Dra. Profa. Berenice Bilharinho de Mendonça Faculdade de Medicina da USP Hiperadrenocorticismo II Evento do Ciclo de Debates com Especialistas 2018
Sem conflito de Interesse
Síndrome de Cushing A sindrome de Cushing (SC) é o estado clínico resultante da exposição excessiva e crônica de glicocorticóide Exógena causa mais comum de SC na prática clínica factícia < de 20 casos descritos na literatura Endógena causa rara (2,5 4 casos\milhão\ano)
A Case of Basophile Adenoma of the Anterior Lobe of the Pituitary Harvey W. Cushing (1869-1939) Sir Harvey Cushing, 1932 Bull John Hopkins Hosp 50:137-195,1932
Causas da síndrome de Cushing Endógena 70 % adenoma hipofisário (DC) 10% Secreção Ectópica de ACTH <<1% Secreção Ectópica de CRH 10% adenoma adrenal 5 % carcinoma adrenal 4% outras causas - adrenal Casuística do HCFMUSP (35 anos) ~ 600 casos SC ACTH dependente 45 casos de S. Ectopica de ACTH ~ 300 casos de SC ACTH-independente Tritos N.A. Nat Rev Endocrinol 2011
Principais Características da SC Manifestações clínicas % - Obesidade 79-97 - Face pletórica, arredondada 50-94 - Hipertensão arterial 74-87 - Hirsurtismo irregularidade menstrual, amenorreia 64-80 - Estrias (>1 cm púrpuras) 51-71 - Pele atrófica 51-71 - Alterações psicológicas 31-86 - Fraqueza da musculatura proximal 29-90 - Glicemia de jejum alterada diabetes mellitus - Osteopenia/Osteoporosis Fratura óssea - Calculose renal - Infecções oportunistas - Parada ou diminuição da velocidade de crescimento 39-90 50-70 15-50 Arnaldi G., JCEM 2003; Newell-Price J. Lancet 2006
Sinais Cutâneos da Síndrome de Cushing
Principais Características da SC na Infância Atraso da maturação esquelética óssea Arnaldi G., JCEM 2003; Newell-Price J. Lancet 2006
Investigação diagnóstica dos pacientes com suspeita clínica de SC Comprovar o Hipercortisolismo Identificar a perda do ritmo circadiano da secreção do cortisol Testar a autonomia do eixo hipotálamohipófise-suprarrenal
Ritmo circadiano da secreção de cortisol Ccortisol serico ug/ml 0 15 25 Pico máximo do cortisol 24:00 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
Avaliação da perda do ritmo circadiano da secreção do cortisol Cortisol salivar às 24hs - Normal < 0,13 mg/dl S 91-100% E 96-100% Eletroquimioluminescênia ELISA LC-MS/MS
Teste de supressão do F após 1 mg vo de dexametasona às 24hs Dexametasona 2 cp de 0,5 mg vo entre as 23-24:00 hs (cças 10 ug\kg de peso < 40 kg) Cortisol sérico dosado entre 08:00 e 09:00 hs do dia seguinte: Valore normal: Cortisol < 1,8 g/dl (50 nmol/l) Sensibilidade= 95%; Especificidade= 80% Lynnette K J Clin Endocrinol Metab 2008
Ressonância magnética da região selar após a confirmação diagnóstica de Sindrome de Cushing ACTHdependente realizar a RM com gadolineo
Tratamento da Síndrome de Cushing
Curva de sobrevida de Kaplan-Meir de pacientes com Síndrome de Cushing Clayton R N. J Clin Endocrinol Metab 2011
Adenomectomia via transesfenoidal Taxa de cura 64 93% Cura da doença de Cushing é dependente da - expertise do neurocirurgião - Equipamento - Visualização do tumor no intraoperatório
Recorrência tardia da doença de Cushing após sucesso cirúrgico 215 pacientes Recidiva - 25% em 5 anos Pivonello et al., J CEM 2009
Radiocirurgia Gamma Knife Radioneurocirurgia
Remissão do hipercortisolismo pacientes com Doença Cushing Radiocirurgia Gamma Knife 65.9% - 5 anos Petit et al., J Clin Endocrinol Metab 2008
Adrenalectomia bilateral Efetiva Necessidade de reposição permanente de glico e mineralocorticóide Risco de insuficiência adrenal aguda Risco de síndrome de Nelson corticotroph tumor progression (20-30%) Biller BMK et al. J Clin Endocrinol Metab 2008
Indicações do tratamento clínico Psicose aguda hipertensão grave infecções oportunistas Pré-tratamento cirúrgico Hipercortisolismo persistente ou recorrente Pacientes não candidatos à cirurgia Localização do tumor desfavorável, alto risco operação Período após a radioterapia
Alvos para tratamento clinico da sindrome de Cushing Medicaçoes
Drogas Inibidoras da Esteroidogenese ( todas de uso off label) Pivonello R et al Endocrine Reviews 36: 385, 2015
Tratamento Clínico da Doença de Cushing
Cabergolina no tratamento da Doença de Cushing Study n Dose (mg/week) Response criteria Controlled Patients (%) Pivonello (2004) 10 2.2 (1.0 3.0) UFC 40 Pivonello (2009) 20 3.5 (1.0 7.0) UFC 35 (short term) 40 (long term) Lila (2010) 20 3.6 (1.0 5.0) Midnight cortisol and/or LDDST 28 Godbout (2010) 30 2.1 (0.5 4.0) UFC 37 (short term) 30 (long term) Vilar (2010) 12 2.5 (1.0 3.0) UFC 25 Burman (2016) 20 4.7 (2.5 5.0) UFC 0 Ferrière (2017) 53 2.3 (().5-6.0) UFC 40% 12 months 23% 32 months % de pacientes com controle do hipercortisolismo variou de 0-40%
Um agonista dopaminérgico a Cabergolina no tratamento da DC 80% dos Tu produtores de ACTH expressam o Receptor D2 Pivonello (2009)
Pasireotide no Tratamento da Doença de Cushing Hofland LJ et al Eur J Endocrinol 152: 645, 2005
mufc(nmol/d) mufc(nmol/d) Tratamento da doença de Cushing com pasireotide LAR 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Pasireotide LAR 10 mg (n=74) Response rate: 41.9% (31/74) (95% CI: 30.5, 53.9) Baseline value Month 7 value 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Pasireotide LAR 30 mg (n=76) Response rate 40.8% (31/76) (95% CI: 29.7, 52.7) Baseline value Month 7 value Lacroix A, Lancet Diabetes Endocrinol. 6: 17-26, 2018
Cushingame TSS, transsphenoidal surgery; PASI, pasireotide; CAB, cabergoline; LCI, LCI699; KTZ, ketoconazole; MET, metyrapone; LYSO, Lysodren; MIFE, mifepristone; RX, radiotherapy; ADX, adrenalectomy. Bertagna X, and Guignat L JCEM 2013;98:1307-1318
Marcello Delano Bronstein Maria Candida Barisson V Fragoso Marcelo Bronstein Marcio Carlos Machado Andrea Glezer Raquel Soares Jallad