Platinas no Tratamento da Doença Triplo Negativa Mário Alberto Costa INCA, Oncoclínica RJ
Câncer de Mama Triplo Negativo RE negativo, RPg negativo, HER2 negativo Dependendo dos limites usados na definição de positividade de RE e RPg e dos métodos para teste de HER2 TN responde por cerca de 10% a 17% de todos os cânceres de mama De um modo geral, mais agressivo que os demais subtipos moleculares, na sua maioria grau 3 e de pior prognóstico que os tumores RE+ Cerca de 73% dos CMTN tem carcterísticas basal-like Mais frequentemente, CDI sem um tipo específico Outras histologias: adenoide cístico, medular, metaplásico, apócrino, carcinoma neuroendócrino Reis-Filho JS, et al. Histopathology. 2008;52:108-118.
Heterogeneidades na nomenclatura e classificação do CMTN Otto Metzger-Filho et al. JCO 2012;30:1879-1887
Heterogeneidade Molecular
Vanderbilt: Subtipos de CMTN
Xenograft tumors established from TNBC subtypes display differential sensitivity to cisplatin, bicalutamide, and NVP-BEZ235
Biomarcadores Necessários biomarcadores capazes de predizer a resposta às terapias sistêmicas, inclusive derivados de platina A neoadjuvância pode auxiliar do desenvolvimento de biomarcadores úteis no tratamento do CMTN Derivados de platina e biomarcadores mais estudados Mutações germinativas de BRCA 1 e 2 HRD (deficiência de recombinação homóloga) TILs (linfócitos infiltrantes de tumor)
Defeitos da Recombinação Homóloga no Câncer de Mama HRD caracteriza o câncer de mama em portadores de mutação de BRCA 1 e 2 Incidência pode chegar a 19% dos CMTN HRD também implicada em CMTN esporádico Metilação Mutação somática Outros mecanismos epigenéticos
Tratamento atual do CMTN Quimioterapia citotóxica é o tratamento padrão Adjuvância e neoadjuvância: antraciclinas, ciclofosfamida e taxanes Doença metastática: taxanes, doxorrubicina lipossomal, capecitabina, vinorelbina, gemcitabina Principais estudos recentes com quimioterápicos Sais de platina Resutam crosslinks intra e inter DNA que impedem a divisão celular Ixabepilona, eribulina, etirinotecano pegol.
Tratamento Neoadjuvante
. FDA Triplo Negativo prc Triplo Negativo vs Não-TN Liedtke C et al. JCO 2008;26:1275-1281
QT Neoadjuvante baseada em platina no CMTN
William M. Sikov et al. JCO 2015;33:13-21
CALGB 40603: prc mama/axila (ypt0/is N0) pcr Breast /Axilla (ypt0/is N0), % No Carbo (n = 212) Carbo (n = 221) Bev Effect No bev (n = 218) 39 49 44 Bev (n = 215) 43 60 52 Odds ratio: 1.36; P =.0570 Carbo effect 41 Odds ratio: 1.71; 54 P =.0029 Carbo/bev interaction P =.43 William M. Sikov et al. JCO 2015;33:13-21
prc (ypt0 ypn0) Von Minckwitz et al. Lancet Oncology 15 (7), 747 756, 2014.
GeparSixto prc em CMTN
pcr (ypt0 ypn0) <br />in all Patients with TNBC
GeparSixto: Sumário
Rate of favorable response (residual cancer burden [RCB], 0 or 1) by homologous recombination deficiency loss of heterozygosity (HRD-LOH) score, germline BRCA1/2 status, and their combination (n = 65). Melinda L. Telli et al. JCO 2015;33:1895-1901
Morphology, definitions, biological and diagnostic relevance of the different immune infiltrates found in breast cancer. R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
Standardization and guidelines for TILs assessment. Stromal TILs should be reported as a percentage (the schematic images might provide some guidance). If the percentage of TILs is questionable, discuss the case with a second pathologist. In heterogenous tumors, evaluate different regions and report the average. For this standardized graphic, images were selected that are representative of different TILs levels, based on the results of three pathologists as well as image analysis. The stromal area was marked in each image. The central images are digitally generated graphics showing the same region of interest (ROI) and a similar density of TILs as the corresponding histological image. Please note that the central images contain idealized TILs generated graphically with comparably density, but not with the exact configuration and distribution as the TILs in the histological images. R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
PLBC = TILs > 60% 580 pts 24,5% com PLBC
Carsten Denkert et al. JCO 2015;33:983-991
TILs sem associação significativa com idade, estadio, status de BRCA, grau tumoral ou subtipo intrínseco (PAM50)
Correlação de TILs com Escore de Imunidade (CIBERSORT-based) Escore de Imunidade (CIBERSORT-based) associado a maior prc
Platinas no Tratamento Neoadjuvante do CMTN Conclusões Aumento das taxas de prc Biomarcadores e história familiar podem ajudar na seleção de pacientes que mais se beneficiam de derivados de platina Ainda falta demonstrar que o aumento da prc se traduz em aumento da SLD e SG e, se o possível beneficio se restringe a subgrupos selecionados (BRCA 1/2, HRD alta, TILs, etc) Qual esquema recomendado? Uso sequencial em pacientes com doença residual após tratamento padrão? Indicações hoje no CMTN com doença localizada: Estadios IIIA e B LN+ BRCA 1/2 e/ou historia familiar de câncer de mama/ovário Câncer de mama com predominio linfocitário (?)
Platinas no Câncer de Mama Metastático TN
Platinas no CMTN metastático Poucos dados de estudos randomizados Poucos estudos em população selecionada de pts TN Em geral, sem avaliação de BRCA 1/2 Várias definições de TN CMTN é heterogêneo e a quimiossensibilidade variavel Intervalo livre de doença pode influenciar
Platinas em pacientes não selecionados com CMTN Esquema n RO (%) SLP (meses) QT prévia (%) SLD (mediana) Gemcitabina/C arboplatina 258 30% 4,1 m 90% 15 m 1 a linha 2 a /3 a linha 148 110 4,6 m 2,9 m 15,9 m 13,8 m Carboplatina ou Cisplatina 86 25% 3,2 m 86% NA 1 a linha 2 a linha 69 17 32% 20%
Resultados
loss of heterozygosity (HRD-LOH) and homologous recombination deficiency large-scale state transition (HRD-LST) scores. Sensibilidade à platina associada a escores mais altos de HRD Steven J. Isakoff et al. JCO doi:10.1200/jco.2014.57.6660
(A, B) PFS e (C, D) SVG Mutação de BRCA 1/2 não implica em maior sobrevida Steven J. Isakoff et al. JCO doi:10.1200/jco.2014.57.6660
Summary
Slide 27
TNT: Carboplatina vs Docetaxel Câncer de Mama Avançado TN ou BRCA1/2+ Patients with ER-, PgR-/unknown, and HER2- or BRCA1/2+ metastatic or recurrent LA BC (N = 376) Carboplatin AUC6 q3w x 6 cycles (n = 188) Docetaxel 100 mg/m 2 q3w x 6 cycles ( n = 188) For both arms, crossover upon progression allowed Primary endpoint: ORR in ITT population Secondary endpoints: PFS, OS, ORR (crossover), toxicity Subgroup analyses: BRCA1/2 mutation, basal-like subgroups, HRD biomarkers Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
Progression free survival, % Carboplatina vs Docetaxel: SLP Câncer de Mama Avançado TN ou BRCA1/2+ 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Median PFS: Carboplatin: 3.1 mos (95% CI = 2.5 to 4.2) Docetaxel: 4.5 mos (95% CI = 4.1 to 5.2) 0 3 6 9 12 15 18 Months from randomization Median OS was similar with carboplatin (12.4 mos) and docetaxel (12.3 mos) Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
Progression free survival, % Carboplatina vs Docetaxel SLP conforme BRCA1/2 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 Months from randomization Carboplatin + BRCA1/2 mutated Carboplatin + BRCA1/2 not mutated Docetaxel + BRCA1/2 mutated Docetaxel + BRCA1/2 not mutated Median PFS, mos Carbo Doc BRCA1/2 mutated 6.8 4.8 BRCA1/2 not mutated 3.1 4.6 Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
The HRD score was available for 195 patients, with 81 patients classified as HRD high ( 42) and 114 as HRD low (< 42). (For 25 patients, the test failed.) Dr. Tutt explained that this score was the mean of three analyses by Myriad Genetics and is now the company s published cut-point. The dichotomized when conducted on the primary tumor DNA, Dr. Tutt indicated.. Response rates were 38.2% in HRD-high patients receiving carboplatin and 42.6% for those receiving docetaxel (absolute difference = 4.4%, 95% CI = 26.0% to 17.2%, P =.82). Among the HRD-low patients, response rates were 29.2% to carboplatin and 34.7% to docetaxel (absolute difference = 5.4%, 95% CI = 22.7% to 11.9%, P =.55). The investigators proposed that. We feel that further development of homologous recombination defect assays for BRCA status in non-brca1/2 tumors is required, especially in the metastatic setting, Dr. Tutt suggested. The investigators also observed basal-like subgroups. However, (absolute difference = 55.5%, 95% CI = 82.4% to 28.6%, P =.01) The test for interaction was significant (P =.01).
Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (CBCSG006): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial R 1:1 cisplatin 75 mg/m 2 on D1 + gem citabine 1250 mg/m 2 on D1 and D8 paclitaxel 175 mg/m 2 on D1 + gemcitabine 1250 mg/m 2 on D1 and D8 patients aged 18 70 years previously untreated, histologically confirmed mtnbc ECOG PS 0 1 i.v. every 3 weeks; max 8 cycles
Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70064-1.
Novos estudos no CMTN metastático tnacity-study design Phase II Nab-paclitaxel 125 mg/m2 + carboplatin AUC 2 QW 2/3 (n = 80) Phase III Winner of the 2 phase II nab-paclitaxel arms (n = 275) First-line TNMBC R 1:1:1 Nab-paclitaxel 125 mg/m2 + gemcitabine 1000 mg/m2 QW 2/3 (n = 80) Carboplatin AUC2 + gemcitabine 1000 mg/m2 QW 2/3 (n = 80) R 1:1 Patients in phase II will not be included in phase III analysis Carboplatin AUC2 + gemcitabine 1000 mg/m2 QW 2/3 (n = 275) Continue tr eatment until PD or unacceptable toxicity US chair: Denise Yardley EU; co-chair: Nadia Harbeck Phase II study start: June 2013; Phase II estimated completion (primary analysis): June 2015; Phase III go/no go decision: Sep 2015
Platinas no Tratamento do CMTN Metastático Conclusões Prognóstico continua muito reservado Platinas tem atividade na doença metastática, mesmo em pacientes não selecionados Biomarcadores disponíveis na maioria das vezes incapazes de predizer beneficio a longo prazo Genotipagem de BRCA 1/2 é útil Necessários novos biomarcadores, alvos terapêuticos e terapêutica personalizada
Vias e exemplos de drogas preferencialmente testadas no CMTN Morikawa A and Seidman A. JNCCN 13 (2), 2015
Obrigado