Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal Parte 4 Eliezer J. Barreiro Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB
São inúmeras as técnicas de desenho molecular ou planejamento estrutural da Química Medicinal, que podem ser empregadas, separadamente ou combinadas, para construir-se se inúmeros quimiotipos de distintas características estruturais, visando novos compostos-protótipos, protótipos, candidatos a novos fármacos.
hit/ligante validação precoce do alvo-terapêutico
Mechanism-based drug discovery
macrobiomolécula baseado no sítio de reconhecimento Planejamento racional C. Robin Ganellin, Drug Discovery Today 2004, 9, 158 micromolécula baseado no ligante / análogo-ativoativo
A invenção do propranolol C 3 O C 3 O Premio obel 1988 Propranolol (Inderal R ) ICI, Inglaterra (1965) Sir James W. Black (1924-2010)
A invenção do propranolol O C 3 C 3 O propranolol 1964 J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577 O O R James W. Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable" C3 O O C 3 Cl pilocarpina O C 3 O adrenalina O isoprenalina/ isoproterenol C 3 Cl 1958-DCI -bloquedor C 3
Centro estereogênico Eutômero Distômero Índice eudísmico
Projeção de ewman O a b O C 3 C 3 O a O propranolol
C 3 S C C 3 Abordagem Fisiológica eleição do alvo série congênere identificação do protótipo otimização do protótipo (PD/PK & PPh) [R Ganellin & W Duncan, ature 2010, 464,, 1292]
Abordagem Fisiológica Interações frágeis C 3 Propriedades estruturais 2 S C C 3 δ O O nitro 2 2 Agonista natural 2 histamina tautomêros C 10 16 6 S PM: 252,1 Análogo ativo O 2 2 uréia amidina Retro-dissecação molecular Fragmentos moleculares
Fármacos que atuam em GPCR
Química Combinatória A pesquisa de novos fármacos na indústria farmacêutica tem estratégias distintas daquelas das Universidades. Estratégias hifenadas industriais: e.g. CombChem-TS
Estratégias industriais de descoberta de fármacos Re-ensaios Química Medicinal In vitro Confirmação do hit Otimização do hit Validação do hit Falsos positivos / negativos Seletividade X promiscuidade (!?) Corte de potência (10 µm M?) Bioensaios de toxidez (+) PD / PK 2 L Identificação do protótipo TS [u-ts] Quimiotecas(comerciais) Química combinatória Docking molecular Fragmentos moleculares Bióforos selecionados (Técnicas industriais) Otimização do protótipo LO Estratégias da química medicinal In vivo TS = igh-throughput screening/ 100.000 compostos/dia
Combinatorial chemistry has certainly failed to meet early expectations. Does this mean the technology has failed? Or does the problem lie in the manner in which the technology has been applied? M. Ashton & B. Moloney, Curr. Drug Discovery,, 2003, 8, 9 11 Estratégias hifenadasque antecipem ADMET = PK-Tox & paradigma de C. Lipinski (regra dos 5)
Inibição alostérica (>1992) Post-hoc CCR5 farmacóforo Maraviroc (2007 [US] / 2009 [BR]) DA Price et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4633
CCR5 GPCR quimiocina PT AS de Miranda, CM Avila, FC da Silva, RO Lopes, Rev. Virtual Quim., 2010, 2 (2), 130 rhodopsina TS quimiotecas UK-107543 Afinidade CCR5 herg-k+ (396nM) CYP450 (2D6) 40nM
clogp Restrição conformacional AAV=8nM AAV=>100nM AAV=29nM AAV=1nM(tóxico)
3 C C 3 R C 3 O
LD2DD = ligand design to drug design
A visualizaçãodas biomacromoléculas varia segundo cadainterface gráfica 31
As cores adotadas são convenções queindicam propriedadesestruturais 32
O C 3 O S O O O
Metodologia: Estudos de docking COSTRUÇÃO DOS LIGATES Análise conformacional (método semi-empírico AM1) DOWLOADDA DA ESTRUTURA PROTÉICA elaboraçãodo modelo PROTEI DATA BAK (PDB) ACORAMETO DOS LIGATES O SÍTIO FlexX SELEÇÃO DA ESTRUTURA DE REFERÊCIA DETERMIAÇÃO DA EERGIA LIVRE DE LIGAÇÃO TEÓRICA ( G ligação ) DETERMIAÇÃO DOS POTOS DE LIGAÇÃO Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates: St. Louis, MO, 2007 (Licença # 7512) Spartan Pro; Wavefunction, Inc. 18401 Von Karman Avenue, Suite 370. Irvine, California 92612, USA (Licença # 1-001259)
Aplicação Modos de ligação do imatinibe com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualização. Ligações- estão representadas por linhas pontilhadas verdes. Avila, C.M.; Romeiro,.C. Revista Virtual de Química 2010, 2, 000
is361 Asp381 Phe382 Tyr253 Phe359 Phe317 Glu286 Thr315 Met290 Ile313 Estrutura do imatinibe complexado no domínio da h-abl-k (código no PDB: 2YY; Resolução= 2,4 Å) obtida por ancoramento molecular com o programa FlexX (licença # 7512).. Valor de energia livre de ligação teórica ( Glig) de -35,751 kj/mol.
O desenho de moléculas para fármacos é um processo complexo
A escolha do alvo-terapêutico é etapa crucial...e depende da fisopatologia
Química Medicinal Farmacologia 1 9 6 3 CAS 53-86-1 indomethacin C 19 16 ClO 4 Charles A. Winter & T. Y. Shen Merck Research Laboratories 16 ClO 2-{1-[(4-chlorophenyl)carbonyl] chlorophenyl)carbonyl]-5-methoxy-2-methyl-1-indol-3-yl}acetic acid S Ferreira, S Moncada,, JR Vane "Indomethacin" and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen". at ew Biol 1971, 231, 237
Propriedades similares& similaridade molecular
3 C ceto O 3 C O enol -ácido O ceto equilibrio ceto-enólico O fenilbutazona piroxicam 3 C O 3 C 2 CO O O OC 2 C 3 O enol 1,3-dicarbonilado malonato de dietila acetoacetato de alquila (síntese malônica)
piroxicam
O in vivo O 3 CO C 3 CYP450 3 CO O nabumetona ácido naftilacético [O] CYP450 CYP450 [O] O O 3 CO O C 3 3 CO O C 3
Parâmetros cinéticos e de Inibição PGS-1 PGS-2 Km ácido araquidônico 5,6 µm 5.4 µm Atividade ciclooxigenase 34 nm AA/min /mg proteína 39 nm AA/min /mg proteína Atividade peroxidase 31 nm 2 O 2 /min /mg proteína 30 nm 2 O 2 /min /mg proteína Acetilação pelo AAS Ser 530 Ser 516 Efeito do AAS (COX) Inibida ão afetada Parâmetros Regulação Genética PGS-1 PGS-2 Regulação Constitutiva Induzida Tempo p/ ativação 24h 0,5-4 h Efeito de Glicocorticóide pouco ou nenhum Inibe a expressão omologia 60% idêntica a PGS-2 60% idêntica a PGS-1 75% similar a PGS-2 75% similar a PGS-1 Tamanho relativo do Sítio ativo < PGS-2 > PGS-1 de Resíduos de aa 599 O 604 O Resíduo de AA-523 Isoleucina 2 Valina O 2 O C 3 C 3 3 C C 3
Coxibes 1999 lançamento 09/2004 retirado* (APPROVe test) 2004 - US$ 2.5 bilion Deracoxib* (Deramaxx R ) Cimicoxib, Tiracoxib * P. Juni et al., Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative meta-analysis, analysis, Lancet 2004, 364,, 2021