TÍTULO: EFICÁCIA E FAIXA ETÁRIA DA VACINA HPV UTILIZADA NO PLANO NACIONAL DE IMUNIZAÇÃO DO BRASIL

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1 TÍTULO: EFICÁCIA E FAIXA ETÁRIA DA VACINA HPV UTILIZADA NO PLANO NACIONAL DE IMUNIZAÇÃO DO BRASIL CATEGORIA: CONCLUÍDO ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDE SUBÁREA: BIOMEDICINA INSTITUIÇÃO: CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS AUTOR(ES): ANDREA TOMÉ NIQUIRILO ORIENTADOR(ES): ANA MARINA REIS BEDÊ BARBOSA

2 RESUMO O HPV é responsável por inúmeros casos de câncer em todo mundo, desde que foi salientada essa relação, a criação de vacinas contra o vírus é um método preventivo de extrema importância contra infecções. Varias pesquisas vem surgindo com intuito de esclarecer problemas relacionados á infecção por HPV, uma delas é a eficácia do método de vacinação preventivo. No Brasil a partir de 2014 passou a ser oferecida pelo Sistema Único de Saúde a vacina quadrivalente contra o HPV. Antes disso era disponível apenas em postos da rede privada de vacinação. O Objetivo do trabalho é levantar os estudos utilizados para determinar eficácia da vacina Anti-HPV utilizada no plano nacional de imunização bem como a determinação da faixa etária da população alvo. Gardasil é a vacina fabricada pela empresa Merck Sharp & Dohme, já é utilizada em mais de 128 países, e tem como público recomendado homens e mulheres. Palavra chave: Gardasil, Vacina HPV, Eficácia vacina, papiloma vírus humana, vacina quadrivalente. INTRODUÇÃO O Câncer do colo do útero é o quarto tipo de câncer mais presente em casos de óbito por câncer de mulheres no mundo. Chegando a ser responsável por aproximadamente 265 mil mortes no ano de Possui uma estimativa de cerca de 530 mil novos casos por ano e só no Brasil foram 15 mil novos casos em 2014 (INCA, 2014; GLOBOCAN, 2012). Existem vários fatores associados ao desenvolvimento do câncer do colo do útero, mas como comprovado por Harald Zur Hausen no fim da década de 70, o fator necessário para o surgimento do câncer são alguns tipos do agente etiológico papiloma vírus humano (HPV) que são capazes de induzir a carcinogênese. Sozinho, ou seja, apenas o agente, não se trata de um fator determinante para a manifestação dos casos, mas quando associado a fatores culturais e comportamentais o HPV é indispensável para a formação das lesões. O HPV é um vírus transmitido por meio de relações sexuais podendo apresentar mais de 200 genótipos diferentes, sendo apenas 13 subtipos considerados de risco oncogênico. Os subtipos 16 e 18 são os mais frequentes e responsáveis por aproximadamente 70% dos casos de câncer do colo do útero (BRASIL, 2013; INCA 2014; SÃO PAULO, 2014, MCINNTYRE, 2005). Com o objetivo de diminuir a incidência de novos casos de câncer do colo do útero, foram criadas vacinas contra os principais subtipos do vírus. Sendo

3 introduzida nas redes publicas de mais de 51 países. Duas vacinas já foram desenvolvidas, a quadrivalente recombinante, que confere proteção contra HPV tipos 6, 11, 16 e 18, e a vacina bivalente que confere proteção contra HPV tipos 16 e 18 (BRASIL, 2013). Antes de a vacina ser implantada ao calendário básico de vacinação do Brasil, um estudo sobre o conhecimento da população brasileira a respeito da vacina deixou claro a falta de informação sobre a sua importância e de como ter acesso à mesma. A análise realizada em mesmo estudo associa esses dados ao fato de que antes de 2014 as vacinas quadrivalente ou bivalente contra o HPV eram disponíveis em clínicas particulares de vacinação e possuíam custo elevado (OSIS, 2014). A Organização Mundial da Saúde (OMS) reconhece a importância do câncer cervical e outras doenças relacionadas ao HPV como um problema global de saúde pública e recomenda que a vacinação de rotina seja incluída nos programas nacionais (NOVAES, 2012). Segundo o Ministério da Saúde (MS), é oferecido pelo Sistema Único de Saúde (SUS) desde 2014, a vacina quadrivalente GARDASIL (Merck Sharp Dohme) para meninas de 9 a 11 anos. A estratégia de vacinação contra o HPV antes da implantação da vacina no SUS atingiu, em 2014, meninas que completaram as três doses entre 10 a 14 anos (DATASUS, 2014). A vacina é produzida por meio da técnica de DNA recombinante e possui proteínas purificadas dos quatro tipos virais junto com adjuvante de alumínio para uma melhor resposta do sistema imunológico (EMA, 2015). A tecnologia para a produção nacional da vacina é resultado da parceria entre o laboratório privado MerckSharpDohme(MSD) e o laboratório público instituto Buntantan (BRASIL, 2013). OBJETIVO Esse trabalho tem como objetivo levantar os estudos utilizados para determinar eficácia da vacina Anti-HPV utilizada no plano nacional de imunização bem como a determinação da faixa etária da população alvo para reforçar a importância da vacinação como método de prevenção dos casos de câncer do colo do útero. METODOLOGIA Foi realizado um levantamento de bases de dados eletrônica dos endereços: Bireme, Scielo, PubMed, Organização Mundial da Saúde e Ministério da Saúde e foram utilizados os seguintes agentes como base de pesquisa, HPV, Incidência da

4 Vacina, Vacina Quadrivalente, Papiloma vírus Humano, Vacina no Brasil e Gardasil, para serem selecionados para revisão literária. Os artigos foram revisados de forma que permaneceram por sua relevância para com o objetivo do trabalho. DESENVOLVIMENTO Os HPVs são vírus diferenciados genéticamente em tipos, classificados de acordo com o seu tropismo e sua característica de desenvolver lesões oncogênicas. Pertencentes à família papovaviridae, podem ser mucosotrópicos ou cutaneotrópicos, de baixo ou alto grau oncogênico (SILVA, 2002). Vírus capazes de induzir a carcinogênese são classificados como de alto grau, os que não possuem características oncogênicas, baixo grau. Agentes mucosotrópicos infectam mucosas em geral podendo causar condilomas (verrugas genitais), mais associados aos tipos 6, 11 e 42, ou o câncer cervical (colo do útero) associados aos tipos 16, 18, 31 e 45. Os cutaneotrópicos estão associados a infecções da epiderme, onde podem causar verrugas (tipo 1 e 2) e até mesmo câncer de pele (tipo 5 e 8). (HAUSEN, 2000; SILVA, 2002). Os vírus classificados como mucosotrópicos de alto risco (16 e 18) são os associados ao desenvolvimento do câncer do colo uterino, e também relacionados com mais de 90% dos casos de câncer anal, alguns de vulva, pênis, pele, orofaringe (HAUSEN, 2000) e Papilomatose Respiratória Recorrente (BRASIL, 2013; WHO, 2015). Hausen (2000), também associa o fato de existir uma exposição menor ao sistema imunológico nas regiões de infecção (pele e mucosas) como uma das causas da grande variação genômica do vírus. A infecção pelo papiloma vírus está associado ao contato sexual, (COSTA,2013; KAJAER, 2000; MCINTYRE, 2005), de pele ou mucosa infectada, é a doença sexualmente transmissível (DST) viral mais prevalente em todo o mundo (SILVA, 2009), a infecção na maioria dos casos é assintomática e possui altos índices de regressão espontânea podendo ser auto-resolutiva em até 80% dos casos, mas também podem perdurar por anos em um mesmo organismo e evoluir para câncer em intervalos prolongados de tempo (BRASIL, 2013; BRINGHENTI, 2010; FERNANDES, 2011). As proteínas E6 e E7, expressar pelo DNA do HPV oncogênico são as responsáveis pela transformação e imortalização das células. Autores como Hausen (2000), Anjos (2009), Silva (2009), e Soper (2005) relatam que o fato de que apenas a presença do vírus do HPV não é suficiente para o desenvolvimento do câncer, fatores como tabagismo, múltiplos parceiros sexuais, uso de contraceptivos hormonais, processos inflamatórios moderados, idade inferior

5 a 20 anos, não uso de preservativos e alteração do ph propiciam o desenvolvimento de lesões e carcinogênico. Isso é muito importante na relação comportamental e cultural de diferentes países do mundo, uma vez que a mudança cultural não é considerada um meio profilático de prevenção a doenças. Duas vacinas já foram desenvolvidas contra o HPV. A vacina quadrivalente recombinante, que confere proteção contra HPV tipos 6, 11, 16 e 18 (Gardasil ), e a vacina bivalente que confere proteção contra HPV tipos 16 e 18 (Cervarix ) (SÃO PAULO, 2014). As vacinas contra o HPV foram desenvolvidas a partir de técnicas de DNA recombinante em que é possível reproduzir proteínas do capsídeo viral associadas ao gene L1 de cada tipo de HPV, essas proteínas são chamadas de virus-like particles (VLPs) e se mostraram altamente imunogênicas quando associadas a adjuvantes de alumínio (BRYAN, 2007; GARDASIL, 2011). Desse modo é possível garantir que a vacina contra o HPV não tem caráter infeccioso, ou seja, a síntese apenas do capsídeo viral permite a imunização do indivíduo sem contato com seu material genético. Gardasil é a vacina fabricada pela empresa Merck Sharp & Dohme, utilizada como método preventivo em mais de 128 países, e tem como público recomendado homens e mulheres. No Brasil a partir de 2016, a vacina será ofertada gratuitamente para adolescentes de 9 anos, mas em 2014 foram vacinadas meninas de 11 a 13 anos e em 2015, de 9 a 11 anos para que a imunização abranja um maior número de meninas. A vacina é administrada em três doses em um esquema vacinal de 0, 2 e 6 meses. A duração da proteção da vacina é mensurada em até 5 anos. A vacina de fato não substitui o exame de rastreamento de lesões por exame de Papanicolaou, pois trata-se de um método de prevenção primária contra os tipos específicos do vírus enquanto o exame, prevenção secundária (BRASIL, 2013; CORREA, 2011; SÃO PAULO,2014). Por desenvolver muitas vezes lesões assintomáticas, a vacinação e o rastreamento por exame de Papanicolaou são medidas indispensáveis no rastreamento do vírus. A vacina é composta pela proteína L1 dos tipos 6, 11, 16 e 18 produzidas em células de leveduras (Saccharomyces cerevisiae) e adsorvidas em adjuvante de sulfato de hidroxifosfato de alumínio. Em nenhuma referência analisada a vacina quadrivalente se mostrou eficaz como método terapêutico, porém ela abrange proteção contra até quatro tipos virais, o que acarreta em uma

6 imunização contra o restante dos vírus não associado a uma lesão ou exposição já existente (GARDASIL 2011). Vários artigos ressaltam o fato de que a vacina é indicada para mulheres que ainda não tenham iniciado sua atividade sexual (FERNANDES, 2011; NADAL 2006; SCHFFMAN, 2013), pois as mesmas ainda não foram expostas ao vírus (NOVAES, 2012). No estudo de Darden, 2013 foi feito uma abordagem dos motivos pelos quais os pais não vacinam suas filhas contra o HPV, e a resposta que mais apareceu foi: não é sexualmente ativa. O que resulta em um impasse. Já em um estudo realizado por GARDASIL MSD, em 3817 mulheres entre 24 a 45 anos que não efetuaram um rastreio prévio de infecção, após a realização da vacinação não foi detectada a presença de doença por HPV em um decorrer de seis anos para os quatro tipos presentes na vacina (6, 11, 16 e 18). Além do estudo em mulheres que já poderiam ter entrado em contato com o vírus, um mais específico foi realizado em mulheres que já tinham apresentado infecção anterior por HPV e que não era mais detectável, o percentual de mulheres sem lesões identificadas após acompanhamento foi de 68,2. O percentual de meninas que não entraram em contato com o vírus e não apresentaram características de lesão pelos tipos indicados de HPV da vacina foi de 98,2 para NIC 2/3 e de 96,9 para NIC 3, não considerado o fato de que um dos casos o agente causa da neoplasia foi o HPV 52. Quando o ensaio foi realizado com mulheres que independia do contato prévio ao vírus, a eficácia caia pra 51,8% de NIC 2/3 e 46% para NIC 3. Embora seja sugestivo a proteção cruzada de outros tipos de HPV quando administrada a vacina, os testes realizados por GARDASIL não foram suficientes pra definir essa ação mesmo com o relato de casos de imunização. Estudos realizados por Koutsky 2002, com mulheres de anos sem casos de neoplasias anteriores e que já haviam iniciado sua atividade sexual, foi realizado estudo com placebo e com a vacina, e considerando a possível existência de lesões, o cálculo para eficácia registrado na pesquisa foi de aproximadamente 95%. Os estudos feitos pela empresa MSD que distribui a vacina quadrivalente, foram realizados em mais de vinte e uma mil mulheres para garantir um bom parecer da eficácia do método preventivo. Apenas uma entre oito mil mulheres vacinadas desenvolveu lesão pré-cancerosa do colo uterino. Outro estudo realizado entre mulheres de anos por GARDASIL, em mulheres que não realizaram um

7 estudo prévio para apontar existência ou não da agente etiológico, em um total de pacientes apontou uma eficácia total em um decorrer de quatro anos de acompanhamento médio das pacientes. Os estudos realizados pela OMS, 2014 mostram que a administração em adolescentes de ambos os sexos resulta em uma resposta mais forte do sistema imunológico, mas não mostrou ser ineficaz em adultos. Também realizado por GARDASIL MSD, a vacina em homens mostrou uma eficácia sem rastreio prévio de 74,9% em um acompanhamento de 2,15 anos. Vários autores enfatizam o fato de que a vacina por si só não é justificativa suficiente para exclusão de métodos preventivos como o exame de rastreamento de Papanicolaou, mesmo que utilizada a vacina nas indicações corretas de administração, lesões precursoras de câncer do colo uterino podem se desenvolver por outros tipos virais e a resposta do organismo pode não ser suficiente em todas as mulheres (FERNANDES, 2011; SÃO PAULO, 2014; BRASIL, 2015; MOSCICKI, 2008). RESULTADOS Como visto nos estudos abordados, o HPV é o agente etiológico responsável por diversas doenças que acometem o ser humano, desde verrugas genitais, a câncer em diferentes regiões do corpo. As Mulheres são o grupo alvo mais atingido, devido ao grande número de casos de câncer do colo do útero, o que não elimina a necessidade de prevenção para homens. A vacina Gardasil, por promover proteção contra quatro tipos diferentes de vírus, é uma forma importante de diminuir as chances de desenvolver lesões ou doenças relacionadas ao HPV. Existe atualmente pouca informação a cerca das melhores condições de aproveitamento da vacina, uma vez que pais só se conscientizam de sua necessidade quando veem que suas filhas já iniciaram sua vida sexual. Mesmo diminuindo a eficácia da vacina, a administração das doses pode ser de significativa importância para um grande numero de meninas sexualmente ativas contra a infecção do vírus. A eficácia é reduzida, mas ainda é existente em alguns casos. A vacinação para meninos também é de suma importância uma vez que os vírus podem acometer órgãos sexuais masculinos e mucosas em geral, como avaliado por GARDASIL MSD, a maior incidência é em homens homossexuais, o que ressalta que o comportamento pode influenciar no desenvolvimento de lesões para esse grupo como a não utilização de preservativos. O objetivo da vacinação no Sistema Único de Saúde é

8 reduzir o impacto do vírus no desenvolvimento de câncer do colo uterino, e esperar por uma chamada imunização de rebanho, onde meninas que foram vacinadas não seriam capazes de transmitir o vírus, diminuindo assim sua incidência. É um fato discutível uma vez que não se pode ter certeza da presença do vírus e nem controle do comportamento social e cultural da população. Mesmo que a vacina seja administrada em perfeitas condições de recomendação, o acompanhamento médico por meio de exames de Papanicolaou é indispensável para a prevenção e o tratamento precoce da doença, uma vez que a mesma pode demorar anos para se desenvolver. CONSIDERAÇÕES FINAIS Os diversos estudos mostraram que o fato da vacina contra o HPV ser disponibilizada até 2014 no Brasil apenas em clínicas particulares de vacinação, fez com que o numero de meninas vacinadas seja muito baixo. A vacina quadrivalente contra o papiloma vírus humano é de fato eficaz contra os tipos virais 6, 11, 16 e 18. Por ser indicada por diferentes autores e instituições para jovens que não tenham iniciado sua atividade sexual e disponibilizada apenas para jovens de faixa etária entre 9 a 13 anos pelo SUS, o controle de lesões intraepiteliais de baixo e alto grau e de casos de câncer do colo uterino ainda é um problema alarmante na saúde publica do país. Visto que mesmo com porcentagem menor, a vacina pode atuar de forma específica e efetiva em mulheres que já tenham entrado em contato com o vírus. Homens serem vacinados também é um meio de prevenir diversas doenças causadas pelo vírus e reduzir a disseminação do HPV como DST. É inevitável a necessidade de conscientizar a população a respeito da vacinação, do mesmo modo que vacinar meninas que já tenham entrado em contato com o vírus. FONTES CONSULTADAS ANJOS, SJSB; VASCONCELOS, CTM; FRANCO, ES; ALMEIDA, PC; PINHEIRO, AKB; Fatores de risco para câncer de colo do útero segundo resultados de IVA, citologia e cervicografia. Revista Escola de Enfermagem da USP, BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE; SECRETARIA DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE, DEPARTAMENTO DE VIGILÂNCIA DE DOENÇAS TRANSMISSÍVEIS, COORDENAÇÃO GERAL DO PROGRAMA NACIONAL DE IMUNIZAÇÕES. MARANHAO, ANA GK et al: Guia prático sobre o HPV: Perguntas e respostas. Ministério da Saúde, Brasília, novembro Disponível em <

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