Princípios de Química Medicinal 24ª Semana da Química do Instituto de Química da UFRJ 09-13 de maio de 2016 Eliezer J. Barreiro Professor Titular Instituto de iências Biomédicas Introdução; processo de inovação de fármacos; paradigma de Ehrlich & Fischer; s alfabetos bioquímicos; As fases da ação dos fármacos; Aspectos moleculares da ação dos fármacos; Breve noção sobre o papel dos produtos naturais na descoberta de fármacos; Aspectos da química computacional: modelagem molecular; Estratégias para o desenho de novos candidatos a fármacos; Exemplos selecionados: LASSBio-UFRJ.
Biorreceptor Estrutura 3Ddo alvo terapêutico Sítio de reconhecimento molecular Fármaco Alfabetos bioquímicos da vida... 483 são os alvos-terapêuticos dos fármacos contemporâneos!
entenário Modelo have-fechadura Fármaco Substrato natural Enzima = Alvo terapêutico Ácido araquidônico PGS-1 PGS-2 PGE 2 icosanóide inflamação Sítio-ativo 2 Inibidor:AAS PGS-2 PGS-1 NSAI Ac NSAI = antiinflamatórios não-esteróides
fenila ácido carboxílico fenila ácido carboxílico éster éster fenila ácido carboxílico éster
Ácido carboxílico Iônica (carga-carga) B: 3 3 3 3 Éster Fenila Interações π-π Ligação- Grupos funcionais
Molecularizando o Modelo have-fechadura Sítio iônico Sítio iônico Sítio hidrofóbico Sítio doador- A p 7,4 3
Iônica (carga-carga) N N G = 20-40kJ/mol arga-dipolo Dipolo-dipolo δ + arga-dipolo induzido N N δ - N G = 12-20kJ/mol δ - G = 4-12 kj/mol G = 2-10 kj/mol δ - N δ + δ - Tipos de interações F-R N δ + N δ + Dipolo induzido-dipolo δ - δ + δ - δ + G = 2 kj/mol Dispersão (Van der Waals) Ligação- δ + δ - G = 2-4 kj/mol N doador aceptor δ - G = 4-30 kj/mol δ + δ +
onsequências ligação-
Interações π
As fases da ação dos fármacos
F Á R M A = PA + V + Fase farmacêutica F R M U L A Ç Ã Biofase Absorção PQF Distribuição P pka D Agente depositário omplexo tissular omplexo plasmático Agente de deslocamento Vida-média Metabolismo Fase farmacocinética (ADME) excreção Bioinativação Bioativação FR Inibição enzimática Eliminação renal Bile, fezes, pulmão tóxico epática, plasmática, entérica ET Polimorfismo, idade, raça Indução enzimática IT Afinidade Potência Eficácia Sìnergismo Fase farmacodinâmica
absorção, distribuição, metabolismo & eliminação
T1/2
Metabolismo de fármacos
Propriedades físico-químicas Fármacos no mercado ap. 1, p. 27 S harifson, WP Walters, Acidic and basic drugs in medicinal chemistry: a perspective, J. Med. hem. 2014, 57, 9701
Plasma 7.35 7.45 Buccal cavity 6.2 7.2 Stomach 1.0 3.0 Duodenum 4.8 8.2 Jejunum & ileum 7.5 8.0 olon 7.0 7.5
Propriedades Moleculares
+ Phenoxide anion is stable by resonance this means that phenol can give stable anion upon donating its proton "act as an acid"
oeficiente de Partição
efeito hidrofóbico Pampa (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) Artificial membrane separates 2 compartments Models transcellular (passive) absorption only No tissue culture drug
100µg/mL homólogo linear 18µg/mL 42µg/mL
Bioensaiosde permeabilidade Substâncias muito básicas (pka > 8,8) têm baixa permeabilidade
Modulando a permeabilidade N N N N N pka = 10,56 N
BBB
Barreira hemato-encefálica (BBB)
In silico
álculo do LogP LogP for a molecule can be calculated from a sum of fragmental or atom-based terms plus various corrections. logp = Σ fragments + Σ corrections Branch N N clogp : 3.16 M: 3.16 PENYLBUTAZNE lass Type Log(P) ontribution Description Value FRAGMENT # 1 3,5-pyrazolidinedione -3.240 ISLATING ARBN 5 Aliphatic isolating carbon(s) 0.975 ISLATING ARBN 12 Aromatic isolating carbon(s) 1.560 EXFRAGMENT BRAN 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130 EXFRAGMENT YDRG 20 (s) on isolating carbons 4.540 EXFRAGMENT BNDS 3 chain and 2 alicyclic (net) -0.540 Phenylbutazone RESULT 2.11 All fragments measured clogp = 3.165
Propriedades FQ In silico
A estrutura química e a atividade W W Propriedades eletrônicas W 6, 10, 14, 18 π > 50% dos fármacos contêm pelo menos um anel aromático, capaz de sofrer substituições! s grupos funcionais mais frequentes nos fármacos
primário δ sp 3 δ + quaternário sp 3 primário sp 2 sp 3 primário sp 3 sp 2 sp 2 terciário sp 3 secundário sp 3