Controle das infecções virais

Transcrição

1 Controle das infecções virais

2 Estratégias de controle Medidas de controle na população (campanhas de educação, saneamento, controle de vetor, etc) Imunoprofilaxia Quimioterapia antiviral

3 Imunoprofilaxia Passiva Soro hiperimune (imunoglobulinas) Ativa Vacinas vírus vivos atenuados vírus mortos inativados subunidades ou antígenos recombinantes

4 Imunidade passiva Experimentos preliminares realizados por von Behring e Kitasato (1890)

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6 1977 D Henderson, F Fenner, I Arita, many others global eradication of smallpox

7 Hand of Sarah Nelmes (1798) by William Skelton ( ). This colored plate appears in the first edition of Edward Jenner's An Inquiry into the Causes and Effects of Variolae Vaccinae, and depicts the cowpox pustules on the hand of dairymaid Sarah Nelmes. Cowpox matter from these pustules was used to vaccinate the boy James Phipps in E Jenner application of cowpox virus for vaccination against smallpox

8 Ped-O-Jet injector, 1968

9 Edward Jenner ( ) 1796 E Jenner application of cowpox virus for vaccination against smallpox

10 Edward Jenner vaccinating his son, held by Mrs Jenner; a maid rolls up her sleeve, a man stands outside holding a cow. Colored engraving by C. Manigaud, after E. Hamman 1796 E Jenner application of cowpox virus for vaccination against smallpox

11 Vacinas Vacinação contra varíola WHO Smallpox Eradication Project,

12 Jaimie Duplass/ShutterStock, Inc.

13 Ali Maow Maalin, Merka, Somalia, the last known case of smallpox 1977 D Henderson, F Fenner, I Arita, many others global eradication of smallpox

14 Estratégias para construção de vacinas virais são feitas as vacinas

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16 Atenuação de vírus através de cultivo em linhagens de células nãohumanas

17 Comparação da resposta imune entre vacinas de vírus vivo e morto

18 Construção de vírus atenuado por técnicas de DNA recombinante

19 Construção de vetor viral expressando gene da HA do vírus Influenza

20 Estratégia de uma vacina contra a AIDS: injeção de DNA puro, seguido de reforço de partículas de adenovírus genéticamente modificado com a inserção do gene Gag do HIV.

21 Vacinas de DNA

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23 Tecnologia de genética reversa Adapted from National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, How the Flu Virus Changes, /ongoingresearch/fluviruschanges.

24 Vacina para HPV Gardasil (Merck): tipos 6, 11, 16, 18 produzida em S. cerevisiae Cervarix (GlaxoSmithKline): tipos 45, 31 produzida em células de inseto + AS04

25 Vacinas comestíveis

26 Manutenção de um nível mínimo de imunidade População com baixo nível de imunização Baixa proteção

27 Imunidade de rebanho -o vírus para de se disseminar quando a probabilidade de infecção cai abaixo do limiar - o limiar é específico tanto para o vírus quanto para a população - varíola: 80-85% -Sarampo: 93-95% - População com alto nível de imunização Alta proteção

28 Porque vacinar

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32 Orientações importantes para a vacinação do adolescente (1) vacina hepatite B (recombinante): Administrar em adolescentes não vacinados ou sem comprovante de vacinação anterior, seguindo o esquema de três doses (0, 1 e 6) com intervalo de um mês entre a primeira e a segunda dose e de seis meses entre a primeira e a terceira dose. Aqueles com esquema incompleto, completar o esquema. A vacina é indicada para gestantes não vacinadas e que apresentem sorologia negativa para o vírus da hepatite B a após o primeiro trimestre de gestação. (2) vacina adsorvida difteria e tétano - dt (Dupla tipo adulto): Adolescente sem vacinação anteriormente ou sem comprovação de três doses da vacina, seguir o esquema de três doses. O intervalo entre as doses é de 60 dias e no mínimo de 30 (trinta) dias. Os vacinados anteriormente com 3 (três) doses das vacinas DTP, DT ou dt, administrar reforço, a cada dez anos após a data da última dose. Em caso de gravidez e ferimentos graves antecipar a dose de reforço sendo a última dose administrada há mais de 5 (cinco) anos. A mesma deve ser administrada pelo menos 20 dias antes da data provável do parto. Diante de um caso suspeito de difteria, avaliar a situação vacinal dos comunicantes. Para os não vacinados, iniciar esquema de três doses. Nos comunicantes com esquema de vacinação incompleto, este dever completado. Nos comunicantes vacinados que receberam a última dose há mais de 5 (cinco) anos, deve-se antecipar o reforço. (3) vacina febre amarela (atenuada): Indicada 1 (uma) dose aos residentes ou viajantes para as seguintes áreas com recomendação da vacina: estados do Acre, Amazonas, Amapá, Pará, Rondônia, Roraima, Tocantins, Maranhão, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Goiás, Distrito Federal e Minas Gerais e alguns municípios dos estados do Piauí, Bahia, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul. Para informações sobre os municípios destes estados, buscar as Unidades de Saúde dos mesmos. No momento da vacinação considerar a situação epidemiológica da doença. Para os viajantes que se deslocarem para os países em situação epidemiológica de risco, buscar informações sobre administração da vacina nas embaixadas dos respectivos países a que se destinam ou na Secretaria de Vigilância em Saúde do Estado. Administrar a vacina 10 (dez) dias antes da data da viagem. Administrar dose de reforço, a cada dez anos após a data da última dose. Precaução: A vacina é contra indicada para gestante e mulheres que estejam amamentando. Nestes casos buscar orientação médica do risco epidemiológico e da indicação da vacina. (4) vacina sarampo, caxumba e rubéola SCR: considerar vacinado o adolescente que comprovar o esquema de duas doses. Em caso de apresentar comprovação de apenas uma dose, administrar a segunda dose. O intervalo entre as doses é de 30 dias.

33 Orientações importantes para a vacinação do adulto e idoso. (1) vacina hepatite B (recombinante): oferecer aos grupos vulneráveis não vacinados ou sem comprovação de vacinação anterior, a saber: Gestantes, após o primeiro trimestre de gestação; trabalhadores da saúde; bombeiros, policiais militares, civis e rodoviários; caminhoneiros, carcereiros de delegacia e de penitenciarias; coletores de lixo hospitalar e domiciliar; agentes funerários, comunicantes sexuais de pessoas portadoras de VHB; doadores de sangue; homens e mulheres que mantêm relações sexuais com pessoas do mesmo sexo (HSH e MSM); lésbicas, gays, bissexuais, travestis e transexuais, (LGBT); pessoas reclusas (presídios, hospitais psiquiátricos, instituições de menores, forças armadas, dentre outras); manicures, pedicures e podólogos; populações de assentamentos e acampamentos; potenciais receptores de múltiplas transfusões de sangue ou politransfundido; profissionais do sexo/prostitutas; usuários de drogas injetáveis, inaláveis e pipadas; portadores de DST. A vacina esta disponível nos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIE) para as pessoas imunodeprimidas e portadores de deficiência imunogênica ou adquirida, conforme indicação médica. (2) vacina adsorvida difteria e tétano - dt (Dupla tipo adulto): Adultos e idosos não vacinados ou sem comprovação de três doses da vacina, seguir o esquema de três doses. O intervalo entre as doses é de 60 (sessenta) dias e no mínimo de 30 (trinta) dias. Os vacinados anteriormente com 3 (três) doses das vacinas DTP, DT ou dt, administrar reforço, dez anos após a data da última dose. Em caso de gravidez e ferimentos graves antecipar a dose de reforço sendo a última dose administrada a mais de cinco (5) anos. A mesma deve ser administrada no mínimo 20 dias antes da data provável do parto. Diante de um acaso suspeito de difteria, avaliar a situação vacinal dos comunicantes. Para os não vacinados, iniciar esquema com três doses. Nos comunicantes com esquema incompleto de vacinação, este deve ser completado. Nos comunicantes vacinados que receberam a última dose há mais de 5 anos, deve-se antecipar o reforço. (3) vacina febre amarela (atenuada): Indicada aos residentes ou viajantes para as seguintes áreas com recomendação da vacina: estados do Acre, Amazonas, Amapá, Pará, Rondônia, Roraima, Tocantins, Maranhão, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Goiás, Distrito Federal e Minas Gerais e alguns municípios dos estados do Piauí, Bahia, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul. Para informações sobre os municípios destes estados, buscar as Unidades de Saúde dos mesmos. No momento da vacinação considerar a situação epidemiológica da doença. Para os viajantes que se deslocarem para os países em situação epidemiológica de risco, buscar informações sobre administração da vacina nas embaixadas dos respectivos países a que se destinam ou na Secretaria de Vigilância em Saúde do Estado. Administrar a vacina 10 (dez) dias antes da data da viagem. Administrar dose de reforço, a cada dez anos após a data da última dose. Precaução: A vacina é contra indicada para gestantes e mulheres que estejam amamentando, nos casos de risco de contrair o vírus buscar orientação médica. A aplicação da vacina para pessoas a partir de 60 anos depende da avaliação do risco da doença e benefício da vacina. (4) vacina sarampo, caxumba e rubéola SCR: Administrar 1 (uma) dose em mulheres de 20 (vinte) a 49 (quarenta e nove) anos de idade e em homens de 20 (vinte) a 39 (trinta e nove) anos de idade que não apresentarem comprovação vacinal. (5) vacina influenza sazonal (fracionada, inativada): Oferecida anualmente durante a Campanha Nacional de Vacinação do Idoso. (6) vacina pneumocócica 23-valente (polissacarídica): Administrar 1 (uma) dose durante a Campanha Nacional de Vacinação do Idoso, nos indivíduos de 60 anos e mais que vivem em instituições fechadas como: casas geriátricas, hospitais, asilos, casas de repouso, com apenas 1 (um) reforço 5 (cinco) anos após a dose inicial.

34 Vacinas estimula a resposta imune protetora Devem imitar uma infecção

35 Campanhas de vacinação com sucesso

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38 Antivirais Vacinas: ineficazes após a infecção Porque temos poucos medicamentos antivirais? compostos que interferem no ciclo de replicação viral, podem interferir na célula hospedeira vírus resistentes Outras considerações o composto chegará no local correto e na concentração adequada? biodisponibilidade a ação do composto persistirá tempo suficiente no organismo sem perder eficiência? farmacocinética o composto será tóxico? toxicidade e especificidade

39 Antivirais

40 Estratégias usadas no desenvolvimento dos antivirais Compostos sintetizados ou purificados Atividade antiviral em células Níveis tolerantes de toxicidade em células Número representativo dos compostos Atividade antiviral em animais Níveis tolerantes de toxicidade em animais Atividade antiviral em humanos Níveis tolerantes de toxicidade em humanos Composto aprovado para uso Tempo necessário 5 10 anos

41 Potenciais alvos na terapia antiviral

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43 Quimioterapia Anti-Viral Uma droga efetiva deve interferir com: Uma função específica viral ex. enzima necessária para o ciclo de replicação viral Uma função celular que o vírus necessita para sua replicação Se interferir com a função celular deve: Ser crucial ao vírus mas não à célula, ou Somente matar a célula infectada por vírus (ativação da droga só na célula infectada?)

44 Quimioterapia Anti-Viral Enzimas virais Polimerases de ácido nucléico DNA polimerase DNA-dependente Vírus de DNA RNA polimerase RNA-dependente - Vírus de RNA DNA polimerase RNA-dependente (RT) - Retrovirus Protease (retrovirus) Integrase (retrovirus) Neuraminidase (ortomyxovirus)

45 Quimioterapia Anti-Viral 1962 Idoxuridine Análogo pirimidina Tóxico Uso Tópico ceratite herpética (córnea) 1983 Aciclovir Análogo de purina Modificação no açúcar Terminador de cadeia Anti-herpes Seletivo para células infectadas 1990 s Inibidores de protease

46 Muitos antivirais são nucleosídeos ou análogos de nucleosídeos

47 Ligação Transcrição reversa Fusão Integração Transcrição Localização nuclear Endocitose Splicing RNA export Descapsidação Lisossomo RNA genômico mrna Modificação Tradução Montagem Brotamento Maturação

48 Quimioterapia Anti-Viral Síntese de Ácido Nucléico Polimerases são geralmente codificadas pelos vírus ex. TIMIDINA QUINASE em Herpes Simplex

49 Quimioterapia Anti-Viral Timidina quinase Timidina quinase viral ou celular adiciona o primeiro fosofato Deoxi-timidina Deoxi-timidina trifosfato Quinases celulares adicionam 2 ou mais fosfatos para formar TTP PO4 PO4 PO4

50 Quimioterapia Anti-Viral Por que o vírus herpes simplex codificam sua própria timidina quinase? TQ- vírus não consegue crescer em células nervosas porque estas não estão proliferando (sem sintetizar DNA) Apesar de haver purina/pirimidinas, níveis de nucleosídeos fosforilados é baixo Permite ao vírus crescer em células que não estão sintetizando DNA Timidina quinase é um apelido Deoxynucleosídeo quinase NÃO-ESPECÍFICA

51 Quimioterapia Anti-Viral A timidina quinase dos herpesvirus irá fosforilar qualquer deoxynucleosídeo incluindo drogas resultado da sua necessária não-especificidade Análogos de nucleosídeo podem ser ministrados em forma não-fosforilada Permite selectividade já que só as células infectadas têm a enzima para fosforilar a droga TQ celular (onde expressa) não fosforila (ativa) a droga ACG P P P

52 Quimioterapia Anti-Viral Análogos de guanina Aciclovir = acicloguanosina = Zovirax Ganciclovir = Citovene Aciclovir Ganciclovir Excelente droga anti-herpes Ativada pela TQ viral ACV ativada é melhor (10x) inibidor de DNA polimerase viral do que o inibidor da DNA polimerase celular

53 Quimioterapia Anti-Viral Aciclovir: Terminador de cadeia P P P P Síntese normal de DNA

54 Quimioterapia Anti-Viral Aciclovir: Terminador de cadeia Seletivo: O vírus fosforila a droga Também inibe: Epstein Barr Citomegalovirus Terminação ACG P-P-P P P P P P

55 Ativação aciclovir

56 Influenza virus: adsorção e entrada Adapted from B. N. Fields, et al. Fields Virology, Fourth edition. 2 vols. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

57 Mudanças conformacionais na hemaglutinina do Influenza disparam o gatilho para a fusão da membrana Adapted from B. P. Bergstrom, Protein Sorting: Organelle Biogenesis and Protein Secretion, BIOL336: Cell Physiology,

58 Fusão e descapsidação de influenza A Adapted from Fields, B. N., et al. Fields Virology, Fourth Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2001

59 Após a síntese as 3 proteínas que serão expressas na membrana - H, N e M2 - entram no RE, onde serão processadas e H e N glicosiladas Adapted from B. N. Fields, et al. Fields Virology, Fourth edition. 2 vols. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

60 Quimioterapia Anti-Viral Influenza Requer neuraminidase para escapar da célula Requer neuraminidase para penetrar o muco Zanamivir - RELENZA (1997) Inibidor de neuraminidase Ativo contra Influenza A e Influenza B

61 Quimioterapia Anti-Viral Influenza Requer neuraminidase para escapar da célula Requer neuraminidase para penetrar o muco Zanamivir - RELENZA (1997) Inibidor de neuraminidase Ativo contra Influenza A e Influenza B

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65 Inibidores de neuraminidase Zanamivir Oseltamivir

66 Mecanismo de ação dos inibidores de neuraminidase (Tamiflu, Relenza)

67 Intervenção antiviral no ciclo do HIV

68 Análogos de nucleosídeos

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71 As proteínas estruturais dentro da partícula imatura do HIV deve ser clivada por uma protease viral para que o vírus se torne infeccioso Adapted from S. Vella, et al., AIDS Soc. 4 (1996): 15-18