PRODUÇÃO DE RADIOISÓTOPOS PARA USO EM MEDICINA NUCLEAR

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1 Agosto/2006 PRODUÇÃO DE RADIOISÓTOPOS PARA USO EM MEDICINA NUCLEAR JOÃO ALBERTO OSSO Jr Centro de Radiofarmácia IPEN-CNEN/SP

2 Produção de Radioisótopos Radioisótopos - produzidos diretamente por reações nucleares ou indiretamente através s do decaimento de um pai. Reações Nucleares Reações entre feixes de partículas e núcleos n (alvos), produzindo novos núcleos n e partículas. Ocorrem em Reator Nuclear ou acelerador (Ciclotron) Similaridades com reações químicas 18 O + p 18 F + n

3 -- Seção de choque: σ mede a probabilidade da partícula atingir o núcleon σ barn - b ( 1b = cm 2 ) 24 cm Reações nucleares: Reatores ou aceleradores - Geradores

4 REATORES NUCLEARES Fonte de nêutrons térmicos (En ~ 0,025 ev)

5 REATORES NUCLEARES

6 IPEN REATOR NUCLEAR Características técnicas Reator tipo piscina Potencia: 2MW Fluxo neutrons térmico =1-5x10 13 n/cm 2.s 235 U enriquecido19,75% Fluxo máximo (5MW) = 1,17x10 14 n/cm 2.s Refletor: grafite Moderador: água Crítico: 1957 Fabricante: Babcock & Wilcox Co Operação continua :

7 Características - produtos ricos em nêutrons, decaindo por β - (terapia) - facilidade de irradiação e preparo do alvo - porta alvos cápsulas de Al com ou sem recipiente interno de quartzo ou polietileno - em geral, produtos não são livres de carregador - irradiação de grandes massas -obtenção de altas atividades - σ baixo alvos enriquecidos isotopicamente

8 Reações: 1- Reação (n, γ) mais comum A Z X n A + 1 X Z + γ 152 Sm + n 153 Sm + γ ou 152 Sm(n,γ) 153 Sm

9 2- Reação (n, p) A Z X + 1 A + n Y + 0 Z H 32 S + n 32 P + p - nêutrons rápidosr - Radioisótopos livres de carregador

10 3 - Reação (n, α) A Z 6 X Li n n A 3 Z 2 3 H Y + + α α -nêutrons rápidosr - radioisótopos livres de carregador

11 4 - Reação secundária 6 Li + n 3 H + α 16 O+ 3 H 18 F + n - Baixa atividade 5 - Reação (n,f) A 1 0 A1 1 A2 2 X + n R + R + (2 3) n + Z Z Z 1 2 E

12 - Fissão do 235 U ou 239 Pu

13 - Separação química complexa - Gerenciamento de rejeitos - Blindagem - Radioisótopos livres de carregador Mo, Produtos: 99 Mo, 131 I

14 ACELERADORES - Fontes de partículas carregadas - Prótons (p) - Deuterons (d) - Hélio-3 3 ( 3 He) - Alfas (α)( - Mais utilizados: Ciclotrons

15 1- CICLOTRONS - Energia e corrente do feixe variáveis veis - Complexidade - Reações: (p,n), (p,2n), (p,3n), (p,pn pn), (p, αn),... A Z 18 X O + p 1 Z p 18 A 1 F Y n n ou 18 O(p,n) F

16 IPEN: CICLOTRON CYCLONE 30 Características técnicas PARTICLE ENERGY (MeV) ACCELERATED H - EXTRACTED H + MAX. : 30 MIN. : 15 CURRENT (µa) 350 NUMBER OF BEAMS 2 ION SOURCE MULTICUSP EXTRACTION CARBON FOIL

17 Ciclotron: fonte de partículas carregadas (prótons) - produtos pobres em nêutrons - decaem geralmente por C.E. ou β + - diagnóstico

18 Painel de Controle - Cyclone-30 (IBA)

19 Características: - produtos deficientes em nêutrons, decaindo por captura eletrônica ou emissão de β + (diagnóstico) - em geral são livres de carregador - altas atividades específicas - σ baixo alvos enriquecidos isotopicamente - alta quantidade de calor em pequena área (feixe de α,, 28 MeV,, 10 µa, diâmetro de 6mm 1 kwatt/cm 2

20 dissipação do calor refrigeração do alvo alvos e porta-alvos alvos complexos alvos com alto ponto de fusão (ou ebulição) e boa condutividade térmicat σ não é constante, varia com a energia função excitação: σ vs.. E

21 Seção de choque: Reação nattl(p,xn)

22 espessura do alvo define a degradação de energia no alvo maior rendimento e menor nível de impurezas radionuclídicas dicas

23 3 - GERADORES Pai pode ser produzido em reator ou em ciclotron 99 Mo (66 h) 99m Tc (6 h) 113 Sn (113 d) 113m In (99 min) 81 Rb (4,64 h) 81m Kr (13 seg) 68 Ge (288 d) 68 Ga (68 min)

24 CÁLCULO DA ATIVIDADE PRODUZIDA 1. Reator A = N. σ. φ (1 e λ..t ) onde N = m. a. F. N M A A = atividade em Bq (dps) N = número n de átomos de isótopos alvo σ = seção de choque do reator Ø = fluxo de nêutrons λ = constante de decaimento = ln2/t 1/2

25 t = tempo de irradiação t 1/2 = meia-vida do radioisótopo produzido m = massa do alvo (g) a = abundância do isótopo alvo na natureza F = fração do elemento no alvo N n A = número de Avogadro = 6,023 x M = peso atômico do elemento (g)

26 - Atividade de saturação - tempo máximo m de irradiação ~ 4 t 1/2 (93,7% da atividade de saturação) Exemplo: Atividade de 42 K ao irradiar 250mg de carbonato de potássio por 8h num reator com fluxo de 8 x n.cm -2 s -1. Reação: 41 K(n,γ) 42 K; t 1/2 ( 42 K)= 12,36h; σ = 1,3 b; a ( 41 K)= 6,88%; O=16, C=12, K=39, K CO 2 3 = 138 g F N = = 2K K CO 2 0,25x0,0688x0,565x6,023x10 39 A = 1,5 x x39 = = 0, x1,3 x10 24 x8x (1 e = 1,5 x10 0,693x8 12,36 ) 20 átomos = 8,6x10 8 Bq = 23,2mCi

27 2. Ciclotron Ativação: mesma equação para reator, com as seguintes observações: σ = integral da região ideal da função excitação (σ( x E) φ = 6,28x10 Z 12 xi partículas por segundo (pps( pps) onde i = corrente do feixe (µa)( Z = carga das partículas (proton( proton=1) Rendimento de produção: mci/µah

28 - Atividade específica: Ci/g; Ci/mg mg; Bq/g; Bq/mg Ci 99 Mo/gMo - Concentração Radioativa: Ci/mL; mci/ml; Bq/mL; MBq/mL mci 131 I/mL

29 Centro de Radiofarmácia (CR) Responsável Técnica Garantia da Qualidade Produção Controle de Qualidade

30 Fundamentos da Radiofarmácia Radioisótopo Substância Reator Ind. farmacêutica Ciclotron Síntese química Gerador Biológica Marcação Purificação Radiofármaco Controle de Qualidade Diagnóstico Terapia

31 Preparo de alvos Irradiação (Reator ou cíclotron) Processamento Químico Distribuição Controle Controle de de Qualidade Qualidade Pré-Embalagem Pré-Embalagem Embalagem Embalagem Transporte Transporte (usuários) (usuários)

32 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 1) REATOR - Reator IEA-R1 2-5 MW 35 S - 35 Cl(n,p) 35 S t 1/2 = 87,5 d ; β- alvo KCl separação cromatográfica em alumina uso em agricultura e medicina 32 P - 32 S(n,p) 32 P t 1/2 = 14,3 d ; β- vários processos químicos uso em agricultura e biotecnologia 51 Cr - 50 Cr(n,γ) 51 Cr t 1/2 = 27,7 d ; captura eletrônica dissolução, concentração diagnóstico:marcação de células (cromato);

33 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 153 Sm 152 Sm(n,γ) 153 Sm t 1/2 = 46,75 h ; β- alvo nitrato de samário, enriquecido dissolução, marcação de EDTMP diagnóstico e terapia:paliativo de dores de metástases de câncer ósseo

34 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 177 Lu 176 Lu(n,γ) 177 Lu 176 Yb(n,γ) 177 Yb 177 Lu t 1/2 = 6,71 d ; β- Pesquisa; importado Terapia: marcação de biomoléculas

35 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 90 Y 90 Sr 90 Y 90 Sr: fissão do U (28,5 a) t 1/2 = 64,1 h ; β- Pesquisa; importado Terapia: Citrato, HA

36 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 90 Y 90 Sr 90 Y 90 Sr: fissão do U (28,5 a) t 1/2 = 64,1 h ; β- Pesquisa; importado Terapia: Citrato, HA

37 Alcance de eletrons em tecidos Espessura (mm) Re-186 Lu-177 P-32 Y-90 Re-188 Sm-153 Sn-117m Auger Intracelular Alfas Alguns Diametros Celula Energia eletron (MeV)

38 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 131 I 235 U(n,f) 131 I separação complexa 130 Te(n,γ) 131m Te 30h; β- (82%) T.I. (18%) 131 I 24,8min ; β- 130 Te(n,γ) 131 Te t 1/2 = 8,02 d ; β- destilação via úmida ou via seco alvo TeO 2 diagnóstico e terapia tireóide (iodeto), marcação de moléculas

39 Separação química de 131 I

40 Separação química de 131 I

41 Separação química de 131 I

42 Castelo para embalagem de radioisótopos primários e moléculas marcadas

43 Castelo de chumbo para cápsulas de 131 I

44 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN CICLOTRON CV-28 (TCC) 24MeV protons 1976 Cyclone 30 (IBA) 30 MeV protons Ga 68 Zn(p,2n) 67 Ga -t 1/2 = 78,3 h; captura eletrônica -alvo: Zn eletrodepositado em Cu niquelado, enriquecido, inclinado -separação: troca catiônica Zn (HCl 12 N), Ga (HCl 4N), citrato -diagnóstico: localização de tumores

45 Tipos de alvos: sólido

46 Placa eletrodeposição de alvos sólidos

47 Estação de irradiação de alvos sólidos

48 Produção de 67 Ga

49 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 201 Tl Tl(p,3n) 201 Pb(9,4h) 201 Tl -t 1/2 = 73,1 h; captura eletrônica -alvo: Tl eletrodepositado em Cu niquelado, enriquecido, inclinado -separação: precipitação + resina quelante -diagnóstico: estudos de coração

50 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 111 In Cd(p,2n) 111 In -t 1/2 = 68,0 h; captura eletrônica -alvo: Cd eletrodepositado em Cu, enriquecido, inclinado -separação: difusão térmica coom HAc + Troca iônica -diagnóstico: marcação de biomoléculas

51 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 123 I Xe(p,2n) 123 Cs(5,9 m) 123 Xe(2,1 h) 123 I -t 1/2 = 13,1 h; captura eletrônica -alvo: Xe gasoso, enriquecido -separação: lavagem do porta-alvo + concentração em resina anionica -diagnóstico: tireóide (iodeto), marcação de moléculas

52 Sistema de porta-alvo alvo para produção de 123 IPEN 124 Xe (p, 2n) 123 Cs 123 Xe 123 I 5,9min 2,1h 123 I-

53 Tipos de alvos: gasoso

54 RADIOISÓTOPOS PRODUZIDOS NO IPEN 18 F - 18 O(p,n) 18 F -t 1/2 = 109,2 min ; β+ -alvo líquido: H 2 O enriquecida, 2,5 e 5,0 ml -separação e marcação automatizadas em módulos -troca aniônica para reter 18 F, eluição com carbonato e marcação de glicose - diagnóstico: cérebro, coração, tumores

55 Tipos de alvos: líquido

56 Porta-alvo alvo líquido l - 18 F - No inicio porta-alvo de Ag IBA Atualmente porta-alvo de 5,0mL Porta-alvo alvo de Nb

57 Gerador de 99 Mo/ 99m Tc do Ipen GERADOR 99 Mo/ 99m Tc Até 270 geradores/semana (250,500,750,1000, 1250, 1500 e 2000 mci) calibrado para segunda

58 Gerador de 99 Mo/ 99m Tc 99m Tc - Decaimento - transição isomérica - Não emite partículas corpusculares - Meia-vida - 6,0h -Energia γ kev - Marcação de várias moléculas - radioisótopo mais utilizado em diagnóstico - distribuído na forma de gerador ( 99 Mo t 1/2 = 66h), - equilíbrio transiente, - máximo de crescimento: 22,89 h - marcação de kits versatilidade

59 β - 99m Tc (6,02 h) β - Gerador de 99 Mo/ 99m Tc 99 Mo (66,02 h) 87,5% T. I. β - β- 99 Ru (estável) 12,5% 99 Tc 2,14 x 10 5 anos

60 Gerador de 99 Mo/ 99m Tc Filtro Estéril Solução salina 0,9% NaCl Al 2 O 3 (1 g) Coluna de alumi- na Placa Porosa Eluído 99mTc 99m Tc Frasco à vácuo

61 Produção de 99 Mo Reator 1) Fissão do 235 U - difícil separação química e purificação - gde número de rejeitos radioativos - altas doses de radiação - células de processamento complexas - alto custo - alta atividade específica: > 10 4 Ci/g - livre de carregador - facilidade do preparo dos geradores Gerador de 99 Mo/ 99m Tc

62 Gerador de 99 Mo/ 99m Tc Produção de 99 Mo Reator 2) Reator Reação 98 Mo(n,γ) 99 Mo - processamento mais simples após a irradiação - baixa quantidade de rejeitos radioativos - menores doses de radiação - menor custo ( 4 x menor que a fissão) - baixa atividade específica: < 10 Ci/g -uso de 98 Mo enriquecido Gerador tipo gel

63 Alumina (Al 2 O 3 ) Calcinação Lavagem Condicionamento Montagem da Coluna Carregamento Lavagem Concentrado de 99 Mo Esterilização Acerto do ph Montagem do Gerador Eluição Teste Embalagem Controle de Qualidade Transporte aos usuários

64 Gerador de 99 Mo/ 99m Tc do Ipen 99 Mo de fissão, importado do Canadá ou da Bélgica Cerca de 270 geradores por semana Geradores de 250, 500, 750, 1000, 1250, 1500 e 2000mCi (Segunda 08:00h) tratamento da alumina: peneiramento, calcinação (1100 o C), lavagem com H 2 O (remover os finos) e condicionamento com HCl troca iônica Colunas, agulhas e tampas esterilizadas previamente lavagem com acetato e cloreto para condicionamento e acomodação do 99 Mo Eluição na produção para teste de desempenho Volume de eluição: 6mL, eficiência de eluição > 90%, rendimento de eluição > 95% Eluição em menos de 30 s >99,5% TcO 4 -, ph 5-7, 99 Mo < 0,1%, Al < 5ppm

65 Gerador de 99 Mo/ 99m Tc do Ipen Agulhas sempre protegidas com frascos com solução bacteriostática Blindagem de chumbo para proteção do usuário 13 frascos com vácuo (lacre vermelho) e 13 frascos com solução salina (lacre azul) Devolução dos geradores: reaproveitamento das blindagens e colunas Manter gerador seco, senão ocorre a radiólise e diminuição da eluição de 99m Tc Usar tabelas de decaimento de 99 Mo e crescimento de 99m Tc

66 Gerador de 99 Mo/ 99m Tc do Ipen

67 Produção no IPEN: Sm-153, I-123, I I-131 I (60%), F-18, F Ga-67, Tl-201 Importação radioisótopos: Mo-99, I-131 I (40%), In-111, Lu-177, Y-90, Y P-32, P Cr-51

68 Cela de processamento de 18 F-FDG

69 CELA DE DISTRIBUIÇÃO DO 2-[18F]-FDG

70 Ante-camara

71 Ala Quente

72 Embalagem

73 Despacho

74 Evolução da produção do Gerador de Tecnécio 99mTc - Currie ano

75 Evolução da Distribuição de Radioisótopos Prim ários I-131, Cr-51, P-32, S-35, I-123, I-125, Ga-67 e Tl Currie ano

76 Evolução da Distribuição de Substâncias Marcadas (exceto flúor) mcurrie ano

77 Evolução do fornecimento de 18 F-FDG de Fevereiro Abril 2006 Doses fev/03 abr/03 jun/03 ago/03 out/03 dez/03 fev/04 abr/04 jun/04 ago/04 out/04 dez/04 fev/05 abr/05 jun/05 ago/05 out/05 dez/05 fev/06 abr/06 Centro de Radiofarmácia - IPEN

78 Centro de Radiofarmácia - IPEN Evolução do número de clientes de 18 F-FDG clientes Ano

79 Centro de Radiofarmácia - IPEN Utilização de 18 F-FDG em clínicas de medicina nuclear (Cidades / Equipamentos) RAZÃO SOCIAL CIDADE/ESTADO EQUIPAMENTO DOSES RECEBIDAS 2005 DOSES RECEBIDAS (JAN A MAIO) 2006 Ass. do Sanat. Sírio - Hospital do Coração São Paulo/SP PET-CT Beneficência Portuguesa (São Paulo) São Paulo/SP PET-CT 0 76 Camp Imagem Campinas/SP SPECT 4 0 Clinica Med. Cirurgica Botafogo - PET/CT (RJ Rio de Janeiro/RJ PET-CT Clínica Villas Boas (Brasília) Brasília/DF PET-CT 0 24 Fundação Ant. Prudente - Hosp. do Câncer São Paulo/SP PET-CT HC - USP São Paulo/SP SPECT Hospital Albert Einstein São Paulo/SP PET-CT Hospital Sírio Libanês São Paulo/SP PET-CT IMEB - Brasília Brasília/DF PET IMEN - Goiânia Goiânia/GO SPECT INCOR São Paulo/SP PET Laboratório de Análises Gastão Fleury São Paulo/SP SPECT Med. Nucl. Alto da XV - Curitiba Curitiba/PR PET 0 1 Medicina Nuclear de Campinas Campinas/SP SPECT MULTIMAGEM PET S/A (RJ) Rio de Janeiro/RJ PET-CT Pró Cardíaco Pronto Socorro Cardiol. (RJ) Rio de Janeiro/RJ SPECT TKS Sistemas Radiológicos São Paulo/SP SPECT 8 1 UNICAMP Campinas/SP SPECT

80 Evolução da Distribuição de Flúor (doses) n de doses ano

81 Evolução da Distribuição de Conj. Reativos Liofilizados para Marcação com Tc - 99m Número de kits ano

82 Estimativa da evolução do número de procedimentos/ano - radiofárm acos fornecidos pelo IPEN n de procedimentos/pacientes

83 Distribuição de Radiofármacos por Região 15,4% 16,4% 7,4% 1,3% 59,5% Sudeste Nordeste Sul Centro-Oeste Norte

84 Evolução do Faturam ento de Radiofárm acos (em R$ 1.000,00) R$

85 Obrigado pela atenção