UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO Da Associação à Causa Prof. Fredi Alexander Diaz Quijano Departamento Epidemiologia FSP E-mail: frediazq@msn.com Uma Associação Real implica uma Diferença entre Populações 1
As populações podem estar separadas geograficamente...... ou estar misturadas como subpopulações de uma comunidade maior 2
Uma Associação Real implica uma Diferença entre Populações População A (Expostos) População B (Não expostos) Risco de A = Risco de B RR = 1 Valor nulo para a associação Uma Associação Real implica uma Diferença entre Populações População A (Expostos) População B (Não expostos) Risco de A RR 1 Risco de B Associação positiva (RR>1) ou negativa (RR<1). 3
Uma Associação Real implica uma Diferença entre Populações População A (Casos) População B (Controles) Exposição de A OR 1 Exposição de B Associação positiva (OR>1) ou negativa (OR<1). Associação Real Associação real é um parâmetro populacional. Só seria conhecida por medição, sem erro, de exposições e eventos em todas as pessoas. Na prática, pretende-se identificar associações através de medições em amostras das populações. 4
Validity and Precision Fundamental concern: avoidance and/or control of error Error = difference between true values and study results Accuracy = lack of error Validity = lack or control of systematic error Precision = lack of random error Simulação TABELA DE 2X2 - POPULACIONAL Total Casos Nao casos Expostos 20.000 8.000 12.000 Nao Expostos 20.000 4.000 16.000 Total 40.000 12000 28.000 Risco 40% 20% RR = 2 Estudo A Amostra = 20 Casos Nao Ca. Exp. 3 3 Nao Exp. 4 10 RR = 1,75 Estudo B Amostra = 90 Casos Nao Ca. Exp. 20 19 Nao Exp. 5 46 RR = 5,23 Estudo C Amostra = 300 Casos Nao Ca. Exp. 61 97 Nao Exp. 26 116 RR = 2,11 5
6 Distribuição de RR em amostras simuladas RR Estimados 5 4 3 Parámetro2 Valor nulo 1 0 0 50 100 150 200 250 300 Tamanho da amostra 6 Distribuição de RR em amostras simuladas RR Estimados 5 4 3 2 1 0 0 50 100 150 200 250 300 Tamanho da amostra 6
Um intervalo de confiança de 95% (IC95%) indica que dentro desse rango de valores pode estar o valor real de um parâmetro, com 95% de certeza. Espera-se que 95% dos IC95% contenham o parâmetro. Quanto mais estreito o IC, mais precisa a medida. 20 Distribuição de RR e IC95% em amostras simuladas 18 16 RR Estimados 14 12 10 8 Mesma validade para todos os estudos 6 4 2 0 0 50 100 150 200 250 300 Tamanho da amostra Menor Precisão Maior Precisão 7
Quando o IC95% de uma medida de associação não inclui o valor nulo considera-se que há uma associação estatisticamente significativa. O poderde um estudo é a probabilidade que ele tem de identificar uma associação que realmente existe. O poder é uma função do tamanho da amostra 6 Distribuição de RR em amostras simuladas RR Estimados 5 4 3 2 Valor nulo 1 0 0 50 100 150 200 250 300 Tamanho da amostra Menor Poder Maior Poder 8
Uma medida precisa não é necessariamente uma medida válida. A validadede um estudo envolve a ausência de viés. Viés:Distorção dos resultados de uma pesquisa em decorrência de erros sistemáticos (não aleatórios). Os vieses podem aumentar ou diminuir artificialmente as medidas de associação. 12 Distribuição dos RR de estudos sem viés 10 RR Válidos RR Estimados 8 6 4 2 0 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 Tamanho da amostra 9
Distribuição dos RR de estudos com e sem viés 12 10 RR Viés RR Válidos RR Estimados 8 6 4 2 Parâmetro 0 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 Tamanho da amostra Distribuição dos RR de estudos com e sem viés RR Estimados 12 10 8 6 4 RR Viés RR Válidos P + Viés 2 Parâmetro 0 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 Tamanho da amostra Menor Precisão Maior Precisão 10
Exemplo com um estudo de coorte Homens Adultos comunidade X Trabalho de fundição Busca de grupo de comparação Homens Expostos Homens Não Expostos í 10 í 10 Caso Não Caso Caso Não Caso Estudo de coorte Comparação de Riscos de CA testicular segundo exposição laboral (seguimento a 10 anos) CA. Testículo Sem CA. Testículo Total Homens Expostos 80 720 800 Homens Não Expostos 15 1485 1500 Incidência 80/800 (10%) 15/1500 (1%) Risco Relativo (RR): = 10% / 1% = 10 (IC95%: 5,8 17,2) 11
Mudariamsuasconclusõesse soubesseque, durante o seguimento, o grupo expostofoiavaliadopor urologista cada 6 meses e o grupo não expostocada cinco anos? (Viés de informação) Viés de informação Refere-se a erros introduzidos durante a medição da exposição, dos eventos ou de outras variáveis Qualquer fator que influencia a qualidade das medições nos grupos expostos e não expostos Fontes de erro na medição: Observador Participantes (memoria, trenamento, fadiga) Instrumento Procesamento de dados 12
Viés de seleção São erros sistemáticos introduzidos durante a seleção ou o monitoramento da população do estudo. Pode ser qualquer factorque influencia a capacidade de participar ou permanecer no estudo Exemplos: Efeito dos não participantes Viés dos voluntários(de refereciamento) Perdas durante o seguimento Estudo de coorte População alvo Potenciais causantes de viés de seleção População de estudo/ Amostra Classificação Não Elegíveis Expostos Não Expostos Não Participantes Perdas durante o seguimento Caso Não Caso Caso Não Caso 13
Efeito do viés do sobrevivente sobre a avaliação da imunização com DPT Jensen H, et al. Trop Med Int Health. 2007 Jan;12(1):5-14. Efeito de não participantes: Os não participantes podem diferir dos participantes em: níveis de motivação e atitudes em relação à saúde, assim como a fatores de risco. Introduzirá viés se a não participação estiver relacionada à exposição ou outros fatores de risco para a doença. 14
Efeito da perda de seguimento: Principal fonte de viés >10% começa a preocupar >30% a 40% levanta sérias dúvidas acerca da validade dos resultados. Mesmo com perdas menores, representa um problema se a perda está relacionada à exposição, à doença ou a ambas. Se for identificada uma associação (estatisticamente significativa) E Esta associação não é explicada por vieses Então, Poderemos aceitar que esta associação acontece ou existe na natureza. Porém, isto não implica necessariamente uma relação de causalidade 15
Confusão Fenômeno causado por uma(terceira) variável que: Está causalmente associada ao evento Está associada com a exposição Estádiferencialmentedistribuídaentre os grupos (expostos e não-expostos). Não éparte do mecanismo causalque ligaa exposição e o evento. A confusão pode resultar em uma superestimação ou subestimação da medida verdadeira da associação. É o café um Fator de Risco para Cáncer de Páncreas? Café? Cáncer de Páncreas Tabagismo Fator de Confusão 16
1000 Expostos ao Café =1.000 10 46 Casos 954 Não Casos 400 Fumantes 600 Não Fumantes 40 Casos 6 Casos 1000 Não Expostos ao Café =1.000 10 19 Casos 981 Não Casos 100 Fumantes 900 Não Fumantes 10 Casos 9 Casos Estratégias para o controle de fatores de confusão: No desenho: Exclusão Pareamento Aleatorização Na análise: Padronização Análise estratificada Regressões 17
Associação estatisticamente significativa? Sim Não Não existe associação ou falta de poder do estudo ou problemas de validade Associação é explicável por algum viés? Sim Problemas de validade no desenho, condução, analise... Não É explicável por alguma variável de confusão? Sim Outra variável pode ser a verdadeira causa Não Poderemos Começar a Julgar se existe Causalidade Sequência frequente de estudos epidemiológicos 18
Diretrizes para julgar se uma associação é causal 1. Relação temporal 2. Força da associação 3. Relação dose-resposta 4. Reprodutibilidade dos achados 5. Plausibilidade biológica 6. Consideração de explicações alternativas 7. Modificação do efeito Evidência experimental 8. Coerência com outros conhecimentos 9. Especificidade Identificada uma relação causal, esta pode ser classificada como: Direta vs Indireta 19
Identificada uma relação causal, esta pode ser classificada: Segundo a necessidade e suficiência da causa. Suficiente Não suficiente Necessária Não Necessária Identificada uma relação causal, esta pode ser classificada: Segundo a necessidade e suficiência da causa. Suficiente Não suficiente Necessária Deficiências nutricionais, HIV, Raiva Não Necessária 20
Identificada uma relação causal, esta pode ser classificada: Segundo a necessidade e suficiência da causa. Suficiente Não suficiente Necessária Deficiências nutricionais, HIV, Raiva Tuberculose, Sífilis, outras infecciosas. Não Necessária Identificada uma relação causal, esta pode ser classificada: Segundo a necessidade e suficiência da causa. Suficiente Não suficiente Necessária Não Necessária Deficiências nutricionais, HIV, Raiva Exposições a radiação ou benzeno causam leucemia Tuberculose, Sífilis, outras infecciosas. 21
Identificada uma relação causal, esta pode ser classificada: Segundo a necessidade e suficiência da causa. Suficiente Não suficiente Necessária Não Necessária Deficiências nutricionais, HIV, Raiva Exposições a radiação ou benzeno causam leucemia Tuberculose, Sífilis, outras infecciosas. Fatores de risco cardiovascular Conclusões 1. Os vieses refletem inadequações no delineamento ou na condução de um estudo que levam a uma distorção dos estimados. 2. Otamanhodaamostranãoconcertaosvieses 3. Fatores de confusão podem explicar muitas associações que acontecem na realidade. 4. A identificação e caraterização de uma relação causal implicam avaliação de muitos aspectos a partir de várias fontes de informação. 22