INTERAÇÃO GÊNICA II PARTE 2

INTERAÇÃO GÊNICA II PARTE 2

CONCEITOS ASSOCIADOS COM INTERAÇÃO GÊNICA (3) Interação Gênica Epistasia Doenças complexas

DEFINIÇÕES q Região de DNA que codifica RNAm, que por sua vez codifica uma sequência de aminoácidos em uma cadeia polipeptídica ou um RNA funcional. O que é gene? q Unidade transcricional fundamental da hereditariedade. O que é o Epistasia? q Interação de genes não alélicos para controlar um fenótipo em um diferente gene.

DEFINIÇÕES O que é uma doença complexa? q Uma doença que não segue o padrão de herança Mendeliano. q É derivado de múltiplos genes e exibe uma grande variedade de fenótipos. q Há multiplas interações gene-gene e gene-ambiente. q Muitas dessas doenças ocorrem em famílias os casos parecem se agrupar entre os familiares de individuos afetados com uma frequência maior do que na população em geral.

DEFINIÇÕES Como ocorrem as doenças complexas? q Resultam de interações complexas entre diversas variantes genéticas que alteram a susceptibilidade à doença, combinadas com determinadas exposições ambientais e possíveis eventos casuais, todos atuando em conjunto para desencadear, acelerar, ou proteger contra o processo da doença. q Por isso, esses distúrbios são considerados de origem multifatorial, e a agregação familiar caracteriza um padrão de herança que é referido como complexo.

QUAIS OS EXEMPLOS DE DOENÇAS COMPLEXAS? ² Doença de Alzheimer ² Diabetes Mellitus Tipo 1 ² Trombose Venosa ² Esquizofrenia ² Fissura de lábio com ou sem fissura de palato ² Esclerose Múltipla ² Osteoartrite ² Artrite reumatóide ² Doença Bipolar

CONCEITOS ASSOCIADOS COM DOENÇAS COMPLEXAS (9) Meio ambiente Doenças Complexas Idade Hereditari edade SNP Interação Gênica Efeito limiar

DEFINIÇÕES Como explicar a agregação familiar e a herança complexa? q Membros de uma mesma família compartilham uma proporção maior de informações genéticas e exposições ambientais do que indivíduos escolhidos ao acaso na população. q Assim, estão mais propensos às mesmas interações gene-gene e gene ambiente do que indivíduos escolhidos ao acaso na população.

DEFINIÇÕES Qual a frequência dos diferentes tipos de doenças genéticas?

DEFINIÇÕES Como avaliar a agregação familiar e a taxa de risco da herança complexa? q Comparar a frequência da doença nos parentes de um probando afetado com a sua frequência na população em geral.

DEFINIÇÕES O que é efeito limiar? q Característica quantitativa que é expresso discretamente em um número limitado de fenótipos e que são baseados em uma distribuição contínua de fatores que contribuem com aquela característica. ² Pressão sanguínea q Existe um limiar de predisposição poligênica que se for ultrapassado por acúmulo de genes detrimentais, torna o indivíduo capaz de desenvolver a doença multifatorial, na presença de fatores ambientais nocivos.

Como avaliar a participação de fatores não genéticos na predisposição à doença? ² Gêmeos Monozigóticos e Gêmeos Dizigóticos.

Na Diabetes mellitus tipo 1 se um gêmeo monozigótico tiver essa doença o outro gêmeo também terá a doença? ² Em apenas 40% dos pares.

Na Anemia Falciforme se um gêmeo monozigótico tiver essa doença o outro gêmeo também terá a doença? ² Em 100% dos pares.

Como ocorre a agregação Familiar? Ou o compartilhamento de Alelos entre familiares? ² Em um dados locus, qual o número médio esperado de alelos que um indivíduo compartilha com seu irmão?

Como avaliar as diferenças da composição genética entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos? ² DNA fingerprinting. ² Avaliação de muitos fragmentos de DNA de diferentes comprimentos, que compartilham uma determinada sequência de DNA (minisatélite), localizada em todo o genoma.

Malformações Congênitas podem ser multifatoriais e apresentarem padrão de herança complexa?

Quais as principais características da Herança das Doenças Complexas? A variação genética contribui para as doenças de herança complexa, mas essas doenças não são monogênicas e não demonstram padrão simples de herança mendeliano. Muitas vezes as doenças de herança complexa mostram agregação familiar porque os parentes de um indivíduo afetado são mais propensos a ter alelos que predispõem à doenca em comum com ele do que com indivíduos não aparentados.

Quais as principais características da Herança das Doenças Complexas? Doenças de herança complexa são mais comuns entre parentes próximos de um probando e menos comuns entre os mais distantes, que compartilham um número menor de alelos predisponentes. Mesmo os familiares que compartilham loci genotípicos relevantes que predispoem à doencá podem ser discordantes para o fenótipo, devido ao papel crucial de fatores não genéticos na causa da doença.

EXEMPLO DE CARACTERÍSTICA MULTIFATORIAL PARA A QUAL FATORES GENÉTICOS E AMBIENTAIS SÃO CONHECIDOS ² Trombose Venosa cerebral Idiopática ² Dois fatores genéticos conhecidos e u m ambiental levam à coagulabilidade anormal do sistema de coagulação

EXEMPLO DE CARACTERÍSTICA MULTIFATORIAL PARA A QUAL FATORES GENÉTICOS E AMBIENTAIS SÃO CONHECIDOS ² Trombose Venosa cerebral Idiopática ² Variante de sentido trocado (missense) no gene para o fator V de coagulação. ² Variante na região 3 não traduzida (UTR) do gene para o fator de coagulação protrombina. ² O uso de contraceptivos orais.

DOENÇA DE ALZHEIMER ² O principal locus com alelos significativamente associadso com a DA comum de início tardio é o APOE, que codifica a apolipoproteína E. ² O gene APOE tem três alelos ε2, ε3 e ε4, devido a substituição de arginina por dois resíduos diferentes de cisteína na proteína.

DOENÇA DE ALZHEIMER

GENES MODIFICADORES NOS DISTÚRBIOS MENDELIANOS ² A variação alélica em um locus pode explicar a variação no fenótipo em muitos distúrbios monogênico? ² Sim. Exemplo na fibrose cística o fato do paciente ter ou não insuficiência pancreática pode ser explicado pelos alelos mutantes que estão presentes no gene CFTR.

GENES MODIFICADORES NOS DISTÚRBIOS MENDELIANOS ² Em FC, como explicar a variação no grau de doença pulmonar? ² Em FC, existem genótipos de outros loci que podem atuar como modificadores genéticos, ou seja, genes cujos alelos exercem um efetio na gravidade da doença pulmonar que é observada nos paciente com FC. ² Exemplo: os loci MBL2 e TGFb.

LOCUS MBL2 ² Codifica a proteína sérica lecitina de ligação a manose? ² É uma proteína plasmática do sistema imune inato que se liga a muitos organismo patogênicos e auxilia na sua destruição por fgocitose e na ativação do complemento. ² Muitos alelos mutantes resultam em baixos níveis de lecitina ligante de manose, o que pode resultar em dificuldade na contençao de agentes patogênicos respiratórios e está associado com pior prognóstico para a doença pulmonar da FC.

EXERCÍCIOS v Para uma determinada malformação, o risco de recorrência em irmãos e filhos de pessoas afetadas é de 10%, o risco de sobrinhas e sobrinho é de 5% e o risco de primos em primeiro grau é de 2,5% ü É mais provável que se trate de uma característica autossômica dominante com penetrância reduzida ou de uma característica multifatorial? Explique ü Que outras informações podem apoiar a sua conclusão? v Uma diferença grande entre os sexos em pessoas afetadas é muitas vezes uma indicaçãode herança ligada ao X. Como voce estabelece que a estenose de piloro seja multifatorial, em vez de ligada ao X?

EXERCÍCIOS v Uma série de crianças com uma determinada malformação congênita inclui meninos e meninas. Em todos os casos, os pais são normais. Como voce poderia determinar se a malformação é mais provávelmente multifatorial do que a de herança autossômica dominante?

RESPOSTAS 1. Autossômica dominante com penentrância reduzida. Se for realmente multifatorial, o risco para parentes mais distantes cairia em mais de 50% a cada aumento do grau do parentesco. 1. Em doenças dominantes, um estudo de múltiplas famílias com a condição revelaria a taxa esperada de 50% afetados por não afetads nos filhos de um indivíduo afetados. Na herança multifatorial, haveria menos de 50% esperados de afetados dentre os filhos de um indivíduo afetado. 2. A transmissão de homem para homem pode refutar a ligação ao X; outro criterio da herança multifatorial que pode ser examinada, como no texto.

RESPOSTAS 3. Para herança autossômica recessiva, mas não multifatorial, todos os indivíduos afetados de uma família tendem a ser irmãos, com pais não afetados. 3. Em herança multifatorial podem aparecer como pais afetados com filhos afetados. 3. É geralmente raro para pais de filhos com um distúrbio autossômico recessivo ser ele ou ela mesmo afetados, pois requereria um pai afetado homozigoto recessivo ou heterozigoto composto unindo-se com um portador do alelo mutante no mesmo locus. 3. Pode ocorrer um aumento na incidência deste cruzamentos raros, quando há casamento preferencial ou se o casal é consanguíneo ou vem de uma população endogâmica.