INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FUNORTE/SOEBRÁS

Transcrição

1 0 INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FUNORTE/SOEBRÁS É POSSÍVEL SUBMETER O PACIENTE A IMPLANTES DENTÁRIOS APÓS USO DE BISFOSFONATOS? Alessandra Meneguci Magagna Três Corações - MG 2012

2 1 Alessandra Meneguci Magagna É POSSÍVEL SUBMETER O PACIENTE A IMPLANTES DENTÁRIOS APÓS USO DE BISFOSFONATOS? Monografia apresentada ao Curso Pós- Graduação em Implantodontia, como requisito parcial para obtenção do título de Especialista Orientador: Prof. Bruno da Silva Santos Três Corações - MG 2012

3 2 Alessandra Meneguci Magagna É POSSÍVEL SUBMETER O PACIENTE A IMPLANTES DENTÁRIOS APÓS USO DE BISFOSFONATOS? Aprovado em / / COMISSÃO EXAMINADORA Orientador: Prof. Bruno da Silva Santos Prof. Prof.

4 3 DEDICATÓRIA Ao meu esposo Juninho e aos meus filhos Isa e Cássio, pelo apoio. Aos meus pais Odair e Thais pelo incentivo sempre.

5 4 AGRADECIMENTOS Ao Prof. Bruno da Silva Santos, pela paciência e atenção constantes; pela orientação e cuidado na elaboração deste trabalho.

6 5 Aqueles que param esperando as coisas melhorarem acabarão descobrindo mais tarde que, aqueles que não pararam estão tão na frente que não poderão ser mais alcançados. Rui Barbosa

7 6 RESUMO Os bisfosfonatos são fármacos sintéticos utilizados no tratamento de neoplasias malignas ósseas, doença de Paget e mais comumente nos casos de osteoporose pós-menopausa. Estas drogas apresentam alguns efeitos colaterais conhecidos, porém, foi identificada uma complicação, com manifestação bucal, denominada Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos (OAB), também conhecida como Osteonecrose dos Maxilares. O mecanismo pelo qual os bisfosfonatos promovem tal fenômeno ainda é desconhecido. O tipo de bisfosfonato, a via de administração, bem como a duração do tratamento com essas drogas parece ter relação direta com a incidência de OAB. Atualmente, os implantes dentais são contra-indicados nos pacientes que estão sendo tratados com os BFs intravenosos. Em 2007, AAOMS sugeriu um guia para tratar os pacientes com os BFs orais, baseados na situação clínica e na relação do tratamento com a droga, assim como o cuidado prévio e subsequente à cirurgia que deverá ser feito até três anos após o tratamento. Todos os pacientes tratados com BFs têm o risco da perda dos implantes e o risco de sofrer uma necrose óssea da maxila ou mandíbula operada e deverão dar seu consentimento antes da cirurgia do implante dental. Palavras-chave: Bisfosfonatos, Odontologia, Osteonecrose

8 7 ABSTRACT The bisphosphonates are synthetic drugs used to treat bone malignancy, Paget s disease and more commonly in cases o postmenopausal osteoporosis. These drugs have few know side effects, however, it was recently identified a new complication, with oral expression, called Osteonecrosis Associated to Bisphosphonates (OAB), also known as Osteonecrosis of the Jaws (ONJ). The mechanism by which bisphosphonates promote such phenomenon is still unknown. The type of bisphosphonate agent, the administration via, as well as the duration of treatment with these drugs appear to have direct relationship with the incidence of OAB. Currently, dental implants are contraindicated in patients being treated with intravenous bisphosphonates. In 2007, the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons suggested guidelines for patients treated with oral bisphosphonates, based on the clinical situation of the patient and the length of treatment with the drug, and that greater caution prior and subsequent to surgery should be taken for three years after treatment. All patients treated with bisphosphonates are at the risk of possible loss of implants and suffering a bone necrosis of the operated jaw. An it is mandatory a informed consent prior to dental implant surgery. Keywords: Bisphosphonates, Dentistry, Osteonecrosis.

9 8 LISTA DE ABREVIATURAS AAOMS: Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo-Facial BFs: Bisfosfonatos CTX: Telopeptídio C Terminal ou CrossLaps OAB: Osteonecrose Associada aos Biofosfonatos ONJ: Osteonecrose Maxilar e Mandibular

10 9 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 Representação molecular do Bisfosfonatos...16 Figura 2 - Paciente com área de exposição óssea na região de mandíbula do lado esquerdo com o uso do pamidronato de sódio (Aredia ) intravenoso...24 Tabela 1 Estratégias de tratamento da OAB de acordo com AAOMS(2007)...25 Tabela 2 Características dos BFs disponíveis no mercado...26

11 10 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO PROPOSIÇÃO REVISÃO DA LITERATURA BIFOSFONATOS Farmacocinética e definição dos BFs Efeito do BFs na reabsorção óssea Indicações dos BFs Efeitos Adversos dos BFs e Osteonecrose BISFOSFONATOS E IMPLANTODONTIA Exames laboratoriais DISCUSSÃO CONCLUSÕES...33 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...34

12 11 1 INTRODUÇÃO Recentemente, foi identificada a osteonecrose associada aos Bisfosfonatos (BFs), em pacientes que fazem uso de medicamentos para tratamento do câncer da mama e próstata com metástases ósseas, mieloma múltiplo, osteoporose, hipercalcemia maligna, em outras lesões ósseas metastáticas, na doença de Paget do osso, bem como em crianças com osteogênese imperfeita e osteoporose juvenil idiopática ou induzida por esteróides. Os Bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico que tem grande afinidade pelo cálcio, unem-se aos minerais do osso e quando não incorporados a matriz mineral dos ossos, são eliminados através da urina (PIOTROWSKI, GILLETTE, HANCOCK, 2001). Os Bisfosfonatos são fortes inibidores da atividade osteoclástica e todos os compostos dos Bifosfonatos acumulam-se, por longos períodos de tempo, na matriz óssea mineralizada. Durante a reabsorção óssea, os Bisfosfonatos são liberados a partir do osso e podem ser incorporados em osso recentemente formado ou ser fagocitado pelos osteoclastos, o que resulta na perda da capacidade do osteoclasto de reabsorver o osso (YONG, KHAN; 2002). O mecanismo que leva a Osteonecrose Associada a Bisfosfonato (OAB) é desconhecido. A remodelação óssea é uma função fisiológica que ocorre em ossos normais. Ela remove os micro-danos e substitui o osso danificado por tecido ósseo elástico novo. Durante a remodelação óssea, o fármaco é absorvido pelos osteoclastos e incorporado no citoplasma celular, onde inibe a função osteoclástica, induzindo a morte celular e inibindo, igualmente, a reabsorção osteoclástica mediada por osteoblastos, possuindo atividade anti-angiogênica, suprimindo assim, a regeneração óssea e com o passar do tempo, o osso começa a apresentar pouca remodelação fisiológica (MIGLIOTRATI et al., 2006). Na cavidade oral, a maxila e a mandíbula estão sujeitas a sobrecargas constantes devido às forças mastigatórias e consequentemente, ocorrerão microfraturas fisiológicas que necessitam ser reparadas, porém existe uma teoria de que pacientes que fazem uso de BFs não conseguem reparar estes micro-danos,

13 12 abrindo caminho para a osteonecrose. Fator agravado quando existe a presença de infecção, como no caso de extrações, raspagens periodontais, lesões apicais e instalação de implante dental. Os BFs apresentam dosagens e potências variadas, diretamente proporcionais ao risco de Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos (OAB). Os BFs quando administrados por via oral podem causar reações adversas como náuseas, vômitos, diarrérias, esofagite com possível aparecimento de úlceras esofágicas, além de dores ósseas, musculares, articulares e reações alérgicas (Campos et al. 2003). Já, a administração por via parenteral parece estar associada a um expressivo número de casos de Osteonecrose dos Maxilares (MIGLIORATI et al., 2006). Portanto, o cuidado com o tratamento odontológico, em pacientes que fazem uso de BFs, por via oral ou intravenosa, deverá ser redobrado. Uma amamnese minuciosa deverá ser realizada, uma vez que a osteonecrose poderá ocorrer espontaneamente, principalmente em pacientes com outras doenças sistêmicas associadas (Diabetes mellitus, utilização de imunossupressores, pacientes transplantados). O tratamento odontológico deverá remover qualquer possível local de infecção em pacientes que iniciaram a terapia com BFs. Embora, a evidência para o aparecimento de osteonecrose ocorra a partir do 6 o mês do início da terapia com esse fármaco. Um exame exaustivo intra e extra-oral deverá ser efetuado a cada três meses, assim como a manutenção da saúde periodontal e a realização de extração dental, quando necessária, deverá ocorrer antes do início da terapia com o Bifosfonato. Após instalada a osteonecrose, a terapia terá o objetivo de eliminar a área afetada com uso concomitante de antibióticos sistêmicos e oxigênio hiperbárico (DREWE et al., 2003). Torna-se, portanto, oportuna a realização de um estudo que elucide a relação do uso de Bisfosfonatos e implantes dentais.

14 13 2 PROPOSIÇÃO Este estudo buscou realizar uma revisão da literatura para um melhor entendimento da relação dos Bisfosfonatos com implantes dentais; avaliando seu mecanismo de ação, reações adversas e implicações biológicas quando do seu uso e da presença de trauma e/ou infecção na cavidade oral.

15 14 3 REVISÃO DA LITERATURA 3.1 BIFOSFONATOS Farmacocinética e definição dos BFs Ezra & Golomg (2000) afirmaram que após administração intravenosa de BFs aproximadamente 30-80% da dose é excretada na urina, e a maioria do restante é ligada ao osso, onde a droga permanece por um longo período de tempo, possivelmente por toda a vida. Os valores de incorporação pelo esqueleto humano é aproximadamente 20% no caso do clodronato, 50% para etidronato e mais que esse valor para pamidronato e alendronato. O tempo de meia-vida circulante dos bisfosfonatos é curto; em ratos é na ordem de minutos, e nos humanos um pouco maior (de 30 minutos a 2 horas). Portanto, a taxa de entrada no osso é bastante rápida. Os BFs se ligam preferencialmente a ossos que possuem elevada taxa de turnover e a sua distribuição não é homogênea. As articulações (especialmente trabecular) da tíbia e do fêmur têm concentrações significativamente maiores do que as porções médias (osso cortical). Esta distribuição pode ser atribuída a diferenças nas taxas superfície/volume. Em humanos, a taxa de superfície/volume é aproximadamente quatro vezes maior no osso trabecular em comparação com o cortical, mas outros fatores como suprimento sanguíneo e diferenças no turnover ósseo também podem contribuir com essas diferenças. A incorporação pelo esqueleto varia com as espécies, sexo e idade. Como exemplo, a incorporação do alendronato foi substancialmente maior, aproximadamente 2-3 vezes maior em ratos jovens (2 meses de idade) em comparação a ratos adultos (12 e 20 meses de idade) depois da administração intravenosa de 1mg/Kg. No entanto, o efeito da idade se mostrou menor quando a dose foi aumentada para 10mg/Kg. Geralmente a concentração de alendronato nos ossos de ratos machos foi maior do que em ratas fêmeas, mas diferenças significativas quanto ao sexo foram observadas com baixas doses e em animais jovens. Após uma dose intravenosa alta, os bisfosfonatos podem ser depositados em tecidos não calcificados, como fígado, pâncreas e rins. Após administração intravenosa (30mg/Kg) de alendronato em ratos, 23% da dose permaneceu nesses tecidos não calcificados durante 48h. Estudos similares foram obtidos com outros bisfosfonatos. Ao menos uma parte dessa distribuição parece ser

16 15 devido à formação de complexos com metal ou formação de agregados após a injeção muito alta ou rápida do medicamento. Esses complexos são então fagocitados por macrófagos que contribui para a retenção em tecidos não calcificados. Fleisch (2002) afirmou que os BFs erroneamente chamados de Difosfonatos, foram sintetizados na Alemanha em Seu uso era industrial (principalmente nas indústrias têxtil, de fertilizante e de óleo). Há 30 anos, foi possível conhecer as características biológicas dos BFs. Sua utilização em seres humanos teve início devido a descoberta de prevenir a dissolução da hidroxiapatita, prevenindo a perda óssea. Apenas na década de 1990, o seu real mecanismo de ação foi demonstrado com o lançamento do Fosamax (alendronato) pela Merck. A maioria dos BFs inibe a precipitação do fosfato de cálcio mesmo em concentração muito baixa e promovem a dissolução lenta destes cristais, devido a afinidade entre estes compostos. Tenenbaum et al. (2002) relataram que os bifosfonatos são estruturalmente análogos ao pirofosfato, um produto normal do metabolismo humano que, quando sofre algumas modificações estruturais, dá origem a diferentes gerações de bifosfonatos com distintos níveis de atividade. A primeira geração inclui o etidronato, a segunda compreende os aminobisfosfonatos, como o alendronato e o pamidronato, e a terceira geração possui uma cadeia cíclica, sendo seus representantes o risedronato e o zoledronato. As propriedades anti-reabsortivas dos bifosfonatos aumentam, aproximadamente, dez vezes entre as gerações da droga. Rang et al. (2004) concluíram que cerca de 50% da dose administrada de BFs acumula-se em locais de mineralização óssea, permanecendo nestes sítios por meses ou anos, até ocorrer a reabsorção. O fármaco, quando administrado por via oral, sofre pouca absorção, sendo esta ainda afetada pela alimentação, particularmente pelo leite. Uma vez livre no plasma, é excretado, em sua forma inalterada, pelo rim. Os bifosfonatos reduzem a reabsorção óssea de maneira dosedependente, principalmente ao inibirem o recrutamento e promoverem a apoptose dos osteoclastos, além de estimularem a atividade osteoblástica. Os efeitos adversos conhecidos dos bifosfonatos, não relacionados com necrose óssea, incluem distúrbios gastrintestinais, que podem ser graves, úlcera péptica e,

17 16 ocasionalmente, dor óssea. O alendronato também foi relacionado a quadros de esofagite. Braun & Lacono (2005) afirmaram que os Bisfosfonatos (BFs) são análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico e apresentam em sua estrutura química dois grupamentos fosfato (PO 3 ) ligados covalentemente a um carbono central, acrescidos de duas cadeias denominadas genericamente de R 1 e R 2. A primeira cadeia, curta, é responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas dos BFs, além de conferir, em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido ósseo. Já a cadeia longa R 2 determina a potência anti-reabsortiva e o mecanismo de ação farmacológico. Contudo, ambas as cadeias são de suma importância para a efetividade destes medicamentos. Figura 1 Representação molecular do Bisfosfonatos Extraído de Wang et al. (2007) concluíram que os BFs apresentam, basicamente, duas categorias de estrutura química da cadeia R 2, que são os BFs nitrogenados e os não-nitrogenados. Ambas são internalizadas pelos osteoclastos no processo de reabsorção óssea levando esta célula à morte por apoptose, por diferentes mecanismos de ação. Os BFs não-nitrogenados ao serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP) que provocam a morte da célula. Contudo, os BFs nitrogenados, após reabsorvidos pelos osteoclastos parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsável por guiar a síntese do colesterol. A interrupção deste

18 17 mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a reabsorção óssea. Scarpa et al. (2010) afirmaram que os BFs acumulam-se por longo período dentro da matriz do osso. Dependendo da duração, tratamento e tipo de BFSs prescrito, esse medicamento pode manter-se por anos no organismo. Durante a reabsorção óssea, os BFs são liberados do osso e podem ser reincorporados em osso recentemente formado ou fagocitados por osteoclastos. Dentro dos osteoclastos, o BFs causa mudanças no citoesqueleto, o que resulta na perda da capacidade de reabsorver osso. Após a administração em longo prazo, a incapacidade dos osteoclastos na reabsorção óssea faz com que os osteoblastos e os osteócitos morram, deixando uma matriz acelular no osso. A consequência disso é a degeneração dos capilares, a vascularização e a alta susceptibilidade a fraturas Efeito do BFs na reabsorção óssea Fleisch (2002) afirmou que o fato dos BFs inibirem a dissolução do cristal de fosfato de cálcio in vitro conduziu a hipótese de que estes compostos poderiam agir na reabsorção do osso in vivo. In vitro, os BFs diminuem a destruição de ossos longos embriológicos e na calvária neonatal e podem inibir esta destruição, quando o efeito de osteoclastos isolados é investigado em várias matrizes mineralizadas. A ação no osteoclasto envolve vários processos: inibição do recrutamento do osteoclasto, diminuição da vida dos osteoclastos por causa da morte programada da célula (apoptose) e inibição da atividade do osteoclasto. O efeito nos osteoclastos conduz a uma diminuição no retorno do osso que é secundária à inibição da reabsorção óssea. In vivo, os BFs inibem a reabsorção do osso em animais normais, assim como naqueles animais em que a reabsorção do osso é experimental. Em ratos em crescimento, os BFs obstruem a degradação do osso e da cartilagem e remodelam o osso de forma a torná-lo mais denso do que o normal, radiograficamente A diminuição na reabsorção é acompanhada por um aumento do cálcio e no índice mineral do osso, portanto, seu efeito é uma melhoria das propriedades biomecânicas do osso. Castro et al. (2004) relataram que o tecido ósseo adulto é caracterizado pela presença de fosfato e cálcio, na forma de cristais de hidroxiapatita

19 18 [Ca 10 PO 4 ) 6 (OH) 2 ], que incorpora em sua estrutura outros íons e sais, sendo o principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial responsável pela função de apoio mecânico. Devido à dinâmica do tecido ósseo, este é continuamente reabsorvido pela atividade osteoclástica e substituído pela atividade osteoblástica, ambas reguladas por fatores sistêmicos e locais. Reid (2009) afirmou que a inibição da função dos osteoclastos mediada pelos Bisfosfonatos leva a um decréscimo da reabsorção óssea e inibe a remodelação normal do osso, resultando em áreas de acúmulo de microfraturas e uma redução em algumas propriedades mecânicas do osso. No ambiente rico em bactérias da cavidade oral isto pode levar ao desenvolvimento de inflamação e de áreas não cicatrizadas do osso na boca, entretanto, mecanismo pelo qual os bisfosfonatos causam osteonecrose não é totalmente elucidado. Arantes, Silva e Lazaretti-Castro (2010) afirmaram que os bisfosfonatos são medicamentos que reduzem a capacidade de os osteoclastos induzirem a reabsorção óssea e, consequentemente, melhorar o balanço entre reabsorção e formação óssea. Há bisfosfonatos aprovados para prevenção e tratamento da osteoporose, uma vez que, a doença é caracterizada por baixa massa óssea associada à deterioração da microarquitetura devido ao desbalanço pela alta reabsorção óssea e/ou baixa formação óssea, levando a um alto risco de fraturas. A administração dos bisfosfonatos pode ser via oral (diária, semanal ou mensal) ou intravenosa (trimestral ou anual). Essas medicações são bem toleradas e, seguindo as recomendações adequadas, apresentam alto grau de perfil de segurança. Efeitos colaterais sérios, como osteonecrose de mandíbula, são raros. Os bisfosfonatos são as medicações mais prescritas para o tratamento da osteoporose Indicações dos BFs Greenberg (2004) afirmou que os bifosfonatos têm sido amplamente empregados no tratamento do câncer da mama e próstata com metástases ósseas, do mieloma múltiplo e da osteoporose. Também, têm sido indicados na hipercalcemia maligna, em outras lesões ósseas metastáticas, na doença de Paget do osso, bem como em crianças com osteogênese imperfeita e osteoporose juvenil idiopática ou induzida por esteróides.

20 19 Pavlakis & Stockler (2005) descreveram que os bisfosfonatos têm-se mostrado eficazes na redução da dor da metástase óssea do câncer da mama, da incidência de novas metástases, fraturas patológicas, compressão da medula, desenvolvimento e progressão de dor óssea, bem como da necessidade de irradiação ou cirurgia óssea em mulheres com câncer da mama avançado e com evidência clínica de metástases. Seeman & Delmas (2006) afirmaram que a osteoporose é definida como uma doença metabólica do osso caracterizada pela baixa massa óssea associada com a deterioração do micro-arquitetura do osso, que conduz ao maior risco de fragilidade e conseqüentemente às fraturas. A remodelação óssea envolve processos de reabsorção (executado por osteoclastos, derivados de células hematopoiéticas, num processo que dura 3 semanas em média) e por processos de formação óssea (promovido por osteoblastos que são derivados de pré-cursores mesênquimais e duram de 3 a 4 meses). A alteração ou desconexão destes processos interferem na fisiopatologia da osteoporose, determinando aumento da reabsorção e a formação reduzida do osso. Sendo assim, as drogas que diminuem a reabsorção do osso, os anti-reabsortivos, são indicados no tratamento da osteoporose e dentre eles, os bisfosfonatos são os mais utilizados Efeitos Adversos dos BFs e Osteonecrose Migliorati (2003) relatou cinco casos clínicos de pacientes usuários de bifosfonatos que desenvolveram necrose óssea intra-oral, todos ocorridos no período de um ano. Três desses pacientes apresentaram necrose óssea espontânea na região posterior da mandíbula, próximo à linha miloióidea e dois deles, na região de molares, após extrações dentárias. As áreas necróticas estavam infectadas e os pacientes relatavam dor, disfagia e dificuldade de realizar a higiene bucal. Antibióticos, tratamento cirúrgico dos defeitos ósseos e oxigênio hiperbárico foram ineficazes. Embora a neoplasia maligna estivesse estabilizada, os pacientes tiveram uma pobre qualidade de vida em função das complicações bucais. O processo foi chamado pelo autor de necrose óssea avascular induzida por drogas. Campos et al. (2003) afirmaram que os BFs podem apresentar reações adversas a maior parte focada no sistema digestivo, tais como náuseas, vômitos,

21 20 diarrérias, esofagite com possível aparecimento de úlceras esofágicas, além de dores ósseas, musculares, articulares e reações alérgicas. Ruggiero et al. (2004) estudaram 63 casos de osteonecrose maxilar associada ao uso de bisfosfonatos. O diagnóstico mais freqüente foi de mieloma múltiplo (28 pacientes), seguido de câncer da mama (21 pacientes), câncer de próstata (três pacientes) e outras doenças malignas (cinco pacientes). Sete pacientes, também, faziam uso de bisfosfonatos para tratamento de osteoporose, sem terem tido diagnóstico de doenças malignas ou terem passado por quimioterapia. A maxila foi envolvida em 38% dos pacientes, sendo 19 casos com envolvimento unilateral e cinco com bilateral. Já a mandíbula foi envolvida em 63% dos pacientes, com 37 casos unilaterais e três bilaterais. Um paciente teve todos os quadrantes acometidos por lesões ósseas necróticas. O quadro clínico mais freqüente foi de dor e tecido ósseo exposto em local onde houve uma extração dentária prévia. Entretanto, 14% dos pacientes não tinham história de qualquer procedimento dento-alveolar recente. Ao exame radiográfico, os autores observaram osso com aspecto mosqueado, formações de seqüestros, sinusite crônica e fístulas buco-sinusais. Em seis pacientes, foram verificadas imagens de áreas osteolíticas antes da extração, sugerindo envolvimento prévio do osso alveolar. Ao exame microscópico, foi observado osso necrótico com restos bacterianos e tecido de granulação. Os autores realizaram cultura de material em que foram identificados microrganismos integrantes da microbiota oral normal. O tratamento variou de debridamento sob anestesia local até procedimentos cirúrgicos para remoção de toda a peça óssea envolvida. A interrupção do uso do bifosfonato não teve um grande impacto na progressão do processo. Em cinco pacientes, a necrose óssea não apenas persistiu como também se desenvolveu em outros sítios. Greensberg (2004) afirmou que a utilização de fármacos pode determinar alterações bucais, como a candidíase, eritema multiforme, pênfigo associado a uso de medicamento, reações liquenóides, hiperplasia gengival causada pelo uso das hidantoínas a neuropatias induzidas por drogas e distúrbios gustativos. A partir de 2003, vários relatos de casos começaram a ser publicados na literatura a respeito de uma séria complicação possivelmente induzida por medicamento: osteonecrose de maxila e mandíbula relacionada ao uso de bisfosfonatos (OAB) como pamidronato e zoledronato. Das drogas desse grupo, o alendronato (Fosamax ) é a mais

22 21 conhecida e tem sido administrada por via oral no controle da osteoporose. O pamidronato (Aredia ) e o ácido zolendrônico (Zometa ), ambos de utilização intravenosa, são as formas mais usadas no controle de pacientes com câncer metastático para os ossos. Throndson, Healy e Zwickey (2005) ao tentarem elucidar o motivo da osteonecrose nos ossos da maxila e da mandíbula, afirmaram que, uma vez que os dentes são separados do osso, por não mais que 2 milímetros do tecido conjuntivo periodontal, as bactérias que causam a cárie e a doença periodontal têm acesso fácil ao osso subjacente, determinando condições favoráveis a osteonecrose em pacientes que fazem uso de bisfosfonatos. Eles observaram osteonecrose na orelha de um paciente que fazia uso de bisfosfonato (ácido zoledrônico) para o tratamento de mieloma múltiplo com osteonecrose simultânea na maxila. O trauma e a infecção exigem que o reparo ósseo exceda a capacidade hipodinâmica do osso, tendo por resultado o necrose localizada. A propriedade anti-angiogênica dos bisfosfonatos e de outros medicamentos e a presença de fatores locais e sistêmicos podem aumentar o risco da persistência e da progressão da osteonecrose. ADRAC (2005) em um estudo envolvendo 368 relatos de Osteonecrose Associada a Bisfosfonatos (OAB) na Austrália, detectou que 94% dos casos eram em pacientes que apresentavam mieloma múltiplo ou metástase óssea e recebiam bisfosfonatos intravenosos. Uma pequena proporção fazia uso de bisfosfonatos via oral para tratamento de osteoporose. O estudo também relatou que 60% dos casos precederam um procedimento cirúrgico-odontológico. Woo et al. (2005) afirmaram que a osteonecrose da maxila tem sido relatado em pacientes com câncer que receberam o pamidronato ou o ácido zolendrônico, ou ambos, e naquelas pacientes que recebiam alendronato para tratamento de osteoporose. Osteonecrose dos maxilares apresenta-se como uma exposição da mandíbula ou da maxila que pode ser com ou sem dor. Ao contrário do osteoradionecrose, a osteonecrose envolve a maxila mais freqüentemente e um em cada 5 casos ocorre espontaneamente. A osteonecrose da maxila resulta provavelmente da inabilidade do osso hipodinâmico e hipovascularizado responder a demanda aumentada de reparo e remodelação devido ao stress fisiológico (mastigação), ao trauma iatrogênico (extração do dente ou ferimento provocado por

23 22 prótese) ou a infecção de um dente. Outros fatores coexistentes como o uso de outros medicamentos com propriedades anti-angiogênicas (tais como glucocorticóides, talidomida nos pacientes com mieloma), Diabetes mellitus, irradiação dos ossos maxilares e doença vascular periférica podem conduzir a uma hipovascularização associado a trauma da mucosa, doença focal óssea com progressão para osteonecrose, mesmo em pacientes saudáveis. Migliorati et al. (2005) afirmaram que os bisfosfonatos produzem efeitos colaterais, como sintomas gripais, fadiga, reações gastrointestinais, anemia, edema, alterações da mucosa esofágica e alterações da função renal. Gegler et al. (2006) ao avaliarem a relação entre os bifosfanatos e a osteonecrose maxilar por meio de uma revisão da literatura e o relato de casos clínicos, afirmaram que o manejo de pacientes portadores de osteonecrose induzida por bifosfonatos é uma condição nova e que não há um protocolo terapêutico. Baseado em evidências, relatos de ressecções ósseas marginais ou segmentares, sequestrotomia, uso de oxigênio hiperbárico e antibioticoterapia são indicados para o tratamento da osteonecrose. É importante considerar a possibilidade de substituição do medicamento, porém o estado geral do paciente, seu bem-estar e a relação risco-benefício devem ser avaliados por uma equipe multidisciplinar. O emprego de critérios de avaliação odontológica semelhantes àqueles aplicados a pacientes candidatos à radioterapia de cabeça e pescoço é uma atitude prudente. A realização do tratamento odontológico previamente ao início da terapia com bisfosfonatos, a instrução de higiene bucal e um rigoroso acompanhamento clínico, podem proporcionar melhor qualidade de vida aos pacientes e prevenir o desenvolvimento da osteonecrose maxilar. Woo, Hellstein e Kalmar (2006) afirmaram que a não cicatrização das lesões após procedimentos dentais invasivos, denominados de osteonecrose maxilar e mandibular - ONJ foram relatados em 95% dos pacientes que recebiam doses elevadas de bisfosfonatos intravenoso (ácido zoledrônico) para tratamento de câncer. Já, nas mulheres que fazem uso de bisfosfonatos (alendronato), para tratamento de osteoporose, por um longo período de tempo, a osteonecrose pode se tornar preocupante. Os fatores de risco adicionais parecem ser a história do local do trauma, os procedimentos dentais ou a infecção dental. O impacto de outros fatores,

24 23 tais como: fumar e as circunstâncias sistêmicas subjacentes, como Diabetes mellitus, precisam ser determinadas. Para pacientes que fazem uso de doses elevadas de bisfosfonatos intravenoso a conduta é no sentido de minimizar o risco eliminando locais de possível infecção, eliminando a necessidade de procedimentos dentoalveolares futuros. Sempre que necessário, é prudente considerar alternativas conservadoras aos procedimentos cirúrgicos, com os antibióticos locais e sistêmicos e a mínima manipulação do osso. Frente ao diagnóstico de osteonecrose ONJ, a melhor medida é interromper a terapia do bisfosfonato, se possível, até que haja a cura da osteonecrose. Migliotrati et al. (2006) descreveram que nas fases iniciais da OAB oral, não se detectam manifestações radiográficas. Normalmente, os pacientes não apresentam sintomas, mas podem desenvolver dor intensa, uma vez que o osso necrosado pode infectar-se, após ter sido exposto ao ambiente oral. A osteonecrose é muitas vezes progressiva e pode criar extensas áreas de exposição óssea e deiscência. Quando os tecidos estão gravemente afetados os pacientes podem queixar-se de dor intensa e falta de sensibilidade (parestesia), que pode ser indicativo de compressão nervosa. Em pacientes que desenvolveram OAB espontaneamente, a queixa inicial mais comum é a presença súbita de desconforto intra-oral e de rugosidades que podem progredir até traumatizar os tecidos moles orais que rodeiam a área do tecido necrosado. Assim sendo, o diagnóstico da OAB é baseado na história clínica de cada paciente, assim como a observação de sinais e sintomas clínicos deste processo patológico. Ruggiero et al. (2006) afirmaram que a destruição provocada pela osteonecrose nos maxilares secundário à terapia com BFs é considerada um fenômeno tempo-dose dependente devido à longa meia-vida, até dez anos dos BFs no osso. Portanto, a presença de sinais clínicos, como exposição do osso necrosado, varia de nove meses a três anos podendo estar associada a quadros dolorosos, mobilidade dentária e fístulas. Para distinguir osteonecrose induzida por BFS de outra condição de cicatrização atrasada, osteoradionecrose, alguns critérios foram adotados pela AAOMS (2007). O diagnóstico dessa complicação induzida por BFS deve ser realizado se as seguintes características estiverem presentes: tratamento atual ou

25 24 precedente com BFS, osso necrosado exposto na região maxilofacial que persiste por mais de oito semanas e nenhuma história de radioterapia na região maxilofacial (imagem representativa na figura 2). Figura 2 - Paciente com área de exposição óssea na região de mandíbula dolado esquerdo com o uso do pamidronato de sódio (Aredia ) intravenoso. Extraído de Scarpa et al., (2010). AAOMS - Associação Americana de Cirurgiões Buco-MaxiloFaciais (2007) preconizou que os indivíduos que fazem uso de BFs orais a menos de três anos e não apresentam fatores de risco, não necessitam de qualquer alteração ou demora no planejamento de um procedimento cirúrgico oral. No entanto é sugerida a confecção de um termo de consentimento informado que esclareça o possível risco de manifestação da OAB. Os pacientes que fazem uso de BFs orais a mais de três anos ou associam seu uso com corticosteróides, necessitam interromper a administração dos BFs pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico, só devendo retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos. A confecção de um termo de consentimento que esclareça os possíveis riscos também é prudente. Com o intuito de direcionar a abordagem dada aos indivíduos com OAB, a (AAOMS) em 2007, propôs o uso da seguinte classificação: (1) - Pacientes de Risco: fazem uso de BFs, porém não apresentam osteonecrose com exposição óssea; (2) - Pacientes com OAB: Estágio 1: Osteonecrose com exposição, assintomático esem sinais de infecção; Estágio 2: Osteonecrose com exposição, em pacientes com

26 25 sinais clínicos de infecção e Estágio 3: Osteonecrose com infecção e presença de fratura patológica, fístula extra-oral ou osteólise/seqüestros ósseos. Tabela 1 Estratégias de tratamento da OAB de acordo com AAOMS (2007). Classificação do Estratégias de tratamento Paciente com OAB Paciente de risco Não requer tratamento Estágio 1 Tratamento não-cirúrgico Digluconato de Clorexidina 0,12% Estágio 2 Digluconato de Clorexidina 0,12% Antibioticoterapia (Penicilinas/Clindamicina/Quinolonas/Metronidazol/Doxiciclina/Eritromicina Estágio 3 Tratamento cirúrgico Antibioticoterapia Ferreira Júnior et al. (2007) concluíram que o risco potencial de pacientes submetidos à terapia com bisfosfonatos desenvolverem Osteonecrose dos Maxilares requer a atenção da classe odontológica, pela morbidade desta patologia. Algumas formas de tratamento têm sido adotadas para a OAB, porém sem resultados satisfatórios. A falta de esclarecimentos acerca desta doença dificulta seu diagnóstico e tratamento. Deve-se chegar a um consenso entre o cirurgião-dentista, o paciente usuário de BFs e o seu médico prescritor, antes do tratamento odontológico ser implementado. Visto que o tratamento com BFs nos casos de neoplasias malignas é imprescindível, cabe à classe médica uma criteriosa avaliação quanto à prescrição destes fármacos no tratamento da osteoporose e principalmente da osteopenia, uma vez que outras medidas profiláticas e até terapêuticas talvez possam ser utilizadas com o intuito de reverter estas alterações metabólicas. Ainda não existem medidas terapêuticas eficazes no tratamento da OAB. Por este motivo, a prevenção ainda é a melhor opção no enfrentamento desta grave patologia. Agrupou os BFS de acordo com as marcas comerciais, indicações, dose e via de administração, exemplificadas na tabela 2.

27 26 Tabela 2 Características dos BFs disponíveis no mercado Características dos BFs disponíveis no mercado Genérico Comercial Nitrogenado Indicações Dose Potência* Via Etidronato Didronel não Paget 5mg/kg/dia 1x IV 400mg/dia Tiludronato Skelid não Paget 400mg/dia 10x oral Clodronato Bonefos não Neoplasias 300mg/dia 10x IV/oral Pamidronato Aredia sim PagetNeoplasias 60mg 100x IV Alendronato Fosamax Alenil Recalfe Endrox Cleveron Osteoral Osteoform Osteonan Osteotrat Osteofar Bonalen Endronax Minusorb sim Osteoporose Paget 70mg/sem 10mg/dia 40mg/dia por 6 meses Ibandronato BondronatBonivia sim Osteoporose 150mg/mês 1000x IV/oral Risedronato Actonel sim Osteoporose 35mg/sem. 5mg/dia Zoledronato ZometaAclasta sim PagetNeoplasia 5mg dose única * Potência relativa ao Etidronato 500x 2000x Oral oral x IV Scarpa et al. (2010) afirmaram que a osteonecrose é uma condição clínica caracterizada pela necrose do osso, resultante de fatores sistêmicos e locais que comprometem a vascularização óssea. Desde a primeira descrição da relação de BFS com osteonecrose na maxila e na mandíbula, foram realizados estudos para determinar a patogênese e os fatores de risco dessa complicação. Os fatores de risco que influenciam no desenvolvimento da osteonecrose estão relacionados com o tipo de BFS, duração da terapia, fatores agressores locais, demográficos e sistêmicos, dentre outros.

28 BISFOSFONATOS E IMPLANTODONTIA Chaves Netto et al. (2007) afirmaram que o uso de implantes dentais é dificilmente contra-indicado por uma doença sistêmica prévia. Dentre as contraindicações absolutas as seguintes condições são citadas: presença de infecção, paciente sistemicamente comprometido, não existência de osso viável na região de instalação dos implantes. Porém, existe um grupo de pacientes, os que fazem uso crônico de BFs, que poderão apresentar complicação quando submetidos à terapia por implantes dentais, dentre as complicações, foi relatado a exposição de tecido ósseo necrótico, após a reabilitação por meio de implantes com protocolo inferior, um ano após o término do tratamento. Javed & Almas (2010) em um estudo de revisão de literatura sobre a osteointegração em pacientes que faziam uso de BFs, afirmaram que embora os BFS seja importantes drogas utilizadas para tratamento de transtornos metabólicos e patogenias oncológicas envolvendo o sistema esquelético, a osteonecrose dos maxilares é uma complicação frequentemente encontrada em pacientes que fazem uso desta droga oral ou endovenosa. Entretanto, concluíram que os implantes podem osteointegrar em pacientes que utilizam BFs. Wutzl et al. (2012) avaliaram cinqüenta e oito(58) pacientes que faziam uso de BFs, devido a osteoporose, ao mieloma múltiplo ou câncer (tumores sólidos). A avaliação foi realizada por 6 meses após a cirurgia para a colocação de implante dental. Vinte e quatro pacientes (58,5%) tiveram a mucosa intacta após o tratamento cirúrgico, sendo que os procedimentos de manutenção da saúde bucal e a doença subjacente influenciaram no resultado da cirurgia. Os pacientes com osteoporose e com mieloma múltiplo tiveram melhor resultado da cirurgia do que aqueles com câncer. A descontinuidade do uso de BFs melhorou os resultados das cirurgias. A descontinuidade da terapia com BFs favoreceu o resultado cirúrgico não propiciando a osteonecrose da maxila e mandíbula Exames laboratoriais Além de todos os exames laboratoriais necessários para a terapia por meio de implantes dentais, a avaliação do risco da osteonecrose, se faz necessária.

29 28 Kunchur et al. (2009) afirmaram que o exame de densitometria óssea, que é um método padrão para avaliação da osteoporose, não é efetivo para o diagnóstico da ONJ, porque a diferença entre a precisão do exame (1%) e a taxa geral anual média da perda óssea pós-menopausa (1,2%) é tão pequena que requer a espera de um ano ou mais antes da densitometria poder confirmar as mudanças na densidade óssea. O doseamento de marcadores químicos tanto da urina quanto do sangue é um indicador muito mais sensível e rápido de mudanças na reabsorção óssea. Durante a reabsorção óssea, o colágeno dominante tipo I é degradado, liberando o telopeptídeo C-terminal conhecido como CTX ou CrossLaps (Elecsys Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany). Em pacientes com turnover ósseo aumentado, os níveis de CTX são altos. Já quando o turnover ósseo é diminuído por um bisfosfonato, o CTX é baixo; estes efeitos são observados durante as primeiras semanas da terapia com este medicamento. É recomendado que os níveis de CTX sejam determinados como linha base antes do início do tratamento com bisfosfonato para osteoporose. O nível decrescerá aproximadamente 60% no intervalo de seis semanas, tratando-se de dosagens convencionais do medicamento.. Isso pode ser utilizado como monitoramento durante o tratamento. O uso do teste CTX como indicador de risco da ONJ foi primeiramente sugerido por Marx (55), em Ele reportou que valores menores que 100 pg/ml representavam um grnde risco de ONJ; 100 a 150 pg/ml, risco moderado; e maior que 150 pg/ml, risco mínimo ou nulo. Em estudo recente (46), 348 pacientes foram investigados quanto aos níveis de CTX. Desta investigação, os autores concluíram que o teste de CTX não prevê o desenvolvimento da ONJ para um paciente específico, mas identifica aqueles que estão em uma zona de risco, que corresponde a um valor menor que 150 a 200 pg/ml. Os autores também recomendaram que estes exames fossem realizados em outros centros com populações maiores de pacientes que estejam fazendo uso de bisfosfonatos orais e intravenosos. Vale citar que nesse estudo a maioria das pacientes (215) eram mulheres com osteoporose, média de 71 anos (+/- 16 anos) e fazendo uso de bisfosfonatos orais, em longo prazo. Como controle, foram examinadas 113 pessoas. Laboratórios que realizam este exame sugerem os seguintes valores de referência, e são determinados pelo método de Eletroquimioluminescência: Homem: de 30 a 50 anos: 0,016 a 0,584 ng/ml (16 a 584 pg/ml)

30 29 de 50 a 70 anos: inferior a 0,704 ng/ml (704 pg/ml) acima de 70 anos: inferior a 0,854 ng/ml (854 pg/ml) Mulher: pré-menopausa: 0,025 a 0,573 ng/ml (25 a 573 pg/ml) Pós-menopausa: 0,104 a 1,008 ng/ml (104 a 1008 pg/ml) Sinônimos: C-Telopeptídeo, PDCO, Crossplas, Interligadores C terminais, CTX.

31 30 4 DISCUSSÃO Os Bisfosfonatos são agentes inibidores da ação osteoclástica, com capacidade de alterar o processo de reabsorção óssea. Sua utilização inclui a inibição da reabsorção óssea associada à osteoporose e a hipercalcemia associada à disseminação óssea de neoplasias malignas (especialmente mieloma múltiplo e cânceres metastáticos para o osso) e a doença de Paget (Greenberg, 2004; Pavlakis, Stockler, 2005; Seeman, Delmas, 2006). Os BFs são análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico e apresentam em sua estrutura química dois grupamentos fosfato (PO 3 ) ligados covalentemente a um carbono central (FLEISCH, 2002; BRAUN, LOCANO, 2005; WANG et al., 2007; SCARPA et al., 2010). Devido à dinâmica do tecido ósseo, este é continuamente reabsorvido pela atividade osteoclástica e substituído pela atividade osteoblástica, ambas reguladas por fatores sistêmicos e locais (Piotrowski, Gillette, Hancock, 2001; Castro et al., 2004). Em alguns casos de pacientes que fazem uso de BFs, o osso é incapaz de responder a essa necessidade de reparação e remodelação, devido à hipovascularização, o que resultará em necrose. A OAB resulta de uma complexa interação entre metabolismo ósseo, trauma local, necessidade aumentada de reparação óssea e hipovascularização (YONG, KHAN, 2002; MIGLIORATI et al., 2006; ARANTES, SILVA, LAZARETTI-CASTRO, 2010). Os BFs apresentam dosagens e potências variadas, diretamente proporcionais ao risco de Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos (OAB). Os BFs quando administrados por via oral podem causar reações adversas como náuseas, vômitos, diarrérias, esofagite com possível aparecimento de úlceras esofágicas, além de dores ósseas, musculares, articulares e reações alérgicas (Campos et al. 2003). Já, a administração por via parenteral parece estar associada a um expressivo número de casos de Osteonecrose dos Maxilares (Ezra, Golomg, 2000; Migliorati et al., 2006), entretanto, Woo et al. (2005) acredita que a osteonecrose pode ocorrer mesmo nos pacientes que são tratados com BFs oral (osteoporose) e em pacientes saudáveis, porém, Rang et al. (2004) e Reid (2009) acreditam que os efeitos adversos do BFs são dose dependente.

32 31 As causas da OAB ainda não estão claras, porém as ações antiosteoclásticas e antiangiogênicas dos BFs são dadas como determinantes no aparecimento da doença. A predileção pelos maxilares também não está totalmente elucidada, mas há fortes indícios de que a microbiota oral, juntamente com o estresse mecânico a que são submetidos os ossos maxilares fazem com que microdanos fisiológicos ocorram na cavidade oral (MIGLIORATI, 2003; RUGGIERO et al., 2004; THRONDSON, HEALY, ZWICKEY, 2005; MIGLIORATI et al., 2006). Consultas preventivas têm sido recomendadas previamente ao tratamento com bisfosfonatos, com o intuito de eliminar potenciais focos de infecção. Um criterioso exame extra e intra-bucal deve ser realizado acompanhado de exame radiográfico completo. O paciente deverá ser submetido à terapia periodontal para que alcance níveis de saúde satisfatórios. Extrações dentárias estratégicas, adequação do meio bucal, bem como a adaptação satisfatória das próteses dentárias são necessárias para evitar possíveis complicações (ADRAC, 2005). Cabe ao cirurgião-dentista a realização de anamneses criteriosas e investigativas quanto ao uso de bisfosfonatos por seus pacientes. Os pacientes que estiverem fazendo uso destas drogas deverão ser monitorados quanto à higiene bucal e os demais fatores predisponentes (WOO, HELLSTEIN, KALMAR, 2006; FERREIRA JÚNIOR et al., 2007; RUGGIERO et al., 2006). Com o intuito de diminuir os riscos de manifestação da OAB, procedimentos cirúrgicos em pacientes que utilizam BFs devem ser evitados. Pacientes usuários de BFs há mais de três anos ou que fazem uso de corticosteróides concomitantemente, caso necessitem de intervenção cirúrgico-odontológica devem interromper o uso de BFs com três meses de antecedência e só retomá-lo após completa cicatrização da ferida cirúrgica (AAOMS, 2007). O tratamento odontológico em pacientes com OAB deve ser feito de forma mais atraumática possível, evitando as exodontias. As infecções odontogênicas devem ser tratadas agressivamente com antibiótico terapia sistêmica, descontinuação do uso dos BFs por 6 a 8 meses, desde que com consentimento médico, uma vez que a interrupção do tratamento com a droga tem provocado melhora no quadro clínico (Drewe et al., 2003; Gegler et al.,2006). A história clínica mais freqüente associada a OAB é a ausência de cicatrização dos tecidos duros e

33 32 moles após extrações dentárias. O trauma provocado por dispositivos protéticos foi igualmente implicado quando do início deste processo patológico (MIGLIORATI et al., 2006). Os bisfosfonatos estão altamente concentrados nos maxilares (cerca de 50% da dose administrada acumula-se em locais de mineralização óssea), pois possui uma maior vascularização e maior atividade celular que outros ossos, devido a sua atividade diária e presença de dentes, necessitando de remodelações constantes ao redor do ligamento periodontal, portanto intervenções traumáticas e que possam gerar infecção estão contraindicadas (Rang et al., 2004; Migliorati et al., 2006; Chaves Netto et al., 2007; AAOMS, 2007), entretanto Javel, Almas (2010) afirmaram que implantes podem osteointegrar em pacientes que estão utilizando BFs e Wutzl et al. (2012) concluíram que a descontinuidade da terapia com BFs favoreceu o resultado cirúrgico. O exame de densitometria óssea, que é um método padrão para avaliação da osteoporose, não é efetivo para o diagnóstico da ONJ, porque a diferença entre a precisão do exame (1%) e a taxa geral anual média da perda óssea pós-menopausa (1,2%) é tão pequena que requere a espera de um ano ou mais antes da densitometria poder confirmar as mudanças na densidade óssea, a Eletroquimioluminescência seria a alternativa mais indicada para se verificar os valores de referência do CTX (KUNCHUR et al., 2009). Pacientes que fazem terapia com BFs podem receber tratamento odontológico de rotina, realização de raspagem e profilaxia não traumáticas, com cuidados redobrados para tecido mole e controle rigoroso da placa bacteriana. Entretanto, o risco de desenvolvimento OAB após exodontias, colocação de implantes e procedimentos cirúrgicos periodontais, em pacientes que fazem uso de BFs oral é desconhecido (MIGLIORATI et al., 2006). Novas investigações a respeito do mecanismo de ação e da relação da terapia com BFs oral ou intravenoso por longo prazo deverão ser feitas a fim de esclarecer de forma mais contundente e segura a aplicação de técnicas odontológicas sem o risco de OAB.

34 33 5 CONCLUSÕES O risco potencial de pacientes submetidos à terapia com Bifosfonatos desenvolverem Osteonecrose dos Maxilares requer a atenção da classe odontológica, pela morbidade desta patologia; Algumas formas de tratamento como: remoção da área necrótica, higienização oral com clorexidina a 0,12% e antibioticoterapia, têm sido adotadas para a OAB, porém sem resultados satisfatórios;; Uma anamnese minuciosa, orientação do paciente e realização de consultas de rotina, bem como a coordenação entre o cuidado médico e dentário são importantes no estabelecimento de medidas direcionadas para prevenção do desenvolvimento de OAB O uso dos bisfosfonatos, segundo a literatura, não interfere na osteointegração dos implantes dentários Sugere-se que o cirurgião dentista solicite exame CTX, para melhor avaliação do paciente quanto ao risco de osteonecrose..

35 34 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AAOMS. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the Jaws. J Oral Maxillo Fac Surg; v.65, p , ADRAC - Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Aust Adv Drug React Bull. v. 25, n.4, p.3, Disponível em: < Acesso em: 10 jan ARANTES HP, SILVA AG, LAZARETTI-CASTRO M. Bisphosphonates in the treatment of metabolic bone diseases. Arq Bras Endocrinol Metab, v. 54, n.2, p , BRAUN E, LACONO VJ. Bisphosphonates: a review of pharmacology and implications for patient management. Perio Clin Investig. v.1, p.1-20, CASTRO LF, FERREIRA AG, FERREIRA EI. Bifosfonatos como transportadores osteotrópicos no planejamento de fármacos dirigidos. Quim Nova. v. 27 p , Disponível em: < Acesso em: 11 jan CHAVES NETTO HDM, LISBOA RB, ORTEGA RL, MAZZONETTO R. Osteonecrose mandibular após terapia por implantes osseointegrados decorrente do uso do bifosfonato: revisão de literatura e relato de caso. ImplantNews. v.4, n.4, p , CAMPOS LM, LIPHAUS BL, SILVA CA, PEREIRA RM. Osteoporose na infância e na adolescência. J Pediatr. v. 79, n.6, p , DREWE EM, McDERMOTT PT, POWELL JD, ISAACS JD, POWELL RJ. Prospective study of anti tumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti tumour necrosis factor receptor superfamily 1A fusion protein, in tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS): clinical and laboratory findings in a series of seven patient. Reumatology, v.42, n.2, p , EZRA A, GOLOMG G. Administration routes and delivery systems of bisphosphonates for the treatment of bone resortion. Adv Drug Delivery Rev. v.42, n.3, p , 2000.