Tecnologia de sólidos

Tecnologia de sólidos Pós e granulados, comprimidos e cápsulas Aula III Prof a. Raquel Rennó Braga

Pós e granulados

Definição Pó é uma forma farmacêutica finamente dividida e seca, resultante da divisão mecânica de matérias-primas de origem natural ou sintética. Preparações constituídas por partículas sólidas, livres e secas e mais ou menos finas, devendo apresentar, dentro de cada categoria, uma certa homogeneidade entre as partículas que os constituem.

Usos I- Administração direta ou intermediário do processo. Pós são formas farmacêuticas de administração direta de fármacos Preparação de outras formas farmacêuticas Pós sólidas Semi-sólidas líquidas Grânulos, cápsulas, comprimidos Pomadas, pastas, supositórios e óvulos Soluções e suspensões

Usos Interno: via gastrointestinal (deglutidos após reconstituição com água) Antiácidos: Bicarbonato de sódio, sal de fruta (ENO ), estomazil Laxante: cáscara sagrada (fitoterápico) Suplemento alimentar: aminoácidos e carboidratos (aumento de massa muscular) Pós para inalação: administração pulmonar (dispositivos que permitem a inalação de partículas do fármaco dispersas no ar, partículas <2µm alcançam alvéolos) Externo: administração tópica (aplicados na superfície da pele e mucosas) Antiséptico: Tênis pé Baruel, Polvilho antiséptico Granado Antimicrobiano: sulfas (sulfadiazina de prata- feridas e queimaduras); Vodol (po) Secante: talco Aftas: Albocresil

Vantagens dos Pós Forma farmacêutica sólida mais estável que as preparações liquidas; Excelente conservação devido ao baixo teor de água (inibe crescimento de microorganismos) Conveniente para dispensar alta dose de fármaco (diluição em água antes do uso evita uma FF sólida muito grande para deglutir) Pós são formados de pequenas partículas com grande área superficial de exposição do fármaco ao solvente apresentando rápida dissolução nos fluidos do trato gastrointestinal; Absorção mais rápida e regular que os comprimidos (desintegração e desagregação); Menor irritação gástrica devido à rápida dissolução quando comparado aos comprimidos;

Desvantagens dos Pós Pós tem grande área superficial de exposição e o fármaco está mais sujeito a problemas: Higroscopia: absorção de água do ar Hidrólise: armazenamento em ambientes úmidos (ácido acetilsalicílico) Sublimação: passagem do fármaco do estado sólido para vapor (iodo) Oxidação: contato direto com o ar Fotólise: exposição à luz (vitaminas A, E e D) Pós não tem capacidade de mascarar sabor e odor desagradável.

Classificação dos Pós Composição: Pós simples: obtidos a partir da divisão mecânica de um fármaco Pós compostos: mistura de 2 ou mais pós simples previamente pulverizados Tamanho: Descrição do pó Tamanho em µm Grosso >1000 Moderadamente grosso 1000-500 Moderadamente fino 500-100 Fino 10-100 Muito fino <10

Redução do tamanho de partículas Cominuição Escolha do método vai depender: Grau de divisão desejado (micro ou nanopartículas) Produção pretendida: pequena escala (farmácia de manipulação) grande escala (industria farmacêutica) Características físico-químicas do fármaco (polimorfismo): estrutura cristalina e mais difícil de triturar do que a estrutura amorfa

Redução do tamanho de partículas Farmácia de manipulação (pequena escala) I- Trituração: moagem do material em gral de porcelana e pistilo, a superfície áspera do recipiente contribui para a quebra das partículas (compressão) II- Levigação: redução do tamanho de partículas para evitar aspereza e irritação de uma formulação semi-sólida (pomadas) ou líquidas (suspensões) Método: adição de um líquido de levigação insolúvel no pó, trituração para formação de uma pasta e incorporação na base para pomadas. Liquido levigante: glicerina, propilenoglicol, óleo mineral. III- Intervenção (recristalização): processo de redução de partículas de fármacos com estrutura cristalina de difícil trituração. Adição de um solvente volátil ao pó formando uma solução que é triturada até evaporação do solvente e formação de pequenas partículas. Ex.: canfora e álcool; peróxido de benzoíla e acetona

Redução do tamanho de partículas Indústria farmacêutica (grande escala) I- Moinhos de facas: fratura das partículas entre 2 conjuntos de facas (corte) II- Moinho de martelo: quebra da partícula por movimento giratório de martelos (impacto)

Redução do tamanho de partículas Indústria farmacêutica (grande escala) III- Moinhos de rolo: 2 rolos dispostos horizontalmente e separados por uma fenda de 20µm quebram as partículas por fricção (atrito) IV- Moinho de bolas: tambor com bolas de tamanhos diferentes, o impacto e o atrito entre as bolas é responsável pela quebra das partículas (atrito e impacto)

Redução do tamanho de partículas Indústria farmacêutica (grande escala) V- Spray drying: solução do fármaco é aspergida dentro de uma câmara de secagem sob uma corrente de ar quente e seco que evapora o solvente das gotículas formando partículas (Sabão em pó, leite em pó, café solúvel) Produtos termolábeis Acido cítrico Gelatina Fosfato de sódio Antibióticos para reconstituição Fármacos a serem liberados de inaladores (1-7µm Produto é nebulizado e seco: pó obtido tem aparência uniforme, forma de esferas ocas. A medida que a gotícula entra na corrente de ar aquecido é seca pelo lado externo formando uma crosta externa e o líquido remanescente no interior evapora formando um orifício na esfera

Redução do tamanho de partículas Industria farmacêutica (grande escala) VI- Micronizadores: o equipamento tem uma turbina que produz um jato de ar em alta velocidade que arrasta as partículas e quando estas atingem um anteparo quebram em partículas menores Gera partículas de 1 a 20micra - alimentado por partículas de 20 a 100 mesh Sulfadiazina de prata micronizada

Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: mistura de pós simples previamente pulverizados (pós compostos) Sequencia lógica de operações: TRITURAÇÃO TAMISAÇÃO PESAGEM MSTURA DOS PÓS

Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: No processo de mistura, os pós devem ser semelhantes quanto ao tamanho, forma e densidade das partículas para evitar segregação (separação das partículas em camadas diferentes) Problemas de segregação são resolvidos pela granulação

Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: Equipamentos para operação de misturas. Pequena escala (farmácia): trituração em gral com pistilo Grande escala (indústria): misturadores em V

Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: Cada componente pulverizado separadamente Mistura de pós de fármacos potentes: progressão geométrica Substâncias em quantidades muito pequenas (diluições); (Baixo índice terapêutico baixa dosagem e alta potência, hormônios tireoideanos, benzodiazepínicos) Realizada em gral, com auxílio de corante 1g + 1g = 2g 2g + 2g = 4g... Faixa posológica Diluição sugerida Fc Até 0,1mg 1:1000 (0,1%) 1000 De o,1 a 1mg 1:100 (1%) 100 De 1 a 10mg 1:10 (10%) 10 Fc= 100/teor Fc=100/0,1 Fc=1000

Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: Substância higroscópica (diluição + estabilizante): anfepramona+acido tartárico+aerosil Fc Anfepramona é susceptível à degradação química por hidrólise, formando Dietilamina e 1-fenil-1,2-propanodiona com perda da atividade farmacológica Esse processo é minimizado em ph ácido e pela prevenção à exposição à umidade e a luz Substância deliquescente: higroscópicas que absorvem umidade liquefazendo-se total ou parcialmente Desumidificadores 30-40% UR, granulação para reduzir superfície de absorventes Cloral hidratado, heparina sódica, fenitoína sódica, amoxicilina, vit B12 exposição, sunstâncias

Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: Mistura eutética: mistura com PF menor e se liquefazem a temperatura ambiente adicionar compostos absorventes (caulim, sílica, amido, carbonato Mg) com elevado PF Ácido salicílico, resorcina AAS, antipirina Misturas explosivas: quando agente oxidante forte é triturado em gral com agente redutor forte pulverizadas separadamente e misturadas em papel. Peróxido de benzoíla com álcool Determinação da homogeneidade de uma mistura de pós: deve ser feita pela coleta de amostras do pó em diferentes pontos da mistura e analisando o teor do fármaco em cada amostra

Redução do tamanho de partículas VIII- Tamanho das partículas: 1- Velocidade de dissolução do fármaco e consequentemente na absorção. O processo de dissolução pode ser entendido pela equação de Noyes-Whitney: dc/dt= K.A (Cs C)/h dc/dt = taxa de dissolução K= constante de dissolução A= área de superfície Cs= concentração na camada de difusão (conc. de saturação) C= concentração no meio de dissolução h= espessura da camada de difusão

Redução do tamanho de partículas VIII- Tamanho das partículas: 2- Uniformidade da mistura de pós: pós com tamanho de partículas diferentes tendem a segregação. 3- Penetração partículas no sistema respiratório (partículas > 2µm conseguem alcançar os alvéolos) 4- Aspereza e irritabilidade de pomadas e preparações oftálmicas (quanto maior o tamanho das partículas maior a aspereza e a irritabilidade)

Redução do tamanho de partículas VIII- Tamanho das partículas: Avaliação do tamanho das partículas: 1) Tamisação 2) Microscopia 3) Velocidade de sedimentação: Lei de stokes 4) Difração de energia luminosa 5) Holografia a laser V= velocidade de sedimentação r 2 = diâmetro das partículas ps= densidade das partículas pl= densidade do meio g=cte gravitacional 9 η= viscosidade do meio

Coesão e fluxo Quando a força de atração entre as partículas são fortes os pós apresentam fluxo ruim, entretanto quando a s forças são fracas os pós apresentam fluxo bom a regular. As propriedades de fluxo interferem no enchimento de cápsulas e compactação de comprimidos (pós podem ser utilizados no preparo de cápsulas e comprimidos). Pós com bom fluxo apresentam cápsulas e comprimidos com peso uniforme.

Coesão e fluxo Como avaliar as propriedades de fluxo dos pós? Ângulo de repouso Calculado a partir de uma pilha cônica do pó formada pela passagem das partículas por um funil. Existe uma relação entre o ângulo de repouso e o fluxo: Pós com < 30 : bom fluxo Pós com > 40 : fluxo ruim e necessita de agentes deslizantes (Aerosil ) Pós com ângulo de repouso baixo fluem livremente; Tamanho e forma das partículas determinam a fluidez dos pós; Partículas esféricas, maiores (250 2000µ).

Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: Sabor e odor são aumentados devido ao aumento da área superficial Cor: pós tornam-se mais claros devido à reflexão da luz Solubilidade é aumentada devido ao aumento da área superficial Equação de Noyes-Whitney dc/dt= KA (Cs C)/h

Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: Volume ocupado pelas partículas e pelo ar intersticial Volume ocupado por uma determinada massa de pó em uma proveta Volume aparente: aumentado pelo rearranjo das partículas e incorporação de ar. Determinação do volume aparente: proveta graduada (método simples) Pós leves: baixa densidade e alto volume aparente (ocupam muito espaço) Pós pesados: alta densidade e baixo volume aparente Pós compostos x simples Tipo de pulverização: estrutura esférica, cúbica d (ap)= p2 p1 (gramas) V (mililitros) d= m/v Unidade: g/ml

Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: Higroscopia: aumentada devido aumento da área superficial de exposição ao meio ambiente Evita-se: Controle da umidade do ar (30-45%) Granulação do pó e revestimento dos granulos Adição de adsorvente (MgO 2, SiO 2 coloidal)

Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: Eflorescência: fármacos que ao serem pulverizados liberam água de hidratação tornando-se pastosos ou líquidos Evita-se: Substituindo a forma hidratada pela anidra 2- Químicas: Na trituração há produção de calor que pode provocar Hidrólise:AAS

Acondicionamento para dispensação Pós a granel: Pó ou mistura de pós em grande quantidade acondicionados em recipientes de boca larga para facilitar a saída do pó, Exemplos: antiácidos (sal de frutas ENO ), suplementos alimentares Pós divididos: Pós acondicionados em pequenas embalagens para 1 dose (sachets)exemplos: pós efervescentes (antiácidos) Pós em polvilhador múltipla dose: Recipientes com tampa que facilita a aplicação do pó na pele Exemplos: antisépticos, antimicrobianos e desodorizantes

Grânulos São aglomerados de partículas menores Características: tamanho de 0,2 a 4mm Podem ser usados como FF final ou misturados a excipientes para preparação de comprimidos ou cápsulas. Razões para granulação: Prevenir segregação dos constituintes de uma mistura de pos; Melhorar propriedades de fluxo de uma mistura; Melhorar características de compactação da mistura. Métodos: Via umida; Via seca (sem aquecimento/ compressão e quebra)

Grânulos VANTAGENS Melhor estabilidade que os pós devido a menor área de exposição ao ar, umidade, luz e calor. Preparações extemporâneas: fármacos instáveis em solução ou suspensão podem ser dispensados na forma de grânulos secos que são dissolvidos com água antes do uso (Fluimucil, n-acetil cisteína, eliminação de muco das vias respiratórias) Melhor fluidez e compressibilidade: do que os pós (propriedades uteis na fabricação de comprimidos) Possibilidade de revestimento: mascara o odor e sabor desagradável, proteção do fármaco e possibilidade de liberação modificada Reduz risco associado à produção de poeira toxica: manipulação de pós tóxicos; Ocupam menos espaço: grânulos são mais densos que pós, são estocados mais facilmente pois ocupam menor volume por unidade de peso.

Processo de Granulação Via úmida: 1- Pós são triturados separadamente, tamisados, pesados e misturados 2- Adição da solução do aglutinante na mistura de pós formação de uma massa úmida e coesa (algutinante aumenta a adesão entre as partículas) Exemplos: álcool, xarope, solução aquosa de gelatina, de amido, de PVP. 3- Massa úmida é passada em um tamis para formação dos grânulos úmidos; 4- Os grânulos são secos na temperatura ambiente ou em estufa (40-45 C) 5- O granulado é tamisado para calibração do tamanho dos grânulos.

Processo de Granulação Granulação em escala industrial Leito Fluidizado: Permite efetuar mistura dos pos, granulação e secagem no mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo, entretanto, o investimento inicial é elevado. Spray drying: Permite obter grânulos a partir de solução ou suspensão de fármaco e adjuvantes, melhorando as propriedades de compactação. Spray drying Leito fluidizado

Processo de Granulação Grânulos efervescentes Fármaco+ excipiente + bicarbonato de sódio (base) + ácido cítrico (acido) Efervescência: Em meio aquoso base e acido reagem liberando gás (CO2), que produz efervescência que mascara sabor desagradável dos fármacos. Os grânulos efervescentes proporcionam rápida dissolução do fármaco que será absorvido no TGI

Processo de Granulação Grânulos efervescentes VANTAGENS: Solução carbonatada e a liberação de CO2 mascaram sabores salinos e amargos; Os grânulos apresentam vantagem sobre os pós, pelo controle da velocidade da efervescência - o pó dissolve mais rápido (maior superfície) do que os grânulos que hidratam e dissolvem lentamente. DESVANTAGENS: Baixa estabilidade, devido a alta reatividade (efervescência); Dificuldade na manipulação (dificuldade de manter os ingredientes secos durante o preparo e armazenamento)

1) FIOCRUZ-2006- Em relação à técnica de mistura de pós, analise as afirmativas abaixo: A técnica de diluição geométrica para mistura dos componentes de um pó é necessária quando há: I. Grande diferença entre as quantidade dos constituintes da formulação, pois esta técnica permite maior homogeneidade na distrubuição das partículas II. III. Fármaco(s) potente(s) na formulação Fármacos prescritos em pequenas quantidades 2) FIOCRUZ-2006- São vantagens do granulado, EXCETO: a)apresentar composição uniforme, garantindo a homogeneidade do comprimido b)escoar facilmente e em volumes iguais c)o granulado se espalha pela matriz fazendo grimpar o punção inferior d)após a compressão os grânulos se mantém unidos formando um comprimido perfeito e uniforme e)sua posologia é mais uniforme

3)TEMMA 2008- Dentre as afirmações abaixo, é incorreto afirmar: a) Os pós simples que constituem a fórmula do pó composto devem apresentar a mesma tenuidade quando apresentam densidade muito próximas b) Os componentes do pó composto devem ser pulverizados conjuntamente c) Na mistura de dois pós que entrem numa fórmula em quantidade muito desiguais, deve iniciar a trituração pela droga mais ativa com igual volume de diluente, reduzindo o pó da mesma tenuidade. d) Se a quantidade do princípio ativo da ordem de micrograma, em geral difícil de pesar com exatidão, devem utilizar diluições em pós inertes. 4) FIOCRUZ - 2006 Observe as afirmativa a seguir, em relação à mistura de pós: I- O processo denominado levigação é empregado para aumentar o tamanho das partícula II- O processo de moagem de uma substância em gral é denominado trituração III- O método de diluição geométrica não é indicado para efetuar a mistura de pós da mesma cor. Assinale a afirmativa correta: a) Apenas a afirmativa I está correta b) Apenas a afirmativa II está correta c) Apenas as afirmativas I e II estão corretas d) Apenas as afirmativas II e III estão corretas e) Todas as afirmativas estão corretas

Comprimidos

Definição Forma farmacêutica mais utilizada por via oral; Formas farmacêuticas sólidas obtidas: 1) Pela compressão de pós ou grânulos utilizando matriz e punções; 2) Pela moldagem forçando o material umedecido no molde (triturados para serem usados no preparo de outra formulação) Variação: tamanho, forma, espessura, coloração (identificação), dureza, desintegração e liberação (imediata, retardada, repetida e sustentada)

Classificação Liberação imediata Deglutição com água e desintegração no estômago, para liberação das partículas do fármaco que sofrem dissolução nos fluidos do TGI e posterior absorção no intestino Aspirina,AAS,Anador Dispersíveis O comprimido é colocado num copo com água sofrendo desintegração e solução formada é deglutida Problemas de dores estomacais e gastrite, crianças e idosos que tem dificuldade de deglutir cp Biofenac dispersível, cataflan D, Mastigáveis Administrados na cavidade bucal, sendo a desintegração rápida e suave devido ao ato da mastigação. Indicação: crianças e idosos com dificuldade de deglutição Ex.: Polivitamínicos e vermífugos (desintegração e dissolução bucal e ação intestinal ou sistêmica) Antiácidos: (desintegração bucal e ação estomacal)

Classificação Bucal ou pastilhas O comprimido sofre desintegração lenta, o fármaco é liberado lentamente para ação na cavidade bucal Indicação: administração local (tópica) Ex.: nistatina para tratamento de candidíase bucal Anestésicos e antibióticos para amidalite Sublingual O comprimido é colocado na mucosa abaixo da língua e sofre desintegração imediata para liberação do fármaco. Mucosa sublingual: muito úmida, fina e ricamente vascularizada Ação cardíaca: após absorção o fármaco vai direto para o coração Ex.: nitroglicerina para tratamento da angina

Classificação Intravaginal Administração de fármacos na mucosa vaginal Ex.: Naxogin (nistatina, nimizarol e cloranfenicol) Efervescentes Apresentam um sistema ácido-base (ácido cítrico-bicarbonato) que em contato com a água produz gás (CO2) que facilita a desintegração do comprimido e dissolução do fármaco (início da ação mais rápida) Obtidos por compressão dos sais na forma de grânulos ou substâncias que liberam gases em contato com a água Exemplos: paracetamol, aspirina efervescente, antiácidos (sonrisal)

Classificação Comprimidos obtidos por múltipla compressão Permite veiculação de fármacos incompatíveis em compartimentos diferentes Melhora a aceitação do produto (Estratégia de Marketing) Existem 2 tipos de sistemas: Sistema de dupla camada: Ex.: Coristina D Sistema reservatório:

Classificação Revestidos O revestimento de comprimidos consiste na aplicação de um material sobre a superfície externa de um comprimido com a intenção de conferir benefícios e propriedades à forma farmacêutica em relação à não revestida. Motivos para revestir um comprimido: Proteção dos componentes (luz, umidade); Mascarar sabor desagradável do fármaco; Facilitar a deglutição em relação ao não revestido; Coloração, polimento brilhante: promover a venda, reforçar identificação de determinada marca comercial; Resistência mecânica adicional ao comprimido.

Classificação Revestimento peliculado: Envolve a deposição, normalmente por meio de um método de aspersão, de uma fina película de polímero ao redor do núcleo comprimido. Líquido de revestimento: polímero em meio líquido + pigmentos e plastificantes. Revestimento com açúcar ou drageamento: Aplicações sucessivas de soluções que contêm sacarose à núcleos comprimidos; Revestimento a seco: Compactação de um material granulado ao redor de um núcleo previamente formado, empregando-se maquinas de comprimir parecidas com as utilizadas na fabricação dos próprios núcleos Fármaco 1 Fármaco 2

Drageamento x revestimento peliculado Características Drageamento Revestimento peliculado Comprimidos aparência Arredondados, elevado nível de polimento Aumento de peso 30-50% 2-3% devido aos materiais de revestimento Processos Contornos do núcleo original são preservados. Normalmente não são tão lustrosos quanto as drágeas Etapas Processo multiestágio Normalmente única etapa Duração usual por lote Revestimentos funcionais 8 horas ou mais 1,5 2horas Não são possíveis normalmente, exceto revestimento entérico Facilmente adaptável para liberação controlada

Vantagens Formas farmacêutica sólida mais estável que a líquida; Excelente conservação (baixo teor de umidade inibe crescimento microbiano); Fáceis de serem produzidas em larga escala, o que torna o produto barato; Doses precisas, quando bem produzidos Possibilidade de revestimento para proteção do fármaco, liberação modificada (retardada ou repetida); Facilidade de transporte, administração simples, conveniente, segura.

Desvantagens Fármacos pouco solúveis apresentam baixa absorção (Classificação Biofarmacêutica: Classe IV) Desintegração pode causar problemas de irritação gástrica.

Produção de comprimidos Obtidos por compressão de pós e grânulos utilizando matriz e punções. FLUIDEZ escoamento livre do alimentador para a matriz da máquina de compressão/ pode ser melhorada pela adição de lubrificantes e deslizantes COMPRESSIBILIDADE pós ou grânulos devem formar uma unidade compacta após compressão/ pode ser melhorada pela adição de aglutinante seco ou úmido. GRÂNULOS TEM MELHOR FLUIDEZ E COMPRESSIBILIDADE QUE OS POS E POR ISSO SÃO UTILIZADOS NA FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS

Métodos de preparação Granulação via úmida (grânulos) Granulação via seca (grânulos) Compressão direta (mistura de pós)

Métodos de preparação Granulação via úmida (grânulos) Granulação transforma a mistura de pós em grânulos, melhorando a fluidez e a compressibilidade

Operações da granulação via úmida 1- Mistura (fármaco, diluente, desintegrante) 2- Molhagem dos pós (Solução do aglutinante) e Granulação (Tamis) 3- Secagem do granulado (Estufa) 4- Tamisação (ajuste de granulometria) 5- Mistura (lubrificante e deslizante) 6- Compressão (máquinas excêntricas e rotativas): matriz e punções MISTURADOR GRANULADOR ESTUFA LEITO FLUIDIZADO

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DILUENTES: Excipientes que fornecem volume à formulação permitindo ajuste do peso do comprimido (concentração variável) Deve ser quimicamente inerte, não higroscópico, biocompatível, possuir boas propriedades biofarmacêuticas (hidrossolúvel), possuir boas propriedades técnicas (compactabilidade e capacidade de dissolução), gosto aceitável e baixo custo. Exemplos: lactose, sacarose amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DESINTEGRANTES: Excipientes que promovem a desintegração dos comprimidos (uso de 2 a 10%) Absorvem água (intumescem), expandem volume e rompem o comprimido. Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (crospovidona 2 a 5%) Influência na biodisponibilidade: aumento da área superficial - dissolução Podem ser adicionados no(a): Mistura de pós para o preparo do granulado (desintegrante intragranular) Granulado pronto antes da compressão (desintegrante extragranular)

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: AGLUTINANTES: Excipientes que melhoram as propriedades de coesão entre as partículas possibilitando a formação de grânulos (concentração de 2 a 10%) e conferem maior resistência (dureza) aos comprimidos Exemplos: soluções de amido (10-20%), amido pré-gelatinizado, glicose (20-25%), sacarose, gelatina, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona Molhagem: adição de solução do aglutinante no pó e formação de uma massa úmida e coesa. CUIDADO: excesso de líquido forma grânulos duros (ruim) falta de liquido forma grânulos friáveis (desprendem pós)

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: LUBRIFICANTES: Reduzem o atrito entre o comprimido e a superfície metálica da matriz e dos punções facilitando a ejeção do comprimido (concentração de 0,1 a 1%) Exemplos: ácido esteárico, estearato de magnésio (0,25 a 2%), parafina líquida Influência na biodisponibilidade: retardam a molhabilidade e a absorção CUIDADO: a superfície dos comprimidos podem ficar cobertas com lubrificantes que são hidrofóbicos, retardando a desintegração.

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DESLIZANTES: Excipientes que melhoram as propriedades de fluxo dos pós ou grânulos do alimentador para a matriz da máquina de compressão Concentração de 0,1 a 1% Exemplo: óxido de sílica coloidal (Aerosil)

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: MOLHANTES: Excipiente de fármacos pouco solúveis ou hidrofóbicos para favorecer a molhabilidade. Surfactantes (tensoativos aniônicos e não iônicos) Influência na biodisponibilidade: facilitam o contato com os líquidos gastrointestinais, facilitando a molhagem e favorecendo a dissolução Exemplos: Lauril sulfato de sódio 1 a 2%, docusato de sódio 0,5% (aniônico) Polisorbato 80, 20, 60, lecitina de soja (não-iônico) CUIDADO:Tensoativos aniônicos incompatíveis com fármacos catiônicos

Compressão Punções Matriz O granulado flui do alimentador para o orifício da matriz; Punção superior desce e comprime o granulado formando o comprimido; Punção superior retrai-se; Punção inferior eleva-se e ejeta o comprimido iniciando um novo ciclo. Ajuste da profundidade da matriz e o volume de granulado ou pó que preencherá a mesma: determina o peso do comprimido Formato das punções e matrizes utilizados na compressão: determina o diâmetro e a forma dos comprimidos

Métodos de preparação Granulação via seca (grânulos) A granulação é efetuada pela adição do aglutinante seco como Celulose microcristalina e Crospovidona. 1- Mistura de pós (fármaco, diluente, desintegrante, aglutinante seco, lubrificante e deslizante); 2- Compactação em comprimidos grandes (briquetes); 3- Fragmentação em moinhos, formando grânulos; 4- Tamisação; 5- Mistura (lubrificantes); 6- Compactação a comprimidos. Método utilizado para evitar a exposição de pós hidrolisáveis e termolábeis a umidade e calor (AAS mantém estabilidade)

Métodos de preparação Compressão direta A maioria dos fármacos precisa de granulação para produzir comprimidos: poucos fármacos são grânulos com boas propriedades de fluidez e compressibilidade (KCl, metenamina) Compressão direta exige excipientes com propriedades de fluidez e compressibilidade Diluente: Lactose Spray-drying, celulose microcristalina, maltose cristalina e fosfato de cálcio; - Desintegrantes: amido para compressão direta, carboximetilamido; - Deslizante: aerosil.

Métodos de preparação Compressão direta VANTAGENS: menor número de processos (mistura e compressão) tornando a produção mais rápida e barata; Estabilidade aumentada (não envolve água); Dissolução mais rápida devido à rápida desintegração em suas partículas primárias. DESVANTAGENS: Capeamento devido a incorporação de ar

Problemas do processo de compressão Laminação ou Binding Aspecto: ranhuras, rugosidades, deformações Causas: lubrificação insuficiente, umidade excessiva, matrizes e punções sujos; Soluções: Aumento de lubrificante; Aumento do tempo de secagem; Limpeza e ajuste da matriz e dos punções.

Problemas do processo de compressão Capeamento ou Capping Aspecto: comprimidos quebrados e lascados Causas: força de compressão excessiva, ar adsorvido na compressão direta, falta de aglutinante, secagem exagerada do granulado, matriz e punções sujos, Soluções: Ajuste da força de compressão; Desaeração do material; Aumento do aglutinante; Limpeza do sistema da matriz e dos punções.

Operações da granulação via úmida x seca VIA ÚMIDA Grânulos mais coesos e de maior densidade VIA SECA Grânulos menos coesos, desintegração e dissolução mais rápida Mais caro: equipamento para molhar e secar Emprega água (hidrólise) Menos processos Não emprega água

Ensaios Controle de Qualidade Comprimidos Comprimido e cápsula devem conter a concentração correta do fármaco. A aparência do comprimido e da cápsula deve ser elegante, e seu peso, suas dimensões e sua aparência devem ser constantes. O fármaco deve ser liberado de modo controlado e reprodutível. O comprimido deve possuir resistência mecânica suficiente para resistir à fratura e à erosão no seu manuseio.

Ensaios Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição: Comprimidos e Drágeas: Pesa-se individualmente 20 comprimidos/drágeas; determina-se o peso individual de cada unidade e o peso médio; Não mais que duas unidades fora dos limites tabelados, em relação ao peso médio, para comprimidos e não mais do que cinco para drágeas. Nenhuma acima ou abaixo do dobro do percentual limite.

Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas Formas Farmacêuticas Peso médio Limites de variação Comprimidos, núcleos para drágeas, comprimidos efervescentes, comprimidos sublinguais, comprimidos vaginais e pastilhas Até 80,0 mg Entre 80,0 e 250,0 mg Acima de 250,0 mg ±10,0% ±7,5% ±5,0% Drágeas e comprimidos revestidos Até 25,0 mg ±15,0% Entre 25,0 e 150,0 mg Entre 150,0 e 300,0 mg Acima de 300,0 mg ±10,0% ±7,5% ±5,0% Cápsulas duras e moles, cápsulas vaginais Até 300,0 mg Acima de 300,0 mg ±10,0% ±7,5% Supositórios e óvulos Para todos os pesos ±5,0% Pós e granulados Pós estéreis e liofilizados Até 60,0 g Entre 60,0 e 150,0g Abaixo de 40,0 mg Entre 60,0 e 150,0g ±10,0% ±5,0% Doseamento (±15,0%) ±10,0%

Ensaios Uniformidade de Dose (Conteúdo e Peso) Uniformidade de Conteúdo (Ensaio analítico individual) Teste utilizado para garantir posologia correta das formas farmacêuticas sólidas quando: Quantidade de Fármaco <50 mg Quantidade de Fármaco <50 % do peso total da unidade de dosagem. Uniformidade de Dose por Peso Utilizada quando: Quantidade de Fármaco >50 mg Quantidade de Fármaco >50 % do peso total da unidade de dosagem

Ensaios Determinação de Resistência Mecânica em Comprimidos Demonstrar a resistência dos comprimidos à ruptura provocada por golpes ou fricção durante os processos de revestimento, embalagem, transporte, armazenagem, etc. Segundo Farm. Bras. 4ª ed. Dureza Dureza Friabilidade Resistência de um comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. É proporcional a força de compressão e inversamente proporcional a sua porosidade. Aparelhagens: instrumento manual:tipo Stokes instrumento eletro-eletrônico: Tipo Copley,Tipo Schleniger-Erweka

Ensaios Teste consiste em submeter o comprimido a ação de um aparelho que mede a força aplicada diametralmente necessária para esmagá-lo; Unidades de Medida: Newton (N), kilograma-força (kgf), kilopond (kp) Força mínima aplicada: 3-4 kgf (F. Bras. IV) ou 30N * amostragem: 10 unidades.

Ensaios Friabilidade Falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica. Objetivo: Avaliar a capacidade dos comprimidos de suportar a abrasão (choque e/ou atrito) durante os processos de revestimento, acondicionamento e transporte. Procedimento: Pesa-se 20 comprimidos e submetê-los à ação do aparelho. Retirá-los após 100 rotações (5 min) A perda deve ser inferior a 1,5% do peso, ou conforme a monografia. Cilindro de 20 cm de diâmetro e 4 cm de espessura. Velocidade de rotação de 20 r.p.m.

Determinação de Tempo de Desintegração para Comprimidos e Cápsulas Oficial nos EUA desde 1950 (USP XV) Proposto para assegurar padrões mínimos de desmonte da forma sólida FF Sólida não Revestida DESINTEGRAÇÃO Granulados DESAGREGAÇÃO Partículas Menores DISSOLUÇÃO Fármaco em Solução ou dissolvido ABSORÇÃO Fármaco na corrente circulatória ou outros fluidos biológicos ou tecidos

OBJETIVO Determinar se um COMPRIMIDO, revestido ou não, se desintegra em partículas menores ou agregados dentro de um determinado período de tempo. Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição: Estado no qual nenhum resíduo da unidade, salvo fragmentos de revestimento ou matriz de cápsulas insolúveis, permanece no aparelho. * Formas Mastigáveis e de liberação modificada/controlada não requerem este ensaio Aparatos: Banho termostatizado (37 ºC ± 1 ºC) Motor e haste dotado de movimento oscilatório vertical Sistema de cestas e tubos Recipiente adequado para o líquido de imersão (água)

APARATOS PARA DESINTEGRAÇÃO

Ensaios Desintegração de Comprimidos (com discos) 6 comprimidos, inicialmente, sendo um em cada tubo Água mantida a 37 ºC ± 1 ºC (a menos que a monografia especifique outro) Ao final do tempo especificado (geral 30 min; BP 2004 15 min), cessar movimento e observar o material Todos devem estar desintegrados (1 ou 2 não desintegrarem, repetir e testar com +12); Ao menos 16 unidades do total de 18 devem desintegrar) Comprimidos com revestimento gastro-resistente Igual ao anterior, sem discos. Líquido de imersão: suco gástrico simulado (HCl 0,1M; pepsina ph 1,2) após 60 min não deve haver desintegração (BP 2004: 2hs) Trocar o líquido de imersão: suco entérico simulado (tampão fosfato ph 6,8 e pancreatina) Tempo sugerido: 45 minutos. (BP 2004: 60 min, com discos)

Ensaios Comprimidos sublinguais Igual ao teste de comprimidos tempo de desintegração deve ser de 5 min. Comprimidos mastigáveis: Não requerem o teste Comprimidos solúveis e dispersíveis água a 15-25 ºC. Tempo máximo desintegração: 3 min Grânulos e comprimidos efervescente Não requerem o equipamento bécher com 200 ml de água a 15-25 ºC. Adicionar uma unidade. Deve estar dissolvido após desprendimento dos gases (ou fragmentos dispersos) Tempo máx: 5 min (n=6)

Ensaios Determinação de Tempo de Dissolução para Comprimidos e Cápsulas A dissolução de um medicamento é definida como um fenômeno em que um fármaco no estado sólido se libera de sua forma farmacêutica de administração e entra em solução Ferramenta importante na Indústria Farmacêutica Orientar o desenvolvimento e avaliação de formulações e processos; Controle de qualidade de rotina; Prever o comportamento in vivo (perfil de dissolução); Monitorar processos de fabricação após aprovação do produto, minimizando o risco de falta de bioequivalência.

Ensaios Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco: ALGUNS EXCIPIENTES PODEM RETARDAR A DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO E CONSEQUENTEMENTE REDUZIR A ABSORÇÃO DA DROGA (EX. EXCIPIENTES HIDROFÓBICOS). A PRESENÇA DE ALTAS CONCENTRAÇÕES DE LUBRIFICANTES HIDROFÓBICOS, COMO ESTEARATO DE MAGNÉSIO PODE RETARDAR A DISSOLUÇÃO DA DROGA E COMPROMETER A BIODISPONIBILIDADE DA FÁRMACO VEICULADO. A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS, ADMINISTRADAS POR VIA ORAL, DEPENDE DE SUA LIBERAÇÃO, DA DISSOLUÇÃO OU SOLUBILIZAÇÃO DOS MESMOS EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS E DA PERMEABILIDADE DAS MEMBRANAS DO TRATO GARSTROINTESTINAL. PORTANTO, A DISSOLUÇÃO IN VITRO CONSTITUI GERALMENTE EM UMA ETAPA IMPORTANTE PARA SE PREVER O DESEMPENHO IN VIVO DO FÁRMACO.

Ensaios Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco: Ex.: DROGA POUCO SOLÚVEL EM ÁGUA DIFICULDADE DE DISSOLUÇÃO EM MEIO AQUOSO (MEIO GÁSTRICO OU ENTÉRICO) BAIXA VELOCIDADE POBRE DE DISSOLUÇÃO ABSORÇÃO ADIÇÃO DE AGENTE MOLHANTE BAIXA BIODISPONIBILIDADE

RDC 67/2008 -(87/2009) ANEXO II BOAS PRÁTICAS DE MANIPULAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS DE BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO 2.10. As farmácias devem apresentar comprovação da formulação para os produtos sólidos manipulados, quando da utilização de cada substância de baixo índice terapêutico, por meio de perfil de dissolução. 2.10.1. Os excipientes devem ser padronizados de acordo com a compatibilidade das formulações descrita em compêndios oficiais/farmacopéias/publicações científicas indexadas. 2.12.2. No processo de diluição e homogeneização deve ser utilizada a metodologia de diluição geométrica com escolha e padronização de excipientes, de acordo com o que foi utilizado para realização do estudo de perfil de dissolução.

Determina a % da quantidade de P.A., declarado no rótulo do produto, liberado no meio de dissolução, dentro do período de tempo especificado na monografia, quando submetido a aparelhagem específica, sob as condições experimentais descritas. Visa demonstrar se o produto atende às exigências. Geometria Alinhamento central Verificar o nivelamento do aparelho Verificar vibração da bancada Agitação 75/100 rpm cesta 50/75 rpm pá Temperatura: 37ºC ± 0,5ºC Verificação do aparelho Operacional Performance comprimidos calibradores para aparatos 1 e 2 (prednisona 10mg/lactose desintegrante e ácido salicílico 300mg não desintegrante)

Composição do Meio de dissolução: Meio de dissolução especificado na monografia Solubilidade do fármaco: local de absorção Meios recomendados: SGS, SES (ambos sem ou com enzimas pepsina e pancreatina, respectivamente), água desaerada, adição de tensoativos (LSS, polissorbato 20,40,60 e 80) Gases dissolvidos Evitar bolhas de ar Aquecimento a 40ºC acompanhado de filtração à vácuo por membrana de 0,45mm e agitação por mais 10 min

Teste de dissolução CLORIDRATO DE FLUOXETINA Farmacopéia Brasileira IV MEIO DE DISSOLUÇÃO: ácido clorídrico 0,1M 900mL APARELHAGEM: pás, 500rpm TEMPO: 45 minuos PROCEDIMENTO: envolver cada cápsula com um dispositivo constituído de uma espiral de material inerte, para evitar que a cápsula flutue. Imediatamente após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diuir, se necessário, com ácido clorídrico 0,1M até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 227nm, utilizando o mesmo solvente para ajuse do zero. Calcular a quantidade de fluoxetina dissolvida no meio. TOLERÂNCIA: não menos que 70% (T) da quantidade declarada de fluoxetina se dissolvem em 45 minutos.

CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO PARA O ENSAIO SIMPLES DE DISSOLUÇÃO (UM TEMPO DE COLETA) Q quantidade percentual do conteúdo declarado de PA que deveria dissolver no tempo dado, sendo especificada na respectiva monografia A amostra deve ser realizada em até três estágios: Estágio Nº de amostras Critério de Aceitação Testadas E 1 06 Cada unidade apresenta resultados maiores ou iguais a Q + 5% E 2 06 E 3 12 Média de 12 unidades (E 1 + E 2 ) é igual ou maior do que Q e nenhuma unidade apresenta resultados inferiores a Q 15% Média de 24 unidades (E 1 + E 2 + E 3 ) é igual ou maior do que Q e no máximo duas unidades são menores que Q- 15% e nenhuma é menor que Q-25%

Teste de dissolução de CIMETIDINA 200mg Farmacopéia Brasileira IV: Meio de dissolução: água 900mL Aparelhagem: cesta, 100 rpm Tempo: 15 minutos Tolerância: não menos que 75% da quantidade declarada se dissolvem em 15 minutos. RESULTADO ESTÁGIO 1: Unidade Conc.fármaco %dissolução 1 0,0046mg/mL 83,6 2 0,0045mg/mL 81,8 3 0,0048mg/mL 87,3 4 0,0046mg/mL 83,6 5 0,0044mg/mL 80,0 6 0,0041mg/mL 74,5 Q + 5% = 75 + 5%= 80% REALIZAR E2 COM MAIS 6 UNIDADES

CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO PARA O ENSAIO DE DISSOLUÇÃO DE FORMAS DE LIBERAÇÃO RETARDADA: REVESTIMENTO ENTÉRICO Estágio ácido: HCl 0,1N (750 a 900mL por 2 hs.) coleta de meio e realizar o estágio subsequente Estágio com tampão ph 6,8 ± 0,05 por 45 min. A) Avaliação do estágio Ácido Estágio Nº de amostras Critério de Aceitação Testadas E 1 06 Nenhum valor é maior que 0,1Q E 2 06 E 3 12 A média das 12 unidades (E1+E2) não é maior que 0,1Q e nenhum valor é maior que 0,25Q Média de 24 unidades (E 1 + E 2 + E 3 ) não é maior que 0,1Q e nenhum valor é maior que 0,25Q B) Avaliação do estágio com Tampão: segue critérios do ensaio simples.

Liberação Imediata (dissolução no estômago e absorção no intestino)

Liberação Modificada Retardada (desintegração, dissolução e absorção intestinal) Repetida (2 doses) Sustentada e Controlada (liberação lenta e prolongada) Vantagens:

Liberação Modificada Sustentada: a concentração sanguínea permanece acima da dose efetiva por um tempo prolongado. A liberação pode ser sustentada pelo processo de difusão ou erosão.

Liberação Modificada Liberação sustentada por difusão: comprimidos com sistema reservatório ou matricial Sistema reservatório: Fármaco encontra-se no núcleo do comprimido com revestimento funcional. Revestimento contém polímero insolúvel em água e plastificante (confere hidrofilia ao revestimento Polímero (etilcelulose); Paltificante (sacarose, hidroxipropilcelulose) Água dissolve plastificante formando poros ou canais; A água entra, dissolve o fármaco que é liberado por difusão

Liberação Modificada Sistema matricial: Fármaco encontra-se homogeneamente disperso na matriz porosa e insolúvel. Matriz insolúvel: cloreto de polivinila, polietileno ou etilcelulose Água entra pelos poros, dissolve o fármaco que é liberado por difusão Exemplos: Gradumet Abbot sufato ferroso (etilcelulose) Brycanil Duriles Astra Zeneca Terbutalina (etilcelulose)

Liberação Modificada Liberação sustentada por erosão: Comprimido com matriz hidrocoloidal que absorve água, expande volume, formando uma camada de gel, que libera o fármaco ao sofrer erosão. Polímero da matriz: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, Carbopol Exemplo: Klaricid UD (comprimidos de claritromicina de liberação prolongada) - hidroxipropilmetilcelulose

Liberação Modificada Controlada: o fármaco é liberado do comprimido a uma velocidade constante.

Liberação Modificada Liberação controlada O comprimido é um sistema de bomba osmótica. O mecanismo de liberação é controlado por osmose. A água entra pela membrana semi-permeável dissolvendo o fármaco O compartimento osmótico absorve a água e expande o volume produzindo uma pressão que bombeia a solução do fármaco pelo orifício de saída Adalat Oros Liberação controlada de nifedipina (oros osmotic)

Liberação Modificada Características do fármaco: Não ter velocidade muito lenta nem muito rápida de absorção e excreção; Ser uniformemente absorvidas no TGI; Ser administrado em doses relativamente pequenas; Ter boa margem de segurança; Usados no tratamento de condições crônicas em vez de agudas.

Liberação Modificada Repetida: comprimidos com 2 doses do fármaco liberados em tempos diferentes cujo objetivo é reduzir a frequência de administração.

Liberação Modificada Repetida: Mecanismo de liberação: 1 dose do fármaco: liberada a partir de uma camada mais superficial 2 dose do fármaco: liberada a partir de um núcleo revestido com uma membrana que rompe 6 horas após administração (liberação intestinal) Polímero formador de membrana: Acetoftalato de celulose, Eudragit (polímeros para revestimento gastro-resistente), goma laca (ácido graxo). Proventil retabs (albuterol) Polaramine retabs Claritin D 24horas

Liberação Modificada Retardada:comprimidos com revestimento gastro-resistente que atravessam o estômago inalterados mas sofrem desintegração no intestino.

Liberação Modificada Retardada: Veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal ou irritantes da mucosa gástrica (diclofenaco sódico, KCl, sulfato ferroso) Fármacos absorvidos no intestino (evita perda no TGI) Mecanismo de liberação: Polímeros gastro-resistentes: goma laca, acetoftalato de celulose, eudragit Exemplos: Ecotrin (ácido acetilsalicílico)

1) FIOCRUZ 2006 Observe as afirmativas a seguir, em relação aos comprimidos bucais e sublinguais: I. Comprimidos bucais ou sublinguais são indicados para absorção de fármacos que podem ser destruídos pelo suco gástrico II. Os comprimidos bucais são preparados para se desintegrarem rapidamente III. Os comprimidos sublinguais diluem-se lentamente, para produzir os efeitos com maior rapidez a) Apenas a afirmativa I está correta b) Apenas a afirmativa II está correta c) Apenas as afirmativas I e II estão corretas d) Apenas as afirmativas II e III estão corretas

2) FIOCRUZ 2006 Observe as afirmativas a seguir, em relação aos comprimidos: I. Comprimidos triturados são grandes, geralmente cilindricos, moldados II. Os comprimidos efervescentes são preparados por compressão de sais efervescentes em forma de grânulos ou de outras substâncias que liberam gases quando entram em contato com a água III. Os comprimidos mastigáveis possuem desintegração suave e rápida a) Apenas a afirmativa I está correta b) Apenas a afirmativa II está correta c) Apenas as afirmativas I e II estão corretas d) Apenas as afirmativas II e III estão corretas e) Todas as afirmativas estão corretas

3) ENADE - As curvas X, Y e Z abaixo representam os perfis de concentração plasmática de um mesmo fármaco incorporado em três diferentes formas farmacêuticas, após a administração em dose única por via oral. Pode-se afirmar que os perfis a) X corresponde a um comprimido convencional e Y a um medicamento de liberação repetida. b) X corresponde a um medicamento de liberação sustentada e Z a um medicamento de liberação repetida. c) Y corresponde a um comprimido convencional e Z a um medicamento de liberação modificada. d) Y e Z correspondem a medicamentos de liberação modificada. e) X e Z correspondem a medicamentos de liberação repetida.

4) FIOCRUZ 2006 Observe as afirmativas a seguir, em relação às características dos fármacos para formas de liberação prolongada I. São uniformemente absorvidos no TGI II. Possuem boa margem de segurança III. São administrados em doses relativamente pequenas a) Apenas a afirmativa I está correta b) Apenas a afirmativa II está correta c) Apenas as afirmativas I e II estão corretas d) Apenas as afirmativas II e III estão corretas e) Todas as afirmativas estão corretas

5) Aplicou-se o teste de dissolução em um lote de Cimetidina, comprimidos de 200 mg, seguindo a monografia individual publicada na IV edição da Farmacopéia Brasileira. Os resultados obtidos estão tabulados no quadro 1. Os critérios de avaliação estão descritos no quadro 2. Com estas duas informações e, considerando que a tolerância é: não menos que 75% (T) da quantidade declarada de Cimetidina se dissolvem em 15 minutos, responda: a) Qual a avaliação se faz deste produto a partir dos resultados obtidos? b) Qual a pertinência dos estágios posteriores?

7) UFSC 2008- Analise as afirmativas com relação a comprimidos. I. O teste que avalia a resistência dos comprimidos a abrasão é o teste de friabilidade. II. O teste de dureza e diretamente proporcional a porosidade dos comprimidos. III. O teste de desintegração de comprimidos de liberação entérica consiste em duas etapas: ácida e básica, sendo que na primeira os comprimidos não podem amolecer ou rachar por um período de tempo de 60 minutos. Assinale a alternativa CORRETA. a)( ) As afirmativas I, II e III estão corretas. b)( ) Somente as afirmativas I e II estão corretas. c)( ) Somente as afirmativas II e III estão corretas. d)( ) Somente as afirmativas I e III estão corretas. e)( ) Somente a afirmativa II está correta.

Cápsulas

Cápsulas Forma farmacêutica sólida destinada a encapsulação de fármacos sólidos, semi-sólidos e líquidos em invólucro gelatinoso; Administrado por via oral; O invólucro é hidrossolúvel e rompe para liberação do fármaco

Classificação Tipo: Cápsulas de gelatina dura (pós, semi-sólidos) Cápsula de gelatina mole (soluções, suspensões) Tamanho: Cápsula Microcápsula Nanocápsula (nanotecnologia) Liberação: Imediata Modificada (retardada, repetida, prolongada)

Vantagens Formas farmacêuticas sólidas mais estáveis que líquidas; Apresentam doses precisas quando bem elaboradas; Possibilidade de ajuste de dose quanto ao peso e idade; Mascara odor e sabor desagradável de fármacos; Melhor proteção do fármaco quanto à oxidação, fotólise e hidrólise; Facilidade de administração e conveniência para o paciente. DESVANTAGEM: Idosos e crianças tem dificuldade de engolir preparações sólidas

Cápsulas de gelatina dura Cápsula formada de invólucro gelatinoso, duro e hidrossolúvel. Forma ovóide, Coradas, opacas ou transparentes Utilizadas na encapsulação de pós e grânulos Invólucro: GELATINA NF: obtida da hidrólise parcial do colágeno de pele e ossos de animais; Água, Açúcar, Opacificante (TiO2) e Corante Vit C = cápsula opaca para evitar oxidação Paracetamol = cápsula opaca pois degrada com a luz, umidade e calor

Cápsulas de gelatina dura Gelatina: Solúveis em água a 37 C; HPMC: solúveis em temperaturas baixas (10 C); Amolece quando absorve até 10x seu peso em água; Solúvel em água quente e no líquido gástrico e rapidamente libera seu conteúdo; Teste desintegração.

Cápsulas de gelatina dura Fechamento da cápsula: Corpo + tampa com lacre Corpo + tampa (mais utilizada) Corpo + tampa + selante Componentes: Corpo: parte que recebe a formulação Tampa: lacre a cápsula

Cápsulas de gelatina dura Especificações de qualidade: Conteúdo de umidade (dessecação a 105ºC): 10 a 16% Dimensões: de acordo com sua forma e tamanho Solubilidade: mínimo 15minutos sem se dissolver na água a 25ºC e devem dissolver em 15 minutos em contato com HCl 0,5% p/v a 36-38ºC Resistência à fratura: não devem quebrar ou rachar facilmente Defeitos do invólucro: críticos maiores ou menores Armazenamento e conservação: Alta umidade: amolecem Baixa umidade: tornam-se quebradiças UR entre 30 40% e max 60%UR Temperatura entre 20-25ºC

Capsulas de gelatina dura Enchimento: se o fármaco ocupar menos de 90% do volume da cápsula devemos adicionar diluente I) EXCIPIENTES Diluente: são excipientes que aumentam o volume da formulação até uma quantidade manipulável, possibilitando enchimento correto da cápsula (concentração variável) Exemplos: Diluentes solúveis: lactose, sorbitol, manitol Diluentes insolúveis: amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio

Cápsulas de gelatina dura I) EXCIPIENTES Desintegrante: são excipientes que promovem a desintegração da massa de pó, facilitando a dissolução do fármaco (empregados na concentração de 2 a 10%) Polímeros: absorvem água, expendem volume desintegrando a massa de pó. Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (Crospovidona )

Cápsulas de gelatina dura I) EXCIPIENTES Lubrificantes: são excipientes que reduzem a adesão entre pós ou grânulos e as superfícies metálicas (concentração 0,1-1%) Exemplos: Acido esteárico, estearato de magnésio (até 1%), talco Deslizantes: são excipientes que melhoram as propriedades de fluxo dos pós e grânulos, facilitando o enchimento das cápsulas (concentração 0,1-1%) Exemplos: Óxido de sílica coloidal LSS até 2% neutralizar forças eletrostáticas e facilitar o processo de encapsulação

Cápsulas de gelatina dura I) EXCIPIENTES Molhante: facilitar o umedecimento da substância farmacêutica pelos líquidos gastrintestinais, ampliar a dissolução de fármacos pouco solúveis. Quando a gelatina se dissolve, o líquido precisa deslocar o ar que circunda o pó seco dentro da capsula e penetrar no fármaco antes que o conteúdo da cápsula seja disperso e dissolvido. Fármacos pouco solúveis flutuam na superfície do líquido, quando o umedecimento não é imediato, a dissolução é retardada. Exemplos: LSS

Cápsulas de gelatina dura I) EXCIPIENTES Aglutinantes: são excipientes que melhoram as propriedades de adesão entre as partículas do pó possibilitando a formação de grânulos Exemplos: Solução de glicose, sacarose, amido, gelatina, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose Grânulos que têm melhores propriedades de fluxo que os pós.

Cápsulas de gelatina dura II) REDUÇAO DO TAMANHO DAS PARTÍCULAS Trituração Gral+pistilo= farmacia Moinho de bolas= indústria (martelos, pinos e facas) Tamanho de partículas semelhante garante mistura de pós uniforme

Cápsulas de gelatina dura III) TAMISAÇAO Uniformização do tamanho de partículas evita segregação dos pós IV) PESAGEM E MISTURA DOS PÓS

Cápsulas de gelatina dura IV) ENCAPSULAÇAO Farmácia Magistral Placa encapsuladora

Cápsulas de gelatina dura Escolha do tamanho da cápsula: O tamanho da cápsula varia com o volume de enchimento Escolha depende do volume ocupado pela massa de pó por cápsula Tamanho Volume de enchimento (ml) 5 0,13 4 0,20 3 0,28 2 0,37 1 0,48 0 0,67 00 0,95 000 1,36 Escolher a menor cápsula de acordo com a dosagem

Cápsulas de gelatina dura Exercício: Como determinar o tamanho da cápsula para enchimento do fármaco A? Formulação: Fármaco A------- 200mg Preparar 20 cápsulas Massa de fármaco (m)= 0,2g (por cápsula) Densidade do fármaco (d)= 0,95g/mL d = m/v Volume (d) = 0,21mL Escolher o tamanho da cápsula na tabela baseando-se no volume Para v= 0,21mL escolher capsula n 3 (v= 0,28mL) Completar o 0,07mL com diluente Utilizar a densidade da lactose (0,62g/mL) para calcular a massa do diluente Pesar o fármaco e o diluente, misturar e encher as cápsulas. d = m/v 0,62= m/0,07ml m= 0,0434g

Cápsulas de gelatina dura Operação para enchimento manual: Cápsulas são abertas manualmente; O corpo é colocado nos orifícios da placa; Pó é distribuído sobre a superfície com o auxílio de uma espátula; Cápsulas são fechadas com a tampa, retiradas da placa e limpas.

Cápsulas de gelatina dura Indústria farmacêutica: Máquinas de enchimento de cápsulas com pós ou grânulos. GRÂNULOS: têm melhor propriedade de fluxo do que os pós e são mais fáceis de encapsular Produção: 200.000cápsulas por hora

Cápsulas de gelatina dura Farmácia Magistral: Tamanho ideal de partículas; Caráter hidrofílico da massa de pós; Solubilidade do fármaco e adjuvantes; Adição de adjuvantes de dissolução, molhantes, desintegrantes; Homogeneização adequada da mistura (uniformidade de dose); Cálculos e escolha da cápsula; Enchimento das cápsulas.

Cápsulas de gelatina mole Cápsula constituída de invólucro gelatinoso, flexível e hidrossolúvel; Forma elíptica ou esférica; Parede pode ser colorida ou transparente; Matriz líquida ou semi-sólida.

Cápsulas de gelatina mole Que tipos de formulações podem ser encapsuladas? Limitações: formulações com alto teor de água (soluções) que rompem a parede.

Cápsulas de gelatina mole Conteúdo: Fármacos líquidos, em solução ou suspensão; Alternativa para cápsula dura: ubstâncias voláteis ou suscetíveis à deterioração em contato com o ar Líquidos não miscíveis em água, voláteis e não voláteis, como óleos vegetais e aromáticos, hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos, hidrocarbonetos clorados, éteres, ésteres, álcoois e ácidos orgânicos Líquidos miscíveis em água e não voláteis como PEGs e agentes tensoativos não iônicos de superfície, como polissorbato 80 Compostos miscíveis em água e relativamente não voláteis, como propilenoglicol e álcool isopropílico, dependendo de fatores como concentração e condições de embalagem

Vantagens Grande capacidade industrial; Atraentes e facilmente deglutidos; Excelente estabilidade (fármaco protegido pela matriz e cápsula); Melhor biodisponibilidade para alguns fármacos;

Cápsulas de liberação modificada Retardada Repetida Prolongada

Cápsulas de liberação modificada Retardada: cápsulas ou grânulos com revestimento gastroresitente que atravessam o estômago inalterados mas sofrem desintegração no intestino liberando o fármaco

Cápsulas de liberação Retardada Revestimento gastro-resistente pode ser efetuado Cápsulas de gelatina dura Cápsula s de gelatina mole Grânulos (revestido e encapsulado) Utilização: veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal ou irritantes da mucosa gástrica (diclofenaco, KCl, sulfato ferroso) Polímeros: acetoftalato de celulose, Eudragit

Mecanismo de liberação Retardada Estômago (ph 1-3) Intestino (ph 6-8) Grânulo atravessa o Dissolução do revestimento estômago intacta Liberação do fármaco Exemplo: Prevacit

Cápsulas de liberação modificada Repetida: liberação de 2 doses do fármaco por cápsula para redução da frequência de administração.

Preparação Cápsulas de liberação Repetida A formulação contendo o fármaco é granulada; Parte dos grânulos é revestida com polímero gastro-resistente; A cápsula é enchida com grânulos com e sem revestimento. Polímero: Acetoftalato de celulose, Eudragit

Cápsulas de liberação Repetida Mecanismo de liberação 1 dose do fármaco é liberado a partir de grânulos sem revestimento 2 dose do fármaco é liberada a partir dos grânulos revestidos 8 horas após a administração

Cápsulas de liberação Prolongada Característica de cápsulas com matriz hidrocoloidal ou grânulos revestidos que prolongam a liberação do fármaco. Velocidade de liberação é lenta mas não constante.

Cápsulas de liberação Prolongada VANTAGENS Manutenção dos níveis terapêuticos ótimos com o mínimo de flutuações. Redução da frequência de administroções e efeitos colaterais Prolonga o tempo de ação de fármacos com meia-vida curta Otimização do tratamento e melhor qualidade de vida do paciente DESVANTAGENS Custo (medicamento caro)

Cápsulas de liberação Prolongada TECNOLOGIA Cápsulas com grânulos revestidos A formulação contendo o fármaco é granulada; Parte dos grânulos são revestidos a base de polímero pouco solúvel em água e plastificante. Polímero: etilcelulose Plastificante: sacarose, hidroxipropilcelulose (confere hidrofilia à parede) A cápsula é enchida com os grânulos sem revestimento e grânulos com revestimento de espessuras diferentes.

Cápsulas de liberação Prolongada Cápsulas com grânulos revestidos Mecanismo de liberação: Após administração a cápsula rompe e libera os grânulos Os grânulos liberam o fármaco em pulsos, sustentando a liberação 1 pulso de liberação: grânulos sem revestimento; 2 pulso de liberação: grânulos com revestimento fino; 3 pulso de liberação: grânulos com revestimento espesso. Ex.: Cápsulas Spandule

Cápsulas de liberação Prolongada Cápsulas com matriz hidrocoloidal Preparação: Fármaco e polímero formador de matriz são pesados e misturados Cápsula é enchida com a mistura; Polímeros: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e metilcelulose

Cápsulas de liberação Prolongada Cápsulas com matriz hidrocoloidal Mecanismo de liberação: Após rompimento da cápsula a matriz absorve água, expande volume, formando uma camada de gel que limita a entrada de água e a difusão do fármaco. A liberação do fármaco ocorre pela erosão do gel ao redor da matriz. Ex.: Valrelease

1) FIOCRUZ 2006 -Observe as afirmativas a seguir em relação aos líquidos que podem ser colocados em cápsula de gelatina mole: I. Líquidos não miscíveis em água, voláteis e não voláteis, como óleos vegetais e aromáticos II. III. Líquidos miscíveis em água e não voláteis como polietilenoglicóis e agentes tensoativos não iônicos Compostos miscíveis em água e relativamente não voláteis, como propilenoglicol a) Apenas a afirmativa I está correta b) Apenas a afirmativa II está correta c) Apenas as afirmativas I e II estão corretas d) Apenas as afirmativas II e III estão corretas e) Todas as afirmativas estão corretas

2) FIOCRUZ 2006- Em relação à cápsulas é correto afirmar: a) as cápsulas de gelatina duras podem conter um ou mais fármacos na forma de pós, pastosa ou líquidos aquosos b) A quantidade de excipientes necessária para o preparo de uma cápsula deve ser calculada de acordo com a densidade (ou volume) aparente dos componentes da formulação. c) a quantidade máxima de excipiente a adicionar no preparo de cápsulas é 10% d) A determinação do peso médio de cápsulas avalia a uniformidade da dose e) As cápsulas de gelatina dura devem ser conservadas e armazenadas em ambiente de umidade baixa, entre 25 a 30%

3) UFRJ 2009- A adição de lubrificantes à mistura de pós para preparação de cápsula gelatinosa tem como objetivo: a) Facilitar a introdução da cápsula no encapsulador b) Diminuir o volume aparente do princípio ativo c) Aumentar as forças de fricção entre as partículas d) Diminuir as forças de fricção entre as partículas e) Aumentar o volume aparente do princípio ativo 4) Considerando-se as recomendações para a manipulação de cápsulas gelatinosas duras e que o volume aparente do ácido acetil salicílico seja considerado igual a 1,5625 ml, o invólucro recomendado para a produção de cápsulas de 500mg de ácido acetil salicílico é: a) Cápsulas nº 0 (0,68 a 0,70 ml) b) Cápsulas nº 3 (0,30 a 0,37 ml) c) Cápsulas nº 00 (0,92 a 0,95 ml) d) Cápsulas nº 5 (0,31 a 0,12 ml) e) Cápsulas nº 2 (0,37 a 0,40 ml)

5) FIOCRUZ 2006 Entende-se por estabilidade a capacidade e uma formulação de manter as especificações físicas, químicas, microbiológicas, terapêuticas e toxicológicas. Alguns sinais de degradação são específicos de cada forma farmacêutica. Para cápsulas esses sinais não são relativos a: a) Umidade b) Forma c) Dissolução d) Dureza e) Cor 6) UFRJ 2009 Na manipulação de cápsulas de gelatina dura para atender a uma prescrição médica, devem ser utilizadas cápsulas com: a) Maior tamanho, de acordo com a dosagem b) Tamanho igual, sem considerar a dosagem c) Menor tamanho, em função da dosagem d) Qualquer tamanho, independente da dosagem e) Tamanho diferente, para igual dosagem

GABARITOS: Pós e Granulados 1. E 2. C 3. B 4. B Comprimidos 1. A 2. D 3. D 4. E 5. NÃO PASSA NO ESTAGIO 1, FAZER 6. D 7. D ESTAGIO 2 CÁPSULAS 1. E 2. B 3. D 4. B 5. D 6. C