Alterações Cromossômicas Estruturais: Alteração no n de genes: - deleções - duplicações - cromossomos em anel - isocromossomos Mudança na localização de genes: - inversões - translocações
Deleção: perda de segmentos cromossômicos (efeitos dependem da quantidade de genes perdidos) geralmente graves Haploinsuficiência: portador de deleção é monossômico para aquela informação genética (incapacidade de uma cópia de material genético de executar suas funções)
Deleções: Uma deleção envolve quebras e perda de material genético. 1 : 7000 nascimentos EXEMPLOS: - 5p: Cri du Chat - 4p: Wolf-Hirschhorn
Deleção 5p Síndrome de Cri Du Chat
Deleção -5p Síndrome de Cri Du Chat Pontos de quebra variam em s pacientes banda 5p15 ausência em TODOS pacientes Choro miado de gato Orelhas de baixa implantação Retardo mental, motor Defeitos cardíacos Microcefalia, epicanto Hipotonia muscular (redução da força muscular)
Deleção -4p Síndrome de Wolf- Hirschhorn
Deleção 4p Síndrome de Wolf- Hirschhorn Retardo no desenvolvimento psicomotor Peso baixo ao nascer Convulsões Microcefalia Estrabismo Lábio leporino Palato fendido Defeitos cardíacos congênitos Face atípica
Duplicação: repetição de segmentos cromossômicos (aumento no n de genes) mais comuns e menos prejudiciais -crossing-over desigual entre cromátides dos homólogos durante meiose
Cromossomo em anel: cromossomo com 2 deleções terminais e suas extremidades sem telômeros tendem a se reunir (fragmentos acêntricos se perdem) Ex: 46, XXr (fenótipo semelhante a Turner)
Isocromossomo: quando a divisão do centrômero durante a divisão celular se dá transversalmente e não longitudinalmente Ex: 46, X, i(xq) fenótipo semelhante a Turner
Inversão: envolve quebra e união de partes do cromossomo em posição invertida raramente causam problemas a menos que os pontos de quebra atinjam algum gene importante -problemas na produção de gametas durante o pareamento e segregação dos cromossomos na meiose -Rearranjos destes tipos geram múltiplas opções para a formação de gametas, onde geralmente apenas 2 são balanceados. PERICÊNTRICA PARACÊNTRICA
Tanto gametas com complementos cromossômicos balanceados (normais ou portadores de inversão) quanto gametas desbalanceados são formados
Alterações balanceadas e não balanceadas: Balanceada: não há perda ou ganho de material adicional DNA apenas é dividido incorretamente zigoto adulto normal Não balanceada: material adicional ou ausente
Translocação: transferência de segmentos de um cromossomo para outro (geralmente não-homólogos) quebra em 2 cromossomos e troca dos segmentos quebrados Exposição a vírus, drogas ou radiação mas, em geral, sem motivo aparente 1) recíprocas: troca de segmentos entre cromossomos que sofreram quebras 2) Não-recíprocas: um segmento de um cromossomo liga-se a outro (sem trocas) 3) Robertsonianas (fusão cêntrica): 2 cromossomos acrocêntricos sofrem quebras nos centrômeros e se unem (cariótipo = 45 cromossomos) -braços curtos dos 5 pares de cromossomos acrocêntricos humanos (13, 14, 15, 21, 22) possuem múltiplas cópias de genes para rrna perda destes braços não é deletéria
Se a troca cromossômica não quebra gene portador dos cromossomos translocados é normal (material genético está apenas rearranjado) Ponto de quebra em um gene perturba o seu funcionamento pode apresentar sintomas
Translocações Pareamentos Cromossômicos antes da Segregação
Translocação: Segregação Alternada Gameta com Cromossomo normal Gameta com cromossomo translocado balanceado
Translocação: Segregação Adjacente 1 Portadores têm fertilidade reduzida zigoto resultante desproporcional (não viável) Gametas com cromossomo translocado desbalanceado
Translocação: Segregação Adjacente 2 Portadores têm fertilidade reduzida zigoto resultante desproporcional (não viável) Gametas com cromossomo translocado desbalanceado
TRANSLOCAÇÃO Resultados dos gametas na segregação: 3 possibilidades de pareamentos: -segregação alternada -segregação adjacente 1 -segregação adjacente 2 6 gametas possíveis apenas 2 viáveis Gametas não balanceados: deleções/duplicações de alguns genes em cromossomos translocados Portadores de translocação: fertilidade reduzida
Translocação Robertsoniana e Síndrome de Down -trissomia do cromossomo 21: 95% pacientes com Síndrome de Down (não-disjunção na meiose) 90% casos erro na meiose materna (maioria na 1ª divisão) 10% casos erro na meiose paterna (maioria na 2ª divisão) - ~ 5% dos pacientes com Down -translocação Robertsoniana: fusão cêntrica de 2 cromossomos acrocêntricos (braços curtos perdidos e braços longos fundem-se pelos centrômeros) translocação 21q e 14 ou 22 -trissomia para os genes de 21q -fenótipo indistinguível de qualquer outra criança com Down -não há relação com idade materna alta recorrência em famílias nas quais 1 dos pais é portador -portador fenotipicamente normal (45 cromossomos) risco de gametas desbalanceados
Translocação Robertsoniana:
Translocação rob(14;21): 45 cromossomos DOWN Prole viável -risco teórico de uma criança com Down: 1/3
Translocação robertsoniana 14q21q transmitida por uma mãe portadora a seu filho Síndrome de Down
Mãe portadora de translocação robertsoniana 14/21 Filha com Síndrome de Down
Casos em que alterações balanceadas afetam fenótipo: Pontos de quebra podem romper um gene impedindo-o de funcionar Ponto de quebra pode separar gene do seu promotor impede funcionamento do gene Quebra de segmento cromossômico e junção em outro cromossomo formação de genes quiméricos (câncer) Translocação entre cromossomo X e autossomo: problemas devido à inativação do X
Imprinting genômico Em algumas doenças, a expressão do fenótipo depende de o alelo ou cromossomo mutante ter vindo do pai ou da mãe Imprinting genômico: diferenças na expressão genética entre o alelo herdade da mãe ou do pai (somente o alelo do pai ou da mãe são expressos) -função desconhecida estudos indicam que muitos genes imprintados no início do desenvolvimento constituem um modo de regulação das quantidades de proteínas importantes no embrião Processo normal de alterações na cromatina afeta a expressão de alguns genes (inativação) silenciamento de genes
Imprinting genômico: Síndrome Prader-Willi (1 a cada 10.000-15.000 nativivos) Perda da expressão de genes do cromossomo 15 de origem paterna: del (15q11-13) -só expressa gene materno desta região Ausência saciedade: hábitos alimentares excessivos Obesidade Período de lactância: dificuldade de alimentação Estrabismo Retardo mental Mãos, pés e pênis pequenos Inférteis Afeta meninos e meninas
Imprinting genômico: Síndrome Algeman ( Síndrome do boneco feliz ) Del (15q11-13) cromossomo de origem materna -só expressa gene paterno desta região Riso frequente, língua grande Mandíbula aumentada Pouca coordenação muscular Convulsões (provocam agitação nos braços) Retardamento mental grave Peso e altura baixos Alterações faciais Estrabismo Hiperatividade Irritabilidade Choros e risos imotivados Afeta meninos e meninas
Imprinting resultante de uma deleção: se a deleção ocorrer no cromossomo 15 paterno, a criança apresentará a síndrome de Prader-Willi; se a deleção ocorrer no cromossomo 15 materno, a criança apresentará a síndrome de Angelman
Dissomia uniparental 2 contribuições genéticas de um genitor Exemplo: 1 espermatozóide sem um cromossomo 14 fertiliza um ovócito com 2 cópias deste cromossomo indivíduo com os 46 cromossomos normais, mas com um par de homólogos que veio apenas da mulher Condição rara As pessoas ficam sabendo da constituição cromossômica apenas quando algo dá errado