UTILIZAÇÃO DA HIDROXIURÉIA EM PACIENTE COM ANEMIA FALCIFORME: ESTUDO DE CASO

Artigo original UTILIZAÇÃO DA HIDROXIURÉIA EM PACIENTE COM ANEMIA FALCIFORME: ESTUDO DE CASO Hydroxyurea use in patients with sickle cell anemia: case study Denise Santos Colombo 1, Lidiane Meire Kohler 2* 1 Aluna do Curso de Farmácia da Faculdade do Futuro. 2 Docente do Curso de Farmácia da Faculdade do Futuro. *Endereço para correspondência: Rua Duarte Peixoto nº 259 Bairro Coqueiro 36900-000 Manhuaçu/ MG kohler_lm@yahoo.com.br RESUMO A anemia falciforme é uma das doenças falciformes mais frequentes no Brasil. Esta síndrome apresenta predominância de eritrócitos com hemoglobina S (Hb S), originada de uma mutação no gene beta da hemoglobina, promovendo uma mudança irreversível na conformação dos eritrócitos que, sobre baixa tensão de oxigênio, passam a apresentar a forma de foice, comprometendo, dessa forma, a sua função. Esta alteração eritrocitária é responsável por episódios de vaso-oclusão, anemia hemolítica crônica, crises de dor, infartos, necroses e outras consequências. A hemoglobina fetal (Hb F) tem grande significado hematológico, pois inibe a polimerização da HbS e previne as alterações morfológicas dos eritrócitos. A terapia com o quimioterápico hidroxiuréia está diretamente relacionada com o aumento da hemoglobina fetal, promovendo uma considerável melhora do prognóstico do paciente, reduzindo os episódios de crises dolorosas, as hospitalizações em adultos e crianças, as crises de sequestro esplênico e as quantidades de transfusões de sangue. Dessa forma, o presente estudo teve por objetivo investigar a utilização do uso do quimioterápico hidroxiuréia e a influência desse tratamento na qualidade de vida de um paciente com anemia falciforme acompanhado pelo serviço de ambulatório do Núcleo Regional de Manhuaçu Fundação Hemominas-MG. Observou-se que o nível de Hb F elevou-se apenas no mês de janeiro de 2010 (10%), com nova redução em abril do mesmo ano (4%), variando de 2% a 4% durante os meses de junho de 2008 a julho de 2009. Ocorreu também uma redução no número absoluto de leucócitos no mês de agosto de 2009 (7.800/ mm 3 ), seguido de uma pequena elevação no mês de outubro do mesmo ano (8.200/ mm 3 ), com posterior redução em janeiro de 2010 (7.900/ mm 3 ). Observou-se também, um significativo aumento na qualidade de vida do paciente, não necessitando de transfusões, diminuindo os episódios e a frequência das crises vaso-oclusivas e as internações. Palavras-chave: anemia falciforme, uso terapêutico da hidroxiuréia, tolerabilidade. ABSTRACT Sickle cell anemia is a disease more common in Brazil. This syndrome has a predominance of red cells with hemoglobin S (Hb S), originated from a mutation in the beta globin gene, promoting an irreversible change in the conformation of erythrocytes that on low oxygen tension, will present an sickle, compromising thus its function. This change is responsible for erythrocyte episodes of vasoocclusion, chronic hemolytic anemia, pain crises, myocardial infarctions, necrosis and other consequences. Studies have shown that fetal hemoglobin (Hb F) has great significance hematologic because it inhibits HbS polymerization and prevents the morphological changes of erythrocytes. Therapy with hydroxyurea chemotherapy is directly related to the increase of fetal hemoglobin, promoting a considerable improvement in patient outcomes, reducing the episodes of painful crises, hospitalizations in adults and children, crises of splenic sequestration and the amount of transfusions blood. Thus, this study aimed to investigate the use of hydroxyurea use of chemotherapy and the influence of treatment on quality of life of a patient with sickle cell anemia accompanied by the outpatient service of the Regional Center of Manhuaçu - Foundation Hemominas-MG. It was observed that the level of Hb F rose in the month of January 2010 (10%), with further reduction in April of that year (4%), ranging from 2% to 4% during the months of June 2008 to July 2009. There was also a reduction in the absolute number of leukocytes in August of 2009 (7.800 / mm3), followed by a slight rise in October the same year (8,200 / mm3), with further reduction in January 2010 (7,900 / mm3). There was also a significant increase in quality of life of patients, not requiring transfusions, reducing the episodes and frequency of vaso-occlusive crises and hospitalizations. Keywords: sickle cell anemia, therapeutic use of hydroxyurea, tolerability. 72

INTRODUÇÃO A anemia falciforme é uma das doenças falciformes mais frequentes no Brasil, sendo que a população negra é a maior portadora deste gene. Esta síndrome apresenta predominância de eritrócitos com hemoglobina S (Hb S), podendo o indivíduo ser homozigoto (SS) ou heterozigoto (AS), sendo este assintomático por apresentar apenas o traço falciforme. O gene da hemoglobina S pode associar-se com outras anormalidades hereditárias das hemoglobinas, como a hemoglobina C e beta talassemia resultando em outras associações que em conjunto são patológicas, sendo chamadas de doenças falciformes (Portaria SAS/MS nº 872, 2002). A anemia falciforme se originou de uma mutação gênica na cadeia beta da hemoglobina A (Hb A), ocorrendo a mudança de um dos nucleotídeos que resultou na troca do aminoácido ácido glutâmico por valina na molécula da Hb S. Como consequência dessa mutação, tem-se a falcização dos eritrócitos, que é a alteração conformacional da célula sanguínea, e a polimerização anormal das moléculas de Hb S (Zago et al., 2004). Esses eritrócitos alterados não conseguem desempenhar com eficiência o transporte de oxigênio para as células do corpo (Rapaport, 1990). Outra possível consequência da falcização dos eritrócitos relaciona-se à obstrução de vasos sanguíneos, podendo ocasionar crises vasculares dolorosas, priapismo, infartos e episódios repetidos de necroses isquêmicas de órgãos como ossos e articulações, baço, pulmões e rins. Outras intercorrências são as síndromes torácicas agudas e as infecções bacterianas, que acompanhadas das crises dolorosas levam as internações hospitalares, comorbidades e óbito (Mousinho- Ribeiro et al., 2008). O tratamento convencional para anemia falciforme, ainda muito utilizado, se distingue conforme a crise pela qual o paciente falcêmico apresenta, podendo ser utilizado soro fisiológico 0,9% endovenoso para a hidratação, oxigênio e também analgésicos para controlar as dores, além das transfusões sanguíneas (Rapaport, 1990). Estudos tem sugerido que a terapia com o quimioterápico hidroxiuréia (HU) proporciona uma melhora significativa no tratamento de pacientes com anemia falciforme (Mousinho-Ribeiro et al., 2008), consistindo na indução acentuada da síntese Hb F, que é a responsável pela alteração nos sítios de contatos entre as moléculas de Hb S, de tal maneira a prejudicar a formação do polímero e 73

consequentemente ocasiona a redução do processo de falcização (Adekile & Huisman, 1993). Portanto, a Hb F é o maior inibidor da polimerização da desoxihbs, evitando a falcização das eritrócitos, a anemia hemolítica crônica, as crises dolorosas vaso-oclusivas, o infarto e a necrose de vários órgãos (Mousinho-Ribeiro et al., 2008). Em virtude da probabilidade dos riscos que uma transfusão sanguínea acarreta, do desconforto do tratamento convencional para os pacientes com anemia falciforme e da melhoria clínica e os efeitos benéficos da terapia com a hidroxiuréia, justificouse a viabilidade deste trabalho, consistindo em acompanhar o tratamento de um paciente em uso deste medicamento, fazendo uma análise detalhada das informações adquiridas por meio de seu prontuário e do preenchimento de questionário, antes do tratamento e após o mesmo. MATERIAIS E MÉTODOS O presente estudo foi realizado mediante a seleção de um prontuário médico de um paciente do sexo masculino, raça negra, com idade de 13 anos, portador de anemia falciforme cadastrado no ambulatório do Núcleo Regional de Manhuaçu Fundação Hemominas-MG, possuidor de protocolo definido para uso de hidroxiuréia. Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade do Futuro (CEP-FAF) e pelo Comitê do Núcleo Regional de Manhuaçu Fundação Hemominas-MG, sob os números de protocolo 0075/2009 e 262 respectivamente. Realizou-se um trabalho retrospectivo mediante o estudo e a análise do prontuário do paciente previamente selecionado, anterior ao tratamento com a hidroxiuréia, observando-se os parâmetros clínicos, tais como a ocorrência de crises vaso-oclusivas e síndromes torácicas agudas, dentre outros, os parâmetros hematológicos, tais como o hemograma completo, a contagem reticulocitária e a dosagem de Hemoglobina F (Hb F). Ainda foi aplicado um questionário (contendo 15 perguntas abertas) ao responsável pelo sujeito da pesquisa para avaliação de aspectos relacionados à qualidade de vida do paciente, tais como o número de internações, a necessidade de transfusões, regime de hipertransfusão sanguínea e as limitações/ benefícios impostas pelos tratamentos antes e depois à terapia com a hidroxiuréia. 74

RESULTADOS Paciente do sexo masculino, raça negra, com idade de 13 anos foi admitido pelo Núcleo Regional de Manhuaçu - Fundação Hemominas no dia 02/07/1998 com suspeita de ser portador de anemia falciforme, tendo em vista possuir dois irmãos com a patologia. Nesta data foi solicitado o exame de eletroforese de hemoglobina, tendo como resultado do exame 98% de Hb S e 2% de Hb A, confirmando a suspeita de portador da anemia falciforme. Em 03 de dezembro de 1998, o paciente retorna ao Núcleo com os sintomas de febre, dores abdominais, edema, rubor e calor em dedos das mãos (síndrome de mão-pé) além de lesão bacteriana no pé direito. Foi atendido por profissionais da saúde sendo feito curativo no local da lesão, administração de analgésicos por via oral e prescrição de benzilpenicilina (quatro frascos) de três em três dias. Em 23 de setembro de 1999, o paciente retorna à Fundação Hemominas com dores e edema de membros inferiores, recebendo hidratação oral farta e analgésicos. Em 15 de dezembro de 1999, o paciente foi novamente admitido na Hemominas com prostração, febre e com vômitos contendo Ascaris lumbricoides. O paciente foi devidamente tratado. Em 19 de janeiro de 2000, o paciente é internado devido ao desenvolvimento de pneumonia por Staphylococcus spp. Em 18 de agosto de 2001, o paciente esteve internado com dores ósseas migratórias recebendo o tratamento com antimicrobianos. Em 14 de novembro de 2003, ocorreu o primeiro registro de transfusão sanguínea do paciente no Núcleo Regional de Manhuaçu. Paciente O positivo recebeu 300 ml de concentrado de hemácias (CHM), 250 ml de soro fisiológico 0,9%, 1,4 ml de dipirona e um comprimido de dexclofeniramina. Em 05 de fevereiro de 2004, o paciente fez coleta de material sanguíneo para a fenotipagem sanguínea no Hemominas de Belo Horizonte. Em 18 de maio de 2004, o paciente se encontra internado com os sintomas de dores e febre. Em 16 de dezembro de 2005, o paciente compareceu ao Hemocentro de Manhuaçu apresentando-se debilitado. Após avaliação e prescrição médica foi enviado ao SUS para internação. 75

Em 15 de fevereiro de 2006, o paciente esteve internado na Santa Casa em Belo Horizonte tendo recebido três bolsas de sangue, devido à epistaxe intensa (sangramento nasal). Em 03 de abril de 2006, paciente comparece ao Núcleo para transfusão sanguínea fenotipada. Em 09 de maio de 2006, o paciente recebeu transfusão sanguínea fenotipada, não havendo nenhuma intercorrência durante o procedimento. Porém, o paciente chegou e saiu com o auxílio de muletas. Em 24 de julho, 18 de agosto e 14 de setembro de 2006, o paciente recebeu transfusão sanguínea com duração de três horas, não havendo nenhuma intercorrência durante o procedimento, porém, no último mês houve relato pela enfermeira da dificuldade de acesso venoso do paciente. Em 11 de outubro de 2006, o paciente comparece para transfusão sanguínea acompanhado do pai que relata ter ido à Belo Horizonte para avaliação cardíaca sendo prescrito para o paciente os seguintes medicamentos: captopril, digoxina e espirolactona. Em 07 e 28 de dezembro de 2006, o paciente recebeu transfusão sanguínea não havendo intercorrências durante o procedimento. Durante janeiro de 2007 até maio de 2008, o paciente foi submetido à vinte transfusões sanguíneas registradas no Hemocentro de Manhuaçu, não sendo mencionado nenhuma intercorrência durante os procedimentos. Em 15 de julho de 2008, exames realizados no Hemocentro de Belo Horizonte demonstraram esplenomegalia, com as demais estruturas dentro dos padrões da normalidade. O paciente faz controle periódico no serviço de Cardiologia da Santa Casa de Misericórdia em Belo Horizonte devido à doença reumática. Como complicação da anemia falciforme, o paciente apresenta necrose asséptica da cabeça do fêmur fazendo o controle ortopédico no Hemominas em Belo Horizonte (HBH). Em 28 de agosto de 2008, o paciente compareceu à consulta hematológica no Hemominas de Belo Horizonte devido ao histórico de crises vaso-oclusivas, internações e transfusões sanguíneas mensais; neste momento foi sugerido à mãe do paciente o uso da Hidroxiuréia com o acompanhamento do Hemominas de Belo Horizonte. Não houve relatos de acidente vascular encefálico (AVE). 76

Em 19 de novembro de 2008, o paciente realizou avaliação cardiológica tendo como resultado uma insuficiência mitral e aórtica reumática. Foi realizado raio X do tórax resultando em aumento da área cardíaca. Devido aos numerosos problemas de ordem social, internações e dificuldade de realização de exames o tratamento só foi iniciado em 08 de julho de 2009, sendo relatado pela médica do Hemominas-BH que a mãe do paciente se mostrou muito temerosa em assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o uso do medicamento devido aos possíveis efeitos adversos, contra-indicações e riscos. Os parâmetros hematológicos do paciente foram disponibilizados do mês de março de 2008 ao mês de abril de 2010, ressaltando que o tratamento com a hidroxiuréia foi iniciado em julho de 2009. A Tabela 1 demonstra os parâmetros hematológicos do paciente antes e após o início da HU. Tabela 1: Parâmetros hematológicos apresentados pelo paciente no período de março de 2008 a abril de 2010 Parâmetros Hematológicos Mar/08 Jun/08 Fev/09 Jul/09* Ago/09 Out/09 Jan/10 Abr/10 Hemoglobina (g %) 8,30 8,20 7,30 8,90 7,50 7,20 5,90 8,04 Hematócrito (%) 23,50% 24,50% 19,90% 26,70% 22,10% 20,80% -- 22,90% Leucócitos Global (mm 3 ) 13.400 13.400 12.600 13.700 7.800 8.200 7.900 14.700 Plaquetas 297.000 288.000 270.000 308.000 234.000 240.000 227.000 361.000 (mil/mm 3) Reticulócitos (%) -- 20% 19% -- 12% 25% 9,5% 30,1% Hb A (%) -- 31% -- -- -- -- -- -- Hb S (%) -- 64% 93,8% -- -- -- 86% 92,3% Hb F (%) -- 2% 3% 4% -- -- 10% 4% Hb A2 (%) -- 3% 3,2% -- -- -- 4% 3,6% VCM (u 3 ) -- -- 79,00 83,00 81,55 81,57 -- 83,90 HCM (pg) -- -- 28,3 27,8 27,68 28,24 -- 29,40 CHGM (%) -- -- -- -- 33,94 34,62 -- 35,10 *Início do tratamento com a hidroxiureia. A medicação inicialmente foi administrada diariamente por via oral, na concentração de 13mg/Kg, sendo orientado à mãe do paciente dissolver uma cápsula de hidroxiuréia de 500mg em aproximadamente 100 ml de água filtrada ou fervida e utilizar 5 ml desta preparação e desprezar o restante (para ajuste da dose 77

conforme o peso do paciente), sendo este procedimento realizado durante um mês. No mês seguinte houve o ajuste da dosagem para 20mg/Kg (uma cápsula por dia). Em 27 de abril de 2010 ocorreu novo ajuste de dose aumentando para 30mg/kg (duas cápsulas por dia). O paciente também fez uso associado de ácido fólico, pois como o uso da hidroxiuréia produz macrocitose, é recomendado o seu emprego como medida profilática. Por ter tido reação à benzilpenicilina, esta foi substituída por Pen-Ve-Oral profilático (fenoximetilpenicilina potássica). O nível de Hb F elevou-se apenas no mês de janeiro de 2010 (10%), com nova redução em abril do mesmo ano (4%), variando de 2% a 4% durante os meses de junho de 2008 a julho de 2009. Sobre as demais frações de hemoglobina, pode-se perceber que os níveis de HbS permaneceram elevados, mesmo com a introdução do tratamento com a HU, variando de 64% a 93,8% ao longo dos meses observados. Não foi possível a comparação de redução ou elevação da fração de HbA, pois só foram disponibilizados o valor do mês de junho de 2008 (31%), inviabilizando, dessa forma, maiores comparações. Observou-se uma redução no número absoluto de leucócitos no mês de agosto de 2009 (7.800/ mm 3 ), seguido de uma pequena elevação no mês de outubro do mesmo ano (8.200/ mm 3 ), com posterior redução em janeiro de 2010 (7.900/ mm 3 ). Esta redução é interessante, visto que ocorreu no mês subsequente ao início do tratamento com a hidroxiuréia, demonstrando uma resposta positiva do medicamento na proposta da redução dos valores de leucócitos retornando estes para à faixa dos valores de referência. Em abril de 2010, a contagem global tornou a elevar-se, com valores de 14.700/ mm 3. A contagem de plaquetas se manteve dentro dos valores de referência, apresentando pequenas oscilações, porém não significativas. Os valores de reticulócitos antes do início do tratamento com a HU oscilavam de 19 a 20%. No mês de agosto de 2009, houve uma redução dos valores desse parâmetro (12%), seguido de aumento no mês de outubro (25%), nova redução no mês de janeiro de 2010 (9,5%) e novamente um aumento no mês de abril (30,1%). A variação dos valores de hemoglobina, hematócrito, VCM, HCM e CHGM não foi significativa. Antes da medicação, o paciente recebia, em média, uma a duas transfusões por mês, e nenhuma após o início do tratamento com HU. 78

Há relatos de melhorias por parte dos profissionais do Hemominas de Manhuaçu que acompanharam o paciente no período das transfusões realizadas na unidade. O paciente encontra-se bem disposto, até o presente momento, ao contrário do observado nos tratamentos anteriores, quando muitas vezes apresentava-se debilitado e prostrado. Também há relatos da mãe do paciente que este passa bem, não apresentando nenhuma crise de dor após o uso da hidroxiuréia, relatando apenas uma perda leve de cabelos, já prevista como possível efeito adverso. DISCUSSÃO Diversos estudos em pacientes com doença falciforme vem demonstrando a grande importância da elevação dos níveis de Hb Fetal (HbF) como prevenção das sérias complicações clínicas da doença, como os eventos de falcização e vasooclusão (Bandeira et al., 2004; Silva e Shimauti, 2006; Figueiredo, 2007; Cançado et al., 2009). Dessa forma, a hidroxiureia (HU), um fármaco inicialmente utilizado para o tratamento de neoplasias hematológicas, e posteriormente, para o tratamento de pacientes com leucemia mieloide crônica, psoríase e policitemia vera, emerge como alternativa terapêutica aos tratamentos convencionais, por induzir o aumento da síntese de HbF, dentre outros efeitos fisiológicos, com impacto positivo na qualidade de vida de pacientes com a doença falciforme, reduzindo os episódios de dor intensa, hospitalização, número de transfusões e síndrome torácica aguda (Figueiredo, 2007; Cançado et al., 2009). Neste estudo, o principal objetivo foi acompanhar o tratamento de um paciente em uso da HU, fazendo uma análise detalhada das informações adquiridas por meio de seu prontuário e do preenchimento de questionário, antes do tratamento e após o mesmo, e saber se este medicamento provocava variações significativas nos parâmetros hematológicos. Houve dificuldades na obtenção de informações mais completas do prontuário do paciente, visto que há uma fragmentação deste, sendo que uma parte foi disponibilizada pelo Hemocentro de Manhuaçu e a outra pelo Hemocentro de Belo Horizonte. Além disso, não houve uma padronização dos exames realizados pelo 79

paciente. Observa-se uma falta de uniformidade de dados coletados, justificando assim a impossibilidade de comparação dos resultados obtidos. Outro problema encontrado foi a não adesão total do paciente ao tratamento, aspecto este compartilhado em outros relatos na literatura (Bandeira et al., 2004). Em entrevista com a mãe do paciente, a mesma relatou que com o aumento da dose do medicamento hidroxiuréia para dois comprimidos ao dia, esta estaria muito forte para seu filho e determinou que em três dias da semana, houvesse a ingestão de dois comprimidos prescritos, e que nos outros dias da semana, este tomaria apenas um comprimido. Esta intervenção materna na dose terapêutica pode justificar uma não obtenção de dados mais expressivos, haja vista interferência na farmacocinética e na farmacodinâmica do fármaco. A falta de informação ou esclarecimento por parte do responsável pelo paciente sugere a implantação de uma assistência farmacêutica para um melhor acompanhamento do paciente. Mas apesar da falta de adesão total ao tratamento e a falta de comprovação de melhora de acordo com os parâmetros hematológicos, o paciente apresentou significativo aumento na sua qualidade de vida, não necessitando de transfusões, diminuindo as crises vaso-oclusivas e internações, mas pelo pouco tempo de tratamento, não se sabe se houve influência positiva no crescimento e no desenvolvimento, físico e mental do paciente, conforme relatos de outros estudos (Silva et al., 2006; Figueiredo, 2007; Cançado et al., 2009). CONCLUSÃO Diante do exposto, pode-se concluir que a falta de padronização dos exames realizados pelo paciente e a não adesão total ao tratamento podem ter mascarado um resultado mais expressivo do quimioterápico hidroxiuréia. Porém, alguns dos benefícios esperados foram alcançados, tais como a diminuição na frequência dos episódios de dor, no número de internações e de transfusões sanguíneas. Diante da melhoria clínica do paciente e do pouco tempo de uso da medicação para se observarem resultados mais concretos, justifica-se a continuidade deste trabalho para fins de uma investigação mais cautelosa sobre a eficácia e a tolerabilidade do uso do quimioterápico hidroxiuréia em paciente com anemia falciforme. Ainda, para uma melhor análise dos parâmetros hematológicos, sugere-se a padronização dos exames laboratoriais realizados pelo paciente bem como a 80

introdução da atenção farmacêutica, a fim de esclarecer e orientar o responsável pelo paciente da importância da adesão total ao tratamento. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ADEKILE, A. D.; HUISMAN, T. H. J. Hb F in sickle cell anemia. Experientia, v. 49, p. 16-27, 1993. BANDEIRA, F. M. G. C., PERES, J. C., CARVALHO, E. J., BEZERRA, I., ARAÚJO, A. S., MELLO, M. R. B., MACHADO, C. Hidroxiuréia em pacientes com síndromes falciformes acompanhados no Hospital Hemope, Recife-PE. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., v. 26, n. 3, p. 189-194, 2004. CANCADO, R. D.; LOBO, C.; ÂNGULO, I. L.; ARAÚJO, P. I. C.; JESUS, J. A. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para uso de hidroxiureia na doença falciforme. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., v. 31, n. 5, p. 361-366, 2009. FIGUEIREDO, M. S. Agentes indutores da síntese de hemoglobina fetal. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., v.29, n.3, p. 313-315, 2007. MOUSINHO-RIBEIRO, R. C.; CARDOSO, G. L.; SOUSA, I. E. L.; MARTINS, P. K. C. Importância da avaliação da hemoglobina fetal na clínica da anemia falciforme. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., v.30 n.2, p. 136-141, 2008. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DOENÇA FALCIFORME. PORTARIA SAS/MS n 872, de 06 de novembro de 2002. < http://dtr2001.saude.gov.br/sas/dsra/protocolos/do_d14_01.pdf > Acesso Em: 22/10/09-16:35hs RAPAPORT, SAMUEL I. Hematologia: Introdução. 2.Ed. São Paulo: Roca, 1990. SILVA, M. C.; SHIMAUTI, E. L. T. Eficácia e toxicidade da hidroxiuréia em crianças com anemia falciforme. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., v.28, n.2, p. 144-148, 2006. ZAGO, M.A.; FALCÃO, R.P.; PASQUINI, R. Hematologia. Fundamentos e Prática. São Paulo. Editora Atheneu, 2004. 81