritubular e sangue, pela bomba Na- K-ATPase. Assim, para cada H secretado um H retorna ao fluido peritubular e sangue, e praticamente todo o bicarbonato filtrado é recuperado. Note que este não é um mecanismo puro de secreção de hidrogênio, pois o CO 2 Fig Mecanismo de reabsorção do bicarbonato filtrado. Ver o texto. (Adaptado de Valtin, H.; Schafer, J.A. 3 ) formado dentro dos túbulos pelo H secretado retorna à célula, formando mais H por hidroxilação. Até aqui, não houve secreção verdadeira de hidrogênio. 3 Como se observa na Fig. 11.5, a maior parte da reabsorção de bicarbonato (70-85%) ocorre nos segmentos iniciais do túbulo proximal e proporções variáveis na alça de Henle, túbulo distal e ducto coletor. 3 Fatores que Influenciam na Reabsorção do Bicarbonato Filtrado A proporção de bicarbonato que retorna ao sangue é afetada por fatores que interagem entre si, como: a) quantidade de bicarbonato apresentada aos túbulos; b) estado do espaço extracelular; e c) PCO 2 arterial. É possível que estes fatores alterem a reabsorção de bicarbonato principalmente através de modificações na ativação ou no número de trocadores Na/K e H-ATPases. Alguns hormônios e substâncias vasoativas (paratormônio, hormônios adrenais, angiotensina II, catecolaminas e dopamina) afetam a reabsorção de bicarbonato, através de mecanismos ainda não muito compreendidos. Outros fatores, como a deficiência de potássio e cloro, exercem influência importante apenas em presença de doença. 3 1) A quantidade de bicarbonato filtrado e apresentado aos túbulos varia de acordo com a concentração plasmática de bicarbonato e a taxa de filtração glomerular. Se as outras variáveis estiverem constantes (p.ex., o volume do extracelular), a quantidade de bicarbonato reabsorvido é quase igual à quantidade filtrada. O mecanismo deste efeito ainda não está esclarecido, mas a taxa de reabsorção parece estar ligada à reabsorção de sódio, principalmente no túbulo proximal. Isto pode ser em parte decorrente da necessidade de conservar sódio e manter o espaço extracelular. 3,13 2) Efeito do volume do extracelular: quando o volume está bastante expandido, ocorre diminuição da reabsorção de bicarbonato filtrado; o oposto ocorre quando o extracelular está contraído. Novamente, o mecanismo parece estar ligado a modificações na reabsorção de sódio impostas pelas variações no volume extracelular. 3 3) Influência de modificações prolongadas na PCO 2 : quando ocorre diminuição da PCO 2 (como, por exemplo, por hiperventilação crônica), a reabsorção do bicarbonato diminui; quando há elevação da PCO 2, aumenta a reabsorção de bicarbonato. Dois mecanismos parecem estar envolvidos nesta variação de reabsorção: a) mudança na quantidade de bicarbonato filtrado e apresentado aos túbulos (isto só ocorre em distúrbios crônicos, pois, nos agudos, a concentração plasmática de bicarbonato muda muito pouco); e b) efeito direto da PCO 2 sobre a atividade da H-ATPase e H-K-ATPase. 3

9 170 Metabolismo Ácido-Básico Como já foi mencionado, a dieta ocidental rica em proteínas produz vários ácidos não-voláteis (fixos), como o ácido sulfúrico, fosfórico e ácidos orgânicos. Estes ácidos são tamponados nos seguintes tipos de reação: 2 H SO 4 2 Na 2 H 2 H HPO 4 2 Na 2 H 2 Na SO 4 2 H 2 O 2 CO 2 2 Na HPO 4 2 H 2 O 2 CO 2 Nestes exemplos, o CO 2 assim produzido é eliminado pelos pulmões, e os dois sais neutros, Na 2 SO 4 e Na 2 PO 4, são filtrados pelo glomérulo. Se estes sais fossem excretados pela urina, o organismo ficaria em déficit de bicarbonato de sódio (NaH ), o principal tampão extracelular utilizado na neutralização dos ácidos fixos. Os rins evitam este déficit de bicarbonato de sódio através da excreção de NH 4 e de acidez titulável. Em ambas as operações, o bicarbonato recém-formado nas células tubulares renais é absorvido para o sangue peritubular, juntamente com o sódio que foi filtrado. 3 Excreção de Acidez Titulável (AT) Se considerarmos uma urina com ph de 5,2, podemos adicionar a ela uma substância alcalina até que seu ph se iguale ao ph do sangue, ou seja, 7,4. A quantidade de substância alcalina (em ml) necessária para titular a urina até se igualar ao ph do sangue é equivalente à quantidade de H ligada aos tampões filtrados. Esta quantidade de ácido assim excretada é calculada e denominada acidez titulável. Com a reabsorção de bicarbonato, a urina nos túbulos renais se torna ácida. O hidrogênio secretado para a luz tubular se combina com outros tampões que foram filtrados. Como parte deste último processo, o sal neutro Na 2 HPO 4 é convertido no sal ácido NaH 2 PO 4, principal maneira de excreção de acidez titulável. Outros tampões filtrados, como ânions orgânicos, citrato, acetato e 3-hidroxibutirato, são também titulados, mas de modo geral contribuem pouco para a AT, devido à sua baixa concentração e baixo pk. 3 O esquema de formação da AT urinária é mostrado na Fig (note as semelhanças com a Fig. 11.5). A principal reação que gera o hidrogênio secretado parece ser a dissociação da água; o OH que é simultaneamente liberado se combina com o CO 2 intracelular, sob ação da anidrase carbônica. Forma-se H, que é adicionado ao fluido peritubular e sangue. No lúmen tubular, o H secretado se combina com Na e HPO 4, formando NaH 2 PO 4, que é excretado como ácido titulável na urina. Estas reações ocorrem no túbulo proximal, túbulo distal e ductos coletores. O efeito aqui obtido é reabastecer o sangue com um bicarbonato para cada bicarbonato consumido no processo de tamponamento de um ácido fixo. 3 Fig Mecanismo de formação de acidez titulável. Ver o texto. (Adaptado de Valtin, H.; Schafer, J.A. 3 ) Excreção de Amônio (NH 4 ) Se a formação de acidez titulável fosse o único mecanismo para excretar H, a quantidade de hidrogênio eliminado na urina seria muito limitada pela quantidade de fosfato e outros tampões que são filtrados. A observação de que na acidose existe um aumento não só da AT mas também do NH 4 na urina gerou a hipótese de que o NH 4 pudesse constituir um mecanismo adicional. Note que o amônio aparece na urina sob forma de sais neutros (p.ex., cloreto de amônio NH 4 Cl), o que serve para excretar H sem uma maior diminuição no ph urinário. 3 O provável mecanismo para a excreção de NH 4 é demonstrado nas Figs e Este processo consta de três etapas: 1) produção e secreção de NH 4 nos túbulos proximais; 2) mecanismo de contracorrente multiplicador de NH 4 nas alças de Henle, resultando no desenvolvimento de um gradiente corticopapilar para NH 4 / NH 3 dentro do interstício medular; e c) difusão não-iônica de NH 3 para dentro dos ductos coletores. 3 PRODUÇÃO PROXIMAL E SECREÇÃO DE NH 4 Esta primeira etapa ocorre predominantemente nas células tubulares proximais, onde a deaminação da glutamina produz dois íons NH 4 e um íon de alfa-cetoglutarato. O metabolismo do último para glicose, ou para CO 2 e água, produz dois novos íons H. Assim como na excreção de AT, esta reação adiciona um H para cada H que é excretado neste caso, como parte do NH 4. O sódio que acompanha o H pode adentrar o fluido peritubular através da Na-K-ATPase ou via co-transportador H. Em muitas circunstâncias, o NH 4 produzido no túbulo proximal é responsável por quase todo o NH 4 excretado na urina. 3 É importante lembrar que nos quadros de aci-

10 capítulo Nos segmentos ascendentes delgados a reabsorção de NH 4 pode ser passiva. A secreção de NH 4 nos ramos descendentes pode ocorrer mais por secreção paralela de H e NH 3 do que por secreção de NH 4. O efeito final é o mesmo, e a conseqüência importante é que a concentração intersticial de amônia total (isto é, NH 4 e NH 3 ) se eleva com a proximidade da papila. 3 Fig Produção de amônio (NH 4 ) nos túbulos proximais, a partir da glutamina. (Adaptado de Valtin, H.; Schafer, J.A. 3 ) dose metabólica há um aumento significativo na produção de NH 3 a partir da glutamina, tornando-se a molécula de NH 4 o principal meio de excreção dos íons H na urina. Além disso, a hipocalemia aumenta a produção de NH 4, levando a uma maior secreção de H para o lúmen tubular. GRADIENTE INTERSTICIAL CORTICOPAPILAR PARA NH 4 /NH 3 Nas alças de Henle, há um mecanismo contracorrente multiplicador de NH 4 que produz um gradiente para NH 4 /NH 3 no interstício medular. Nos segmentos ascendentes espessos, o NH 4 é reabsorvido principalmente por transporte ativo secundário, substituindo o K no co-transportador Na:K:2Cl que se localiza na membrana apical. SECREÇÃO DE AMÔNIA NOS DUCTOS COLETORES (NH 3 ) O segmento distal dos túbulos coletores e o ducto coletor são constituídos por pelo menos dois tipos principais de células, uma das quais, a célula intercalada alfa, secreta H mas não reabsorve Na. Nesta célula, o H que é derivado da dissociação da água é secretado na luz tubular por dois co-transportadores, H -ATPase e H -K -ATPase. O H secretado se combina com o NH 3 para formar NH 4, que é então excretado sob a forma de sais neutros, como o NH 4 Cl ou (NH 4 ) 2 SO 4. O NH 3 pode difundir-se passivamente do interstício onde é gerado pelo mecanismo de contracorrente multiplicador, através da célula, para a luz tubular. 3 O H formado pela dissociação da água cruza a membrana basolateral para o fluido peritubular por difusão facilitada, através de um trocador H /Cl. Então, como na excreção de AT e com o mecanismo do NH 4 dos túbulos proximais, o resultado da reação nos ductos coletores é a recuperação de um H para cada H que é excretado, ou seja, exatamente o que é preciso após um H ter sido consumido no tamponamento de um H adicionado. O sódio filtrado é reabsorvido pelas células principais. 3 DIFUSÃO NÃO-IÔNICA A amônia (NH 3 ) é um gás que atravessa a membrana celular com grande facilidade, por ser lipossolúvel, e pode Fig Produção de amônio nas células intercaladas alfa dos ductos coletores. (Adaptado de Valtin, H.; Schafer, J.A. 3 )

11 172 Metabolismo Ácido-Básico difundir-se do interstício para o lúmen tubular. Praticamente todo o NH 3 que se difunde é transformado em NH 4, pois o fluido tubular é ácido. Quanto mais ácida for a urina, maior é esta transformação. Devido à impermeabilidade do segmento, o NH 4 formado não pode difundirse novamente através do epitélio, e então tem que ser excretado. Mais de 98% da amônia total (NH 3 NH 4 ) estão sob a forma de NH 4, pois o ph urinário está na faixa de 4,4-7,4. 3 A excreção ácida total corresponde à soma da acidez titulável e amônio urinário, menos o bicarbonato restante na urina (AT NH 4 H urinário). 17 Ponto-chave: O controle renal do equilíbrio ácido-básico é realizado através dos seguintes mecanismos: Reabsorção do H filtrado Regeneração de H através da excreção de H ligado a tampões (AT) e na forma de amônio (NH 4 ) DISTÚRBIOS CLÍNICOS DO METABOLISMO ÁCIDO-BÁSICO O estado ácido-básico é avaliado através da gasometria, e não há diferenças significativas entre uma amostra arterial ou venosa com relação ao ph, bicarbonato e PCO 2. No sangue arterial, porém, é possível avaliar também as variáveis de oxigenação, como a PO 2 e a saturação arterial de oxigênio, que permitem considerações sobre a ventilação do paciente. Tomar o cuidado de não utilizar garrote e heparinizar a seringa adequadamente. Após a coleta do sangue, homogeneizar o conteúdo, eliminar as bolhas de ar e vedar a seringa, encaminhando a amostra imediatamente para laboratório ou mantendo-a refrigerada até o momento da análise. A demora em processar a amostra promove o consumo de oxigênio e a produção de CO 2, modificando os resultados. 18,19 Como mencionamos há pouco, a observação da equação de Henderson-Hasselbalch indica que quatro distúrbios primários do metabolismo ácido-básico podem ocorrer: acidose metabólica, acidose respiratória, alcalose metabólica e alcalose respiratória. Em princípio, pode parecer que o diagnóstico de anormalidade metabólica ou respiratória pode ser feito apenas conhecendo-se o bicarbonato plasmático e a PCO 2, respectivamente. Em realidade, isto não é possível, pois cada distúrbio ácido-básico primário produz uma reação compensatória secundária. Além das reações compensatórias normais, podem surgir distúrbios ácido-básicos mistos, como veremos nas próximas seções. Acidose Metabólica A acidose metabólica é um distúrbio em que há elevação na concentração de hidrogênio, gerando ph baixo no fluido extracelular. O bicarbonato encontra-se diminuído, por estar sendo consumido no tamponamento do excesso de ácido (H ). O hidrogênio em excesso estimula o centro respiratório, provocando hiperventilação como mecanismo compensatório, eliminando mais CO CAUSAS A acidose metabólica pode ser resultado de um aumento na produção ou diminuição na excreção renal de ácido, ou ainda, perda de bicarbonato (v. Quadro 11.1). Produção Aumentada de Ácido Quando existe aumento na produção de ácidos, pode ocorrer acidose grave, causando significativa diminuição no bicarbonato plasmático. São exemplos disso a acidose láctica, a cetoacidose diabética ou alcoólica e a intoxicação por algumas drogas (como, por exemplo, o ácido acetilsalicílico). 19 ACIDOSE LÁCTICA. O ácido láctico é normalmente produzido em nosso organismo, sendo quase todo convertido em glicose ou piruvato, no fígado e nos rins. O lactato acumula-se quando sua produção está aumentada ou sua utilização diminuída. 19 Quadro 11.1 Causas de acidose metabólica Produção ácida aumentada a) Acidose láctica Hipoperfusão tecidual Metformin Etilismo Doenças malignas Infecção por HIV Acidose D-láctica b) Cetoacidose Diabetes melito Etilismo c) Toxinas ingeridas Aspirina Etilenoglicol Metanol Perda de bicarbonato pela urina ou fezes a) Diarréia b) Fístulas pancreáticas, biliares c) Acidose tubular renal proximal (tipo 2) Redução na excreção renal de ácido a) Insuficiência renal b) Acidose tubular renal tipo 1 c) Acidose tubular renal tipo 4 (hipoaldosteronismo) Outras Dilucional Adaptado de Rose, B.D. 19

12 capítulo A produção deste ácido aumenta em situações em que a oferta de oxigênio para os tecidos é inferior às necessidades, como, por exemplo, na hipoperfusão presente no choque hipovolêmico, cardiogênico ou séptico. Nestas circunstâncias, além de o piruvato ser preferencialmente convertido a lactato, sua utilização está diminuída, devido às alterações na perfusão do fígado e rins. 19 Menos freqüentemente, a produção de ácido láctico pode aumentar ou seu metabolismo diminuir, por doenças hepáticas ou deficiências enzimáticas hereditárias. 20 O uso de metformin no diabetes melito pode produzir acidose láctica, principalmente em presença de disfunção renal, hepática, ou etilismo. Eventualmente, pacientes etilistas apresentam acidose láctica, causada por hipoperfusão ou diminuição da utilização hepática de lactato. 21 Nas doenças malignas, o metabolismo anaeróbio que ocorre dentro de massas celulares mal vascularizadas pode ocasionar acidose láctica. Em pacientes com SIDA, a acidose láctica está relacionada à doença hepática ou miopatia induzidas pela zidovudina, ou à presença de deficiência de riboflavina. 21 A acidose D-láctica ocorre em pacientes submetidos a bypass jejuno-ileal, ressecção de intestino delgado ou outras causas de síndrome do intestino curto. Nestas situações, na presença de crescimento exagerado de bactérias anaeróbicas, o cólon converte glicose e amido em ácido D- láctico, que é absorvido pela circulação. A desidrogenase L-láctica, que metaboliza o L-lactato fisiológico em piruvato, não atua sobre o ácido D-láctico. Os pacientes apresentam anormalidades neurológicas após sobrecarga de carboidratos. 22 CETOACIDOSE. A cetoacidose diabética é uma desordem em que a deficiência de insulina e o excesso de glucagon produzem aumento da síntese hepática de cetoácidos, principalmente ácido beta-hidroxibutírico e ácido acetoacético. 19 O jejum prolongado também pode produzir cetoacidose, mas de modo geral os ácidos gerados não consomem mais do que 3-4 meq de bicarbonato/litro. Em etilistas, a associação de um aporte deficiente de carboidratos com os efeitos do álcool inibindo a gliconeogênese e estimulando a lipólise também pode produzir cetoacidose. A presença de diabetes agrava esta condição. 23 INGESTÃO DE TOXINAS. Em nosso organismo, o ácido acetilsalicílico é convertido em ácido salicílico. A intoxicação por altas doses deste ácido produz acidose metabólica devido à interferência com o metabolismo oxidativo, levando ao acúmulo de ácidos orgânicos, como o lactato e cetoácidos. Em doses menores, o ácido acetilsalicílico pode induzir alcalose respiratória, por estimulação direta do centro respiratório. 19,24 A intoxicação pelo metanol produz um quadro característico de sintomatologia do sistema nervoso central, ocular e abdominal. Agudamente os pacientes apresentam sintomas de embriaguez, confusão mental, dor abdominal e vômitos, podendo evoluir com pancreatite. As alterações oculares, como hiperemia conjuntival, diplopia e amaurose, acompanham-se de alteração da fundoscopia, que demonstra neurite óptica. O metabolismo do metanol produz ácido fórmico, responsável pela acidose. 24,25 O etilenoglicol está presente em produtos anticongelantes e fluido de radiador, e é também utilizado em algumas etapas na indústria de bebidas. O etilenoglicol ingerido é metabolizado em compostos tóxicos, como o ácido oxálico, pela ação da desidrogenase alcoólica. Estes compostos tóxicos provocam disfunção neurológica aguda, com ataxia, confusão, convulsões e coma. Nos rins, determinam a deposição de cristais de oxalato de cálcio e insuficiência renal aguda. 25 Perda de Bicarbonato Para cada molécula de base que é perdida, um próton deixa de ser tamponado, resultando em acúmulo de ácido fixo. 20 A perda de secreções alcalinas do pâncreas e árvore biliar e as diarréias induzidas ou não por laxantes podem causar acidose metabólica. 19 Na acidose tubular renal proximal ocorre perda de grandes quantidades de bicarbonato. Redução na Excreção Renal de Ácido Para que o equilíbrio ácido-básico seja mantido na insuficiência renal, é necessário que ocorram adaptações nos nefros restantes. Inicialmente, há aumento da excreção de amônio (NH 4 ) por nefro. Porém, quando a taxa de filtração glomerular cai para menos de 30-40% do normal, começa a haver retenção da carga ácida diária; acidose ocorre quando a massa renal remanescente estiver em torno de 20%. A diminuição da excreção ácida na falência renal é causada principalmente pela pequena quantidade de nefros funcionantes. Aumento de PTH, expansão volêmica e diurese de solutos, observados na insuficiência renal, inibem a reabsorção de bicarbonato. Também ocorre diminuição da produção de amônia (NH 3 ). Como o bicarbonato está sendo consumido, outros tampões acabam sendo acumulados (sulfato e fosfato). 24 Os tampões plasmáticos são utilizados para neutralizar parte do ácido retido, mas a principal forma de tamponamento nesta situação é feita dentro das células e nos ossos. 19 As acidoses tubulares do tipo 1 (distal) e 4 (hipoaldosteronismo) são raras. Na ATR tipo 1, o acúmulo de ácido resulta de uma incapacidade de diminuir o ph urinário para menos que 5,5-6. O ph urinário alcalino que resulta impede os mecanismos de produção de acidez titulável e aprisionamento da amônia no lúmen tubular sob forma de amônio. 19 Na acidose distal tipo 4, a deficiência de aldosterona impede a secreção distal de hidrogênio e potássio, resultando em acidose metabólica e hipercalemia. 18 Outras Cabe aqui um comentário sobre a acidose dilucional. Esta acidose, de modo geral discreta, resulta da diluição

13 174 Metabolismo Ácido-Básico do bicarbonato plasmático pela infusão rápida de grandes quantidades de fluido que não contém bicarbonato ou seus precursores (p.ex., o lactato). Habitualmente a queda no bicarbonato não ultrapassa 10% e é rapidamente corrigida pelos rins. 18,25 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E EFEITOS SISTÊMICOS As manifestações clínicas da acidose metabólica dependem da doença primária que está produzindo a acidose e da velocidade de instalação do distúrbio. Porém, em circunstâncias graves, pode haver sintomas decorrentes da própria acidose metabólica. Como já foi mencionado, a acidose metabólica produz uma hiperventilação, com movimentos respiratórios profundos (respiração de Kussmaul), observada ao exame físico, principalmente quando o ph é menor que 7,20. Observam-se vômitos, dores pelo corpo e fadiga. Com o aumento da gravidade da acidose, geralmente com bicarbonato inferior a 10 meq/litro, observa-se diminuição da contratilidade miocárdica, dilatação arteriolar, venoconstrição periférica e arteriolar pulmonar. Conseqüentemente há diminuição do débito cardíaco, hipotensão arterial, diminuição do fluxo sanguíneo para os rins e fígado, maior sensibilidade a arritmias cardíacas e diminuição da responsividade cardiovascular às catecolaminas. A associação destas manifestações gera um ambiente propício para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva. Há também manifestações neurológicas, com progressiva diminuição do nível de consciência e até coma. Observa-se também maior degradação protéica e redução da densidade óssea, principalmente nas acidoses crônicas. 26 ACHADOS LABORATORIAIS A acidose metabólica caracteristicamente causa uma diminuição do ph, diminuição do bicarbonato e diminuição da PCO 2. A compensação respiratória se inicia na primeira hora e se completa em até 24 horas. Esta compensação causa a queda de 1,2 mmhg na PCO 2 para cada redução de 1 meq/litro na concentração de bicarbonato. [H ] 1,2 [CO 2 ] (podem ser aceitas diferenças de 2 meq/litro) 27 Por exemplo, para um bicarbonato de 18 (redução de 6 em relação ao normal), a hiperventilação deverá trazer a PCO 2 para cerca de 32,8 (PCO 2 normal de 40 7,2). Se a PCO 2 estiver maior ou menor que este valor, o paciente tem um distúrbio misto: além da acidose metabólica, acidose ou alcalose respiratória, respectivamente. 25,27 Pode haver hipercalemia, causada pelo desvio iônico conseqüente à necessidade de tamponamento do excesso de hidrogênio dentro das células. 26 Um íon hidrogênio entra na célula, mas ao mesmo tempo, para manter a eletroneutralidade, deve sair da célula um outro íon de carga positiva o potássio, principal cátion do intracelular. Talvez esta saída do potássio da célula se deva a uma inibição da bomba Na-K-ATPase celular pela acidose. Ao se corrigir a acidose, o potássio retorna para dentro das células, pois não existe mais necessidade de tamponamento intracelular. Além dos dados da história clínica, uma medida que auxilia no diagnóstico causal da acidose metabólica é o cálculo do anion gap (hiato-iônico). 28 A necessidade de manter a eletroneutralidade faz com que o número de cátions no plasma seja igual ao número de ânions. Os cátions são representados principalmente pelo sódio (o potássio não é habitualmente incluído no cálculo, pois sua interferência é pequena), e os ânions, pelo cloro e bicarbonato. Porém, há outros ânions, que não são dosados habitualmente, mas que contribuem para a fração aniônica do plasma: proteínas, lactato fosfato e sulfato. Esta fração de ânions é identificada ao se verificar que a soma dos ânions medidos não é igual à dosagem do sódio. 24 Anion gap Na (Cl H ) Utilizando as concentrações normais dos eletrólitos na fórmula acima (Na 140, H 24, e Cl 105), verificamos que entre cátions e ânions existe uma diferença de 8-16 meq/litro, e que corresponde aos ânions que não foram medidos (ânions não mensuráveis ), mas que estão presentes no plasma e contribuem para contrabalançar as cargas catiônicas. 20,24 Possivelmente os ânions que constituem o hiato iônico sejam os tampões aniônicos do espaço extracelular. 20 Observe a fórmula do hiato iônico. Se a concentração de cloro se mantém constante na acidose metabólica, mesmo havendo queda no bicarbonato (usado no tamponamento do hidrogênio dissociado), a manutenção da eletroneutralidade se faz à custa do aumento de algum ânion que não o cloreto. 20 Os fosfatos e as proteínas não sofrem variações rápidas, de forma que existe pequena possibilidade de que sejam os responsáveis pelo aumento. Então, a eletroneutralidade deve estar sendo mantida pelo aumento de algum ânion que em condições normais não está presente no plasma. Exemplos disso são: a) lactato, que se acumula na acidose láctica; b) beta-hidroxibutirato na cetoacidose; c) aumento dos ânions sulfato, fosfato e ácidos orgânicos, na insuficiência renal crônica; d) ácido fórmico na intoxicação pelo metanol; oxalato e glicolato na intoxicação por etilenoglicol, e lactato e cetonas na intoxicação pelo ácido acetilsalicílico. 27 Esse tipo de acidose metabólica, em que o cloro permanece normal, é chamada de acidose normoclorêmica, ou com anion gap (hiato iônico) aumentado. 20,27 Ao contrário, nas acidoses causadas por perda de bicarbonato, como as diarréias, não há retenção de ânions anômalos, e o hiato iônico praticamente não se altera, já que à medida que diminui o bicarbonato, pela perda intestinal, aumenta a reabsorção de cloro, para manter a eletroneutralidade. Este tipo de acidose, em que há perda de bicarbonato, com aumento do cloro, é chamada de acidose hiperclorêmica, ou com anion gap normal (v. Fig ). 20

14 capítulo Fig Relação entre o ph urinário e a excreção de NH 3. Observem que, quando o ph urinário diminui, a produção de NH 3 aumenta. (Obtido de Pitts, R.F. 50 ) Alguns autores têm ressaltado o fato de que outros ânions e cátions, medidos rotineiramente ou não, podem alterar o cálculo do hiato iônico, e que, na verdade, o termo anion gap não é correto. Na verdade, o hiato iônico seria a diferença entre os ânions e os cátions não mensuráveis (ânions não mensuráveis cátions não mensuráveis). Assim, fica mais simples compreender o AG aumentado em conseqüência de hipocalcemia, hipomagnesemia ou hiperalbuminemia na contração de volume, e o AG diminuído em presença de hipercalemia ou hipoalbuminemia. 27 Porém, rotineiramente, a interpretação tradicional do anion gap é suficiente. No Quadro 11.2 são observadas as concentrações normais dos cátions e ânions não determinados. As acidoses metabólicas podem ser classificadas de acordo com o anion gap (v. Quadro 11.3). Esta classificação pode auxiliar principalmente quando há dificuldade em definir a causa da acidose metabólica, por exemplo, num paciente comatoso, cuja história clínica se desconhece; o cálculo do anion gap permite situar entre as causas mais prováveis, possibilitando uma abordagem apropriada para cada caso. Além do desvio de potássio originado pela necessidade de manter a eletroneutralidade, os níveis de potássio no sangue podem fornecer pistas quanto à etiologia da acidose metabólica. No Quadro 11.4 observa-se a correlação entre os níveis de potássio e causas de acidose metabólica. Em algumas situações pode haver sobreposição de causas de anion gap normal ou aumentado. Por exemplo, de modo geral, a cólera causa acidose com anion gap normal, como as outras diarréias. Porém, quando esta doença cursa com hipoperfusão (acidose láctica) e contração de volume (hiperalbuminemia), o anion gap pode estar aumentado. 27 Além destas alterações laboratoriais, a acidose metabólica ocasiona leucocitose, hiperfosfatemia, hiperglicemia e hiperuricemia. A leucocitose, muitas vezes superior a leucócitos, é conseqüente a uma diminuição da marginação leucocitária, devendo ser excluídos processos infecciosos subjacentes. 24 A acidose láctica hipóxica pode provocar degradação muscular e hiperfosfatemia. A acidose inibe a ação periférica da insulina, gerando hiperglicemia. A competição de ânions orgânicos e uratos pela secreção leva a um aumento dos níveis de ácido úrico no sangue. 24,26 Fig Classificação da acidose metabólica de acordo com o anion gap. (Adaptado de Adrogué, H.J.; Madias, N.E. In: Schrier, R. Atlas of Kidney Diseases on line

15 176 Metabolismo Ácido-Básico Quadro 11.2 Concentrações normais dos cátions e ânions não mensurados rotineiramente Cátions não Ânions não determinados meq/l determinados meq/l K 4,5 Proteína 15 Ca 5 PO 4 2 Mg 1,5 SO 4 1 TRATAMENTO O tratamento é dirigido à doença básica e, em algumas situações, à própria acidose metabólica, como veremos a seguir. Tratamento da Doença de Base A acidose metabólica é manifestação de uma doença primária, e o tratamento deve ser dirigido à correção desta doença. Na cetoacidose diabética, o ponto fundamental no tratamento é a administração de insulina e a correção dos distúrbios da água, sódio e potássio. Não se deve administrar álcali de rotina, pois o metabolismo dos cetoácidos Quadro 11.3 Causas de acidose metabólica de acordo com o hiato iônico Hiato iônico normal (hiperclorêmica) Perdas de bicarbonato a) Gastrointestinal Diarréia Fístulas pancreáticas, biliares b) Renal Inibidores da anidrase carbônica Acidose tubular renal Outras Acidose dilucional Nutrição parenteral Hiato iônico aumentado (normoclorêmica) Produção ácida aumentada Cetoacidose diabética ou alcoólica Acidose láctica Erros inatos do metabolismo Ingestão de substâncias tóxicas Intoxicação por salicilato Ingestão de metanol Ingestão de etilenoglicol Falha na excreção ácida Insuficiência renal aguda ou crônica Adaptado de Shapiro, J.I. 18 Ácidos orgânicos 5 Total Quadro 11.4 Correlação entre os níveis de potássio, anion gap e causas de acidose metabólica Anion gap normal Potássio sérico reduzido Diarréia Inibição da anidrase carbônica Acidose tubular renal Potássio sérico elevado Administração de NH 4 Cl Pielonefrite crônica Uropatia obstrutiva Anion gap aumentado Potássio sérico normal ou elevado Cetoacidose diabética Cetoacidose alcoólica Acidose láctica Intoxicação por salicilato Metanol Ingestão de paraldeído Etilenoglicol Insuficiência renal retidos resulta em rápida regeneração do bicarbonato, com resolução parcial ou completa da acidemia. O álcali pode até mesmo retardar a recuperação, por aumentar a cetogênese hepática. Em pacientes com cetoacidose diabética e ph inferior a 7,10, pequenas doses de bicarbonato podem ser administradas com o objetivo de minimizar a depressão miocárdica e hipoperfusão tecidual. 29 A cetoacidose alcoólica é corrigida com a apropriada reposição de nutrientes e interrupção da ingestão de etanol. A infusão de glicose estimula a secreção de insulina mas inibe a secreção de glucagon, promovendo a regeneração dos estoques de bicarbonato a partir do metabolismo dos cetoácidos retidos. 29 Nos casos de acidose láctica causada por oxigenação tecidual inadequada, o ponto essencial no tratamento é a correção da mesma, com repleção do volume circulante efetivo, suporte ventilatório, agentes inotrópicos e tratamento da septicemia. Na acidose láctica resultante de intoxicação por metanol ou etilenoglicol, está indicada a diálise para remoção das toxinas, além da administração de grandes quantidades de álcali. Etanol é o antagonista do metanol. 29 Tratamento da Acidose Metabólica Para pacientes com acidemia leve ou moderada (ph 7,20), ou quando o processo subjacente possa ser rapidamente controlado, muitas vezes a administração de álcali não é necessária. Porém, em pacientes com acidose grave (ph menor que 7,20; bicarbonato inferior a 8), já existem depressão miocárdica e disfunções enzimáticas significativas, e a adminis-

16 capítulo tração de bicarbonato de sódio pode ser benéfica. A acidose deve ser tratada se estiver causando disfunções orgânicas graves. 18 Para calcular a quantidade necessária de bicarbonato a ser administrada, utilizamos a fórmula a seguir: Bic necessário (Bic desejado Bic atual ) espaço do Bic 18 Onde: Bic necessário quantidade de bicarbonato de sódio a administrar (em meq) Bic desejado nível desejado de bicarbonato Bic atual bicarbonato dosado no sangue Espaço do Bic 50% do peso corporal O espaço de bicarbonato é uma estimativa da capacidade total de tamponamento do organismo, que inclui o bicarbonato do extracelular, proteínas intracelulares e carbonato do osso. Com bicarbonato normal ou pouco reduzido, o excesso de hidrogênio é tamponado proporcionalmente na água corporal total, e o espaço aparente de bicarbonato é de 50% do peso magro do indivíduo. 18,30 Este espaço aumenta na acidose metabólica grave, pois as células e o osso passam a contribuir cada vez mais para o tamponamento, podendo chegar a 70% do peso corporal quando a concentração de bicarbonato cai abaixo de 10 meq/litro; com bicarbonato menor que 5 meq/litro, o espaço pode ser de 100% Por exemplo, um paciente de 70 kg tem um bicarbonato de 9 meq/litro, que se deseja elevar para 15 meq/litro. O espaço de bicarbonato é de 70% e 50% para estas concentrações, respectivamente. Considere então como espaço de bicarbonato a média entre 70% e 50%, ou seja, 60%. Bic necessário (Bic desejado Bic atual ) espaço do Bic Bic necessário (15 9) (0,7 70 kg) meq Então, de acordo com este cálculo, cerca de 290 meq de álcali (geralmente bicarbonato de sódio intravenoso) podem ser administrados nas primeiras 4-6 horas. Alguns autores sugerem que sempre se utilize o valor de 50% para o espaço de bicarbonato, independente do valor do bicarbonato plasmático. 29 Deve ser assinalado que esta estimativa não é exata, e são necessárias avaliações do ph extracelular pelo menos 30 minutos após o término da infusão. Com o ph em nível mais seguro, não é mais necessária reposição intravenosa, pois os rins serão capazes de regenerar o bicarbonato necessário. 30 O tratamento da acidose metabólica é controverso, em função dos potenciais efeitos deletérios do bicarbonato administrado. 18 A infusão de grandes quantidades de bicarbonato de sódio a 8,4% (1 meq/ml) pode ocasionar hipernatremia, hiperosmolalidade, diminuição da fração ionizada do cálcio, hipocalemia e aumento da produção de ácidos orgânicos. 26 Outra complicação que ocorre principalmente em pacientes cardiopatas ou nefropatas é a sobrecarga de volume ocasionada pelo sódio da solução, que pode ser evitada ou tratada com o uso de diuréticos de alça, e, se necessário, diálise. Outro aspecto desfavorável é a possibilidade de alcalose muito abrupta, quando a correção da acidose for muito agressiva. 29 O tamponamento de prótons pelo bicarbonato libera CO 2 (H H H 2 H 2 O CO 2 ), elevando a PCO 2 nos líquidos corporais. Este efeito pode ser prejudicial em pacientes com reserva ventilatória limitada, falência circulatória ou que estão sendo submetidos a ressuscitação cardiopulmonar. Nestas circunstâncias, paradoxalmente pode ocorrer piora da acidose intracelular e extracelular, se a PCO 2 exceder a fração de H. No sistema nervoso central isto traz conseqüências graves, pois o CO 2 em maior quantidade atravessa rapidamente a barreira liquórica, elevando a PCO 2 do líquor e piorando a acidose do sistema nervoso central. 29,32 De acordo com os consensos mais recentes da Sociedade Americana de Cardiologia sobre parada cardiorrespiratória, o uso de bicarbonato de sódio na parada cardiorrespiratória é considerado Classe 3 (tratamento inadequado, sem evidência científica de validade, e que pode ser prejudicial). Porém, em situações especiais, e sob monitorização adequada, o bicarbonato de sódio pode vir a ser utilizado: a) Quando houver acidose e hipercalemia comprovada (Classe 1 considerado tratamento útil e efetivo); b) No tratamento de acidose metabólica responsiva a bicarbonato (Classe 2a existência de evidências favoráveis ao seu uso); e c) Para controle de acidose pós-circulação espontânea em parada cardiorrespiratória de longa duração e como coadjuvante na parada cardiorrespiratória desencadeada por antidepressivos tricíclicos (Classe 2b tratamento não validado em estudos clínicos, podendo ser útil em alguns doentes e provavelmente sem reações adversas). 33 Nas acidoses metabólicas crônicas, o bicarbonato de sódio pode ser administrado por via oral. 18 No Brasil está disponível o bicarbonato de sódio em pó, contendo 12 meq de bicarbonato e 12 meq de bicarbonato por grama. Pontos-chave: A acidose metabólica é classificada de acordo com o hiato iônico, que indica qual a causa mais provável: hiato iônico Na (H Cl ) Hiato iônico aumentado: acréscimo de ácido Hiato iônico normal: perda de bicarbonato O mecanismo esperado de compensação é a eliminação de CO 2, através de hiperventilação A administração de bicarbonato tem indicações precisas, e a quantidade é calculada pela fórmula: Bic necessário (Bic desejado Bic atual ) espaço do Bic

17 178 Metabolismo Ácido-Básico Como alternativa à administração de bicarbonato, que tem como inconveniente a produção de CO 2, poderia ser utilizada uma mistura de bicarbonato de sódio com carbonato de sódio (Carbicarb ainda não disponível para uso clínico), que gera mais bicarbonato do que CO 2 ; além disso, o carbonato de sódio reage com o ácido carbônico, consumindo o CO 2. Esta solução não evita hipervolemia e hipertonicidade. 29 Alcalose Metabólica É a situação clínica em que há ph elevado (alcalino), baixa concentração hidrogeniônica, aumento na concentração de bicarbonato e PCO 2 elevada. A alcalose é um distúrbio ácido-básico relativamente comum, e sua importância pode ser melhor avaliada quando se correlacionam mortalidade e grau de alcalose. Em um grupo de 177 pacientes cirúrgicos intensamente alcalóticos, verificou-se que, num ph de 7,54 a 7,56, a mortalidade foi de 40%, e num ph de 7,65 a 7,7, ela atingiu 80%. 34 CAUSAS DE ALCALOSE METABÓLICA Ao se avaliar um paciente com alcalose metabólica, é necessário esclarecer dois pontos fundamentais: o motivo que levou ao aumento do bicarbonato (fase de geração da alcalose metabólica) e os fatores que evitaram a excreção de bicarbonato pelos rins, permitindo a persistência da alcalose (fase de manutenção) 2,35 (v. Quadros 11.4 e 11.5). GERAÇÃO DA ALCALOSE METABÓLICA Perda de Hidrogênio O íon H pode ser perdido do líquido extracelular através do trato gastrintestinal, dos rins ou por um desvio para o interior das células. Se a perda for maior que o ganho de ácido proveniente da dieta e catabolismo, ocorrerá um aumento da concentração plasmática de bicarbonato. O Quadro 11.4 mostra as diversas situações clínicas em que esta perda de H pode ocorrer. PERDA GASTROINTESTINAL DE H. Em indivíduos normais, a secreção de ácido pelo estômago não leva a alcalose metabólica, pois esta perda de hidrogênio equilibra-se com uma perda de bicarbonato nas secreções pancreáticas. Porém, quando o suco gástrico é eliminado através de vômitos ou drenagem gástrica por sondas, há tendência para alcalose metabólica por dois motivos: perda pura do hidrogênio e ausência de estímulo para a secreção de bicarbonato. Quando se perde hidrogênio, a reação do sistema ácido carbônico-bicarbonato gera H, de forma que para cada meq de hidrogênio perdido é gerado 1 meq de bicarbonato. 2 CO 2 H 2 O H 2 H H PERDA RENAL DE H. É possível haver perda renal de hidrogênio quando a secreção distal deste íon estiver aumentada. Isto ocorre em situações em que existe aporte adequado de sódio e água aos sítios tubulares distais e aumento dos níveis de aldosterona. Além de estimular a bomba H-ATPase, a aldosterona estimula a reabsorção de sódio, tornando a luz tubular mais eletronegativa e minimizando a retrodifusão dos íons hidrogênio para fora da luz tubular. A secreção distal de potássio também está aumentada, resultando em hipocalemia. 35 O excesso primário de mineralocorticóides cursa com alcalose metabólica e freqüentemente com hipertensão arterial. Porém, os pacientes com hiperaldosteronismo secundário (p.ex., na cirrose ou insuficiência cardíaca) de modo geral não apresentam alcalose metabólica ou hipocalemia, pois o efeito estimulatório da aldosterona é contrabalançado pelo menor aporte distal de sódio e menor volume urinário. Estes fatores reduzem a quantidade de hidrogênio e potássio na urina final. Se um ânion não reabsorvível (p.ex., penicilina) for administrado na vigência de depleção de volume, a excreção deste ânion obriga a perda de H ou K para manter a eletroneutralidade, levando então a hipocalemia e alcalose metabólica. 35 O uso de diuréticos de alça ou tiazídicos produz aumento do aporte distal de sódio e água, possibilitando a indução de excreção aumentada de hidrogênio. Uma diurese volumosa pode produzir algum grau de depleção, contribuindo para o desenvolvimento de alcalose metabólica. 35 A acidose respiratória crônica leva a um aumento na secreção de hidrogênio, ao mesmo tempo em que o bicarbonato do plasma aumenta, para normalizar o ph (mecanismo de compensação). Mas quando se reduz abruptamente a PCO 2 (p.ex., em ventilação mecânica), desenvolve-se alcalose metabólica, por não ter havido tempo para os rins eliminarem o excesso de bicarbonato. Nesta situação, podem desenvolver-se graves anormalidades neurológicas, pois o ph no cérebro aumenta rapidamente com a diminuição da PCO 2. Estas complicações justificam a necessidade de redução gradual da PCO 2 em pacientes com acidose respiratória crônica. 35 DESVIO DO HIDROGÊNIO PARA O INTRACELU- LAR. O desvio do íon hidrogênio para o espaço intracelular pode ocorrer na hipocalemia (v. Cap. 12). Com o objetivo de repor o potássio do espaço extracelular, a hipocalemia induz a saída do potássio do intracelular; para manter a eletroneutralidade, o hidrogênio entra nas células, diminuindo os níveis plasmáticos e aumentando o ph. Adição de Bicarbonato ao Líquido Extracelular A administração de bicarbonato ou seus precursores, tais como lactato, citrato ou acetato, num ritmo maior que a produção diária de ácido elevará os níveis plasmáticos de bicarbonato. Se a função renal for normal, uma carga de bicarbonato é quase toda excretada, causando pequena variação no ph (v. Quadro 11.5). Porém, se a capacidade de excreção renal for ultrapassada, a alcalose metabólica se estabelece.

18 capítulo Quadro 11.5 Etiologia e classificação da alcalose metabólica Responsiva ao cloreto (cloro urinário menor que 10 meq/l) a) Distúrbios gastrointestinais Vômitos Drenagem gástrica Adenoma viloso do cólon Cloridorréia congênita b) Uso de diuréticos c) Correção de hipercapnia crônica d) Fibrose cística Resistente ao cloreto (cloro urinário maior que 20 meq/l) a) Excesso de mineralocorticóide Hiperaldosteronismo Síndrome de Cushing Síndrome de Bartter Alcaçuz b) Hipocalemia Adaptado de Shapiro, J.I. 18 Outro fato a ser considerado é que o lactato (na acidose láctica) e o beta-hidroxibutirato (na cetoacidose diabética) regeneram bicarbonato quando são metabolizados. Nestas duas circunstâncias, a administração de bicarbonato exógeno representaria um excesso de álcali, resultando em alcalose metabólica. O citrato utilizado em anticoagulação para hemodiálise em pacientes com risco de sangramento, ou na anticoagulação de hemoderivados, pode também ser convertido a bicarbonato. A administração de mais de oito unidades de sangue estocado ou plasma fresco congelado produz este efeito. 35 Perda de Líquido Contendo Grandes Quantidades de Cloro Quando se perde sódio, cloro e pouco bicarbonato, como ocorre na administração de diurético de alça, há contração do extracelular com aumento relativo na concentração do bicarbonato. Em certas situações, porém, há perda de fluidos muito ricos em cloro. São exemplos disso a perda de secreções gástricas em pacientes com acloridria, a diarréia no adenoma viloso do cólon e cloridorréia congênita (esta última um defeito raro na reabsorção intestinal de cloro e secreção de bicarbonato, com diarréia crônica). Note que grande parte dos adenomas vilosos do cólon, que constituem 5% dos pólipos intestinais e que têm potencial de malignidade, produzem acidose metabólica hiperclorêmica, pela perda de grandes volumes de fluido contendo potássio e bicarbonato. Cerca de 10-20% destes tumores têm um padrão secretor diverso, com secreção preferencial de cloro. 36 A síndrome de Bartter é uma desordem rara, diagnosticada principalmente em crianças, e que causa hipocalemia e alcalose metabólica resistente ao cloreto (v. próximas seções). Os pacientes apresentam cloro urinário elevado, alcalose metabólica, hiperplasia do aparelho justaglomerular (inespecífica), gradiente transtubular de potássio inapropriadamente alto e hiperaldosteronismo hiperreninêmico, sem hipertensão arterial. É causada por uma alteração na função do co-transportador potássio/cloreto. 37 A síndrome de Gitelman tem características semelhantes à síndrome de Bartter, porém com hipomagnesemia e hipocalciúria. É causada por alteração na função do cotransportador sódio/cloreto no túbulo contornado distal. 37 MANUTENÇÃO DA ALCALOSE METABÓLICA Como já foi mencionado, normalmente os rins são capazes de excretar os excessos de bicarbonato. Portanto, para que uma alcalose metabólica persista, é necessária a presença de dois grupos de anormalidades: 1) Perda continuada de hidrogênio, desvio transcelular de hidrogênio, administração de bicarbonato ou alcalose de contração; e 2) Aumento na reabsorção renal de bicarbonato ou diminuição na secreção distal de bicarbonato. 35 Em presença de função renal normal, o aumento ou manutenção da reabsorção de bicarbonato pelos rins se deve a pelo menos um dos seguintes fatores: a) Depleção do volume circulante efetivo; b) Depleção de cloro; c) Hipocalemia, e d) Hipoventilação e hipercapnia. 35 Estes fatores acima mencionados são responsáveis pela manutenção da alcalose metabólica, pois impedem a atuação dos mecanismos renais fisiológicos de eliminação de maiores quantidades de bicarbonato que levariam à normalização do bicarbonato no plasma. O esclarecimento de qual o fator envolvido auxilia na classificação das alcaloses metabólicas e no planejamento terapêutico posterior. Volume Extracelular A depleção de volume aumenta a reabsorção de sódio e o resgate de bicarbonato no túbulo proximal. No túbulo distal, também ocorre um aumento na reabsorção de sódio (mediada por mineralocorticóide) em troca da secreção de H ou K. Com um aumento da secreção de H, ocorre regeneração de bicarbonato. Um aumento na reabsorção distal de sódio também pode ocorrer na ausência de depleção de volume extracelular, devido a um excesso de mineralocorticóide, como no hiperaldosteronismo primário. A elevada reabsorção distal de sódio pode gerar e manter uma concentração elevada de bicarbonato se os hormônios mineralocorticóides estimularem a secreção de H. 18 Deficiência de Cloro Para que seja mantida a eletroneutralidade, quando a concentração plasmática de bicarbonato se eleva, a con-

19 180 Metabolismo Ácido-Básico centração de cloro deve reduzir-se. Porém, com a perda de sódio, e conseqüente contração do volume extracelular, o estímulo para restaurar o volume extracelular supera o estímulo para aumentar a excreção de bicarbonato. O papel do cloro é crucial nesta situação, pois é o único outro ânion, além do bicarbonato, que pode acompanhar a reabsorção de sódio. Portanto, para se elevar ou manter a reabsorção de sódio enquanto simultaneamente se eleva a excreção de bicarbonato, um ânion reabsorvível (cloro) precisa estar presente para acompanhar a reabsorção de sódio. Se há deficiência de cloro, os rins reabsorvem outro ânion, o bicarbonato, perpetuando a alcalose metabólica. 18 Depleção de Potássio É um fator importante na origem e manutenção da alcalose metabólica. Com a saída de potássio das células, aumenta a concentração de H intracelular, inclusive nas células tubulares renais. Havendo mais H para secreção, maior será o resgate de bicarbonato. Além disso, em presença de hipocalemia, as bombas H-K-ATPase (que promovem reabsorção de potássio e secreção de hidrogênio) e a síntese de NH 3 são estimuladas, resultando em eliminação de maiores quantidades de H, na forma de NH 4. 18,35 Hipoventilação e Hipercapnia Da mesma forma que a depleção de potássio, a hipercapnia aumenta a concentração intracelular de H disponível para secreção e, portanto, para resgate de bicarbonato. MECANISMOS DE DEFESA DO ph NA ALCALOSE METABÓLICA Com a elevação do bicarbonato plasmático por um dos três mecanismos básicos já mencionados, os mecanismos de defesa do organismo entram em ação, na tentativa de normalizar o ph. Sistema Tampão A fase de tamponamento é controlada pelo imediato tamponamento químico. Aproximadamente 1/3 do excesso de bicarbonato é tamponado pelo H intracelular, que sai das células para o líquido extracelular. Exemplo disto é a saída de lactato das células musculares, para tamponar o espaço extracelular. Compensação Respiratória A segunda fase do mecanismo de defesa do ph é controlada pelo sistema respiratório. Para que o ph retorne ao normal, em face de uma elevação na concentração de bicarbonato, a PCO 2 deve ser elevada. Isto ocorre através da hipoventilação alveolar, com retenção de CO 2 e elevação da PCO 2. O grau de compensação é limitado pelas necessidades de O 2, já que a po 2 será reduzida com a hipoventilação. O limite superior de elevação compensatória da PCO 2 é geralmente aceito como 55 mmhg, mas há relatos de elevação até mmhg em indivíduos normais. Devido a estes fatores, a compensação respiratória na alcalose metabólica é menos intensa que na acidose metabólica. Correção Renal O rim é responsável pela terceira fase do mecanismo de defesa do ph. O rim tem a capacidade de eliminar o excesso de bicarbonato, a não ser que outros fatores comprometam esta capacidade renal (v. a seguir). Esta eliminação de base é bem mais rápida que a capacidade renal de excretar H. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Na maioria das vezes, os sinais e sintomas da enfermidade básica dominam o quadro clínico e dificilmente poderão ser separados. Não há sintomas ou sinais patognomônicos. A avaliação do espaço extracelular fornece dados muito importantes. Num paciente depletado, com deficiência de potássio, a causa provável da alcalose metabólica é a perda renal (diuréticos) ou gastrintestinal (vômitos). Além destes sintomas, há os referentes à hipocalemia, como fraqueza ou paralisia muscular, distensão abdominal, íleo e arritmias cardíacas, poliúria e aumento da produção de amônia (que aumenta o risco de encefalopatia em hepatopatas). 38 Um extracelular expandido, com hipertensão arterial e hipocalemia, leva à suspeita de hiperaldosteronismo. 37 O elevado risco de intoxicação digitálica, intervalo QT prolongado e ondas U são complicações conhecidas da alcalose. A resistência vascular cerebral é sensível à PCO 2 e a hipocapnia é uma potente força vasoconstritora cerebral. Um fluxo sanguíneo cerebral reduzido pode justificar muitos sinais e sintomas neurológicos observados, como cefaléia, convulsões, letargia, delirium e estupor. 38 DADOS LABORATORIAIS O padrão diagnóstico no sangue arterial é elevação do ph, da concentração de bicarbonato e PCO 2. O padrão eletrolítico é de hipocloremia e hipocalemia. A hipocalemia é basicamente conseqüente à perda urinária de potássio que se deve a uma elevada secreção distal. Como o mecanismo de compensação da alcalose é a retenção de CO 2 através de hipoventilação, em alguns casos observa-se hipóxia, dependendo da função pulmonar prévia do paciente. A concentração urinária de cloro é muito útil na avaliação inicial da alcalose metabólica. Concentração de cloro numa amostra de urina inferior a 10 meq/litro indica que o rim está reabsorvendo sódio avidamente, compatível com situações associadas à depleção de volume e que respondem à infusão de cloreto de sódio ( sensíveis ao cloreto de sódio) (v. a seguir). Concentração urinária de cloro superior a 20 meq/litro demonstra que não há depleção de volume e que o cloro

20 capítulo não é um elemento crucial na manutenção da alcalose; este perfil geralmente corresponde às alcaloses resistentes ao cloreto de sódio. O sódio urinário não é útil nestas circunstâncias porque pode estar elevado durante períodos de bicarbonatúria. Como a alcalemia estimula a glicólise anaeróbica e aumenta a produção de ácido láctico e cetoácidos, pode haver moderada elevação no anion gap. A alcalemia aguda reduz a liberação de oxigênio para os tecidos, por aumentar a afinidade entre oxigênio e hemoglobina. A alcalemia crônica anula este efeito, aumentando a concentração de ácido 2,3 difosfoglicérico nas hemácias. 38 TRATAMENTO Pelo exposto, fica evidente a necessidade de serem corrigidos os mecanismos que impedem os rins de excretarem quantidades maiores de bicarbonato. Abordaremos o tratamento da alcalose metabólica de acordo com sua classificação. Alcalose Metabólica Responsiva ao Cloreto Apesar de a correção do déficit de cloreto ser essencial, a seleção do cátion que o acompanha em solução (sódio, potássio ou próton) depende do estado do espaço extracelular, da presença e do grau de depleção de potássio associada, e do grau e reversibilidade de qualquer diminuição da taxa de filtração glomerular. Quando a função renal é normal, ao se repor cloreto o excesso de bicarbonato será eliminado pelos rins. 36 Se existe depleção de cloreto e do extracelular concomitantemente (que é a situação mais comum), a administração de solução salina isotônica (NaCl 0,9%) é adequada e corrige os dois déficits. Em presença de sinais de depleção do extracelular, a quantidade a ser administrada está em torno de 3-5 litros de solução salina isotônica. Porém, se não há sinais de depleção do extracelular, o déficit de cloro pode ser calculado pela fórmula: 0,2 peso (kg) aumento desejado no cloreto plasmático (meq/litro). As perdas continuadas de cloro e potássio devem ser calculadas e acrescentadas à reposição. Como se instala diurese alcalina com a correção do cloreto, recomenda-se acrescentar meq de potássio por litro de solução administrada, para evitar que se some uma hipocalemia. 36 Na presença de sobrecarga de volume, está contra-indicada a reposição de grandes quantidades de volume contendo sódio; então repor cloreto sob forma de cloreto de potássio, em doses de meq. O HCl é indicado se o NaCl ou KCl não puderem ser usados, ou se houver necessidade de correção imediata, por exemplo, se o ph for maior que 7,55, ou na presença de encefalopatia hepática, arritmia cardíaca, intoxicação digitálica ou alteração do estado mental. A quantidade necessária de HCl, administrado como solução 0,1 ou 0,2 M, é calculada pela fórmula: 0,5 peso (kg) redução desejada no bicarbonato plasmático (meq/l). O objetivo do tratamento com HCl é reverter uma alcalose grave, e inicialmente deve-se calcular uma correção parcial do bicarbonato, e não total. Pode-se preparar uma solução isotônica de HCl adicionando-se 150 ml de ácido clorídrico 1 N em 1 litro de água destilada. A infusão de 1 a 2 litros desta solução, em 24 horas, corrige a alcalose na maioria dos casos. 36 (Obs: solução 0,1-0,2 N é a solução contendo meq de hidrogênio por litro.) 38 O HCl deve ser administrado em ambiente de terapia intensiva, por cateter em veia cava ou outra veia central de grande calibre, sendo a posição do cateter necessariamente confirmada por RX, já que a administração de HCl fora do vaso provocaria repercussões dramáticas. 36 A velocidade de infusão pode chegar a 25 ml/hora. Recentemente Knutsen mostrou a possibilidade de se administrar, através de uma veia periférica, ácido clorídrico 0,15 N em uma solução de aminoácidos e emulsão lipídica. 39 Alternativas ao HCl são: o cloreto de amônio (NH 4 Cl) e a arginina mono-hidrocloreto. O cloreto de amônio (374 meq de hidrogênio por litro) pode ser administrado por veia periférica, em quantidade não superior a 300 meq nas 24 horas; é contra-indicado na insuficiência renal ou hepática. 36 A arginina mono-hidrocloreto (475 meq de H por litro) pode causar hipercalemia grave em pacientes com insuficiência renal, principalmente se houver doença hepática concomitante. 38 Se a taxa de filtração glomerular for adequada, o uso de acetazolamida, que é um diurético inibidor da anidrase carbônica, na dose de mg via oral ao dia aumenta significativamente a excreção renal de bicarbonato e potássio. É benéfico para pacientes que tenham sobrecarga de volume e particularmente útil para os pacientes em que se necessita manter eliminação de sódio ou quando o potássio estiver elevado. Se não houver hipocalemia, é aconselhável a reposição de potássio, pela alta probabilidade de se desenvolver hipocalemia na vigência de diurese alcalina. 18,36 Caso não haja resposta renal após a repleção de cloro ou for necessária diálise para o controle da insuficiência renal, a diálise corrigirá a alcalose metabólica. Porém, se só estiverem disponíveis os líquidos de diálise com altas concentrações de bicarbonato ou seus precursores, pode ser realizada diálise peritoneal de emergência com solução salina isotônica, sendo a manutenção de potássio, cálcio e magnésio feita pela via intravenosa. 36 No caso de a alcalose ser conseqüência de perdas continuadas de suco gástrico, são úteis os antieméticos. Na alcalose da gastrocistoplastia, a administração de um inibidor da bomba de prótons, como o omeprazol, bloqueará a secreção gástrica na neobexiga. Alcalose Metabólica Resistente ao Cloreto Quando a hipocalemia estiver associada com uma alcalose discreta a moderada, a administração de meq de KCl quatro vezes ao dia é de modo geral suficiente. No