Câncer de mama em pacientes jovens e preservação da fertilidade

Reunião Científica SBM/SC 25/07/17 Câncer de mama em pacientes jovens e preservação da fertilidade Palestrante: Dr. Tadeu Paiva Junior / Oncologista Hospital A.C. Camargo O câncer de mama é o tipo mais comum de câncer entre as mulheres no Brasil e no mundo (www.inca.gov.br/estimativa/2016/index.asp?id=2). Entre as pacientes com câncer de mama, 14% dos casos ocorrem antes dos 45 anos e 7% abaixo dos 40 anos (HANKEY et al 1994). Quando o câncer é diagnosticado antes dos 40 anos é mais comum o diagnóstico ser feito em estágio mais avançado e apresentar maior grau histológico quando comparado ao diagnóstico após os 40 anos. Além disso, apesar da sobrevida ser semelhante em pacientes acima ou abaixo de 40 anos com tumores triplos negativos, HER2 ou luminal B, as pacientes jovens apresentam uma frequência maior desses perfis moleculares mais agressivos. Pacientes jovens apresentam menor incidência de luminal A, contudo, a sobrevida é pior quando comparado ao luminal A em pacientes acima de 40 anos. Por esses motivos, de forma geral, a sobrevida da paciente jovem com câncer de mama é pior em comparação aquelas que recebem o diagnóstico após os 40 anos (PARTRIDGE et al. 2016). Além da preocupação de se deparar com um diagnóstico de uma doença potencialmente fatal, as pacientes precisam lidar com as consequências oriundas do tratamento, sendo que uma destas vem ganhando destaque, a infertilidade decorrente dos esquemas quimioterápicos (a chance de infertilidade pode variar conforme o esquema quimioterápico e a idade da paciente). Como nas últimas décadas tem-se observado um aumento na idade das mulheres no momento da primeira gestação, muitas são nuligestas ou sem prole completamente constituída ao diagnóstico do câncer de mama, por isso tem-se demonstrado interesse em preservar a fertilidade, sendo fundamental abordar o assunto para discutir a estratégia mais eficaz para cada paciente, levando em conta taxa de sucesso na preservação, sem impactar de forma negativa na eficácia do tratamento. Além disso, pacientes jovens apresentam maior frequência de câncer de mama hereditário e suas possíveis consequências como masctectomia contra-lateral redutora de risco, ooforectomia profilática, risco de mutação germinativa na prole, o que também traz preocupação em relação a questão da fertilidade. Entre especialistas sempre houve preocupação se a gravidez aumentaria o risco de recidiva em pacientes com antecedente de câncer de mama. Atualização recente do maior estudo que avalia o assunto, estudo multicêntrico

de caso-controle, mostrou que a sobrevida das pacientes que engravidaram após o câncer de mama não foi inferior quando comparado ao grupo controle, independente do status do receptor hormonal (LAMBERTINI et al. 2017). O principal método para preservar a fertilidade é a estimulação ovariana para criopreservação de óvulos. O protocolo que utiliza letrozol para evitar pico de estradiol e o início randômico do protocolo, ou seja, sem necessidade de aguardar o início do ciclo menstrual, apresentam vantagens para pacientes com câncer, possibilitando que todo processo seja realizado em cerca de 3 semanas em média (AZIM et al. 2008; SÖNMEZER et al. 2011). Quando se avalia a eficácia do método, na maior série, numa coorte prospectiva de centro único, 131 pacientes foram submetidas à estimulação ovariana controlada (incluindo letrozol no protocolo). Numa mediana de 5 anos após a criopreservação, entre 33 mulheres que retornaram para tentar engravidar, 18 conseguiram (54% de sucesso), taxa semelhante a de mulheres inférteis sem história de câncer (OKTAY et al. 2015). Em relação a segurança a longo prazo da estimulação ovariana, não há diferença na probabilidade de recidiva quando comparado a um grupo controle. Entre as pacientes submetidas ao protocolo de preservação, também não há diferença na sobrevida livre de recidiva quando se compara receptores hormonais positivos versus negativo, BRCA mutado versus não mutado e procedimento realizado antes ou após a cirurgia da mama (KIM et al. 2016). Outro método para preservação da fertilidade é o uso da supressão ovariana com análogo de LHRH durante a quimioterapia. No estudo POEMS, pacientes com receptores hormonais negativos foram randomizadas para receber quimioterapia adjuvante associada a goserelina ou quimioterapia sem goserelina. As pacientes que receberam goserelina apresentaram maior chance de conseguir engravidar: 21% versus 11% (odds ratio 2.45, p= 0.03) (MOORE et al. 2015). Numa metanálise com 6 estudos (N=347 pacientes) foi demonstrado aumento próximo ao dobro de chance de conseguir engravidar com o uso do análogo LHRH concomitante a quimioterapia (LAMBERTINI et al. 2015). Apesar do número ainda baixo de pacientes em estudos clínicos que conseguiram engravidar após o uso do análogo concomitante à quimioterapia (33 casos versos 19 no grupo controle em 5 estudos randomizados), esta modalidade, considerada como experimental no passado, vem sendo indicada nos guidelines mais recentes, como método complementar ao padrão ouro (criopreservação) ou como método isolado quando a criopreservação não for possível (MASSAROTTI et al. 2017; PALUCH-SHIMON et al. 2016; LAMBERTINI et al. 2017).

O atendimento da paciente jovem com câncer de mama é desafiador, em parte devido a tomada de decisão sobre a melhor sequência do tratamento, de forma que esta não interfira de forma negativa na abordagem da preservação da fertilidade e vice e versa. Nesse sentido, algumas considerações em relação ao momento de aplicar a quimioterapia são importantes quando se discute sobre a preservação da fertilidade. Estudos antigos como o NSABP B18 e B27 demonstram não haver diferença em sobrevida global, nem sobrevida livre de recidiva quando comparado quimioterapia neoadjuvante versus adjuvante (RASTOGI et al. 2008). Contudo, estudos recentes como GEPAR sixto e CALGB 40603, mostraram que o acréscimo da carboplatina na neoadjuvância de tumores triplo negativos resultaram numa maior taxa de resposta patológica completa (VON MINCKWITZ et al 2014; SIKOV et al. 2015). Uma vez que alcançar a resposta patológica completa traduz-se em maior sobrevida a longo prazo neste subgrupo molecular (VON MINCKWITZ et al. 2012; CORTAZAR et al. 2014), existe uma tendência em iniciar o tratamento da paciente com triplo negativo pela neoadjuvância para possibilitar o uso da carboplatina no tratamento, uma vez que ainda não temos resultados de estudos com a mesma na adjuvância. É importante destacar que esta indicação não é um consenso entre os oncologistas, uma vez que ainda não foi encontrado um marcador ideal, seja clínico ou molecular, para definir qual subgrupo das pacientes com triplo negativo que teriam o ganho de sobrevida global com o acréscimo da carboplatina (HAHNEN et al. 2017; DENKERT et al. 2015). Uma outra vantagem da neoadjuvância específica para os triplos negativos é o ganho de sobrevida livre de recidiva e global com o uso de capecitabina adjuvante para pacientes submetidas a neoadjuvância e que não alcançaram a resposta patológica completa (MASUDA et al. 2017). Esse é um importante ganho, tendo em vista o prognóstico bastante adverso para as pacientes com triplo negativo que não atingem resposta patológica completa após a neoadjuvância (VON MINCKWITZ et al. 2012; CORTAZAR et al. 2014). Como o uso ou não da capecitabina adjuvante é um tratamento adaptado à resposta patológica obtida, esse potencial benefício não poderá ser oferecido a paciente caso o tratamento inicie pela cirurgia, uma vez que não será testada a quimiossensibilidade in vivo da antraciclina e taxane. Pelos motivos citados acima, tem-se atualmente uma forte tendência em iniciar o tratamento da paciente com tumor triplo negativo pela neoadjuvância, principalmente se tumor > 2cm ou linfonodo comprometido. Como nesse contexto de subtipo molecular mais agressivo é fundamental que haja agilidade para realização da biópsia, resultado anátomopatológico, imunohistoquímica, estadiamento, avaliação da possibilidade de tumor hereditário e início do tratamento e levando em consideração o tempo de

3 a 4 semanas em média para criopreservação de óvulos, na decisão de iniciar o tratamento pela neoadjuvância, opta-se pelo análogo de LHRH associado à quimioterapia como método de preservação da fertilidade. A paciente deve participar da decisão e optando-se pelo tratamento inicial com cirurgia, o que possibilita a estimulação e coleta de óvulos após a cirurgia e antes do início da quimioterapia adjuvante, a mesma deve estar ciente da impossibilidade de lançar mão de medicamentos como carboplatina e capecitabina, que poderiam trazer maior chance de sobrevida. No caso do subtipo HER2, até pouco tempo a vantagem do bloqueio duplo (trastuzumabe e pertuzumabe) estava restrito à neoadjuvância (GIANNI et al 2016). Recentemente, os resultados do estudo Aphinity, possibilitaram o uso do bloqueio duplo, nos casos em que existe a indicação (subgrupo hiperexpressor puro e linfonodo comprometido), também na adjuvância (VON MINCKWITZ et al. 2017). Dessa forma, sendo importante em determinado caso a estimulação ovariana e criopreservação, pode-se optar pela cirurgia inicial com tratamento sistêmico adjuvante sem possível prejuízo em termos de sobrevida. Nos casos Luminal B HER2 negativo, segue-se o racional do B18 e B27 citados acima: como não há opção de tratamento diferenciado, nem ganho em sobrevida entre neoadjuvância comparada com adjuvância, a opção de neoadjuvância é pautada nas indicações clássicas como aumentar a chance de cirurgia conservadora, tratamento precoce de micrometástase, avaliação in vivo da sensibilidade à quimioterapia e informação prognóstica (HAGE et al. 2017; VON MINCKWITZ et al. 2012). Optando-se pela neoadjuvância, Chien et al (2017), numa coorte de pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante, compararam as pacientes submetidas (N=34) versus pacientes não submetidas (N=48) à criopreservação e demonstraram que o fato de ter realizado a criopreservação não atrasou o início da quimioterapia neoadjuvante, que foi numa mediana de 40 dias em relação ao diagnóstico (sem diferença significativa entre os grupos), sendo esse tempo razoável para início da quimioterapia em pacientes luminal B HER2 negativo. Por outro lado, realizando cirurgia up front, pode-se realizar a criopreservação após a cirurgia e antes da quimioterapia adjuvante. O subgrupo luminal A é que o existe menos incerteza em relação a sequência do tratamento. Sendo esse perfil molecular mais quimio-resistente e com melhor prognóstico, muitas vezes não há indicação de quimioterapia e quando há, opta-se de forma geral pelo uso da mesma na adjuvância. Uma outra importante questão, uma vez que as pacientes estarão numa idade mais avançada, que irá dificultar ou mesmo impossibilitar a gestação, ao

término dos 5 a 10 anos da hormonioterapia adjuvante, é sobre a segurança da interrupção temporária da mesma. O estudo POSITIVE, ainda sem resultado, está avaliando pacientes que estão em uso de tratamento hormonal adjuvante por 18 a 30 meses e que desejam engravidar, para interromper o tratamento por até 2 anos e após reassumir para completar a adjuvância. Após os resultados deste estudo teremos mais informações sobre a segurança/prejuízo em sobrevida na interrupção temporário do tratamento (ROSENBERG et al. 2017). Outras importantes questões, como: 1) prolongar a interrupção para amamentar ou reiniciar o quanto antes após o parto sem amamentar e 2) se existe impacto negativo ou não na fertilidade com o uso adjuvante prolongado (diferente do uso concomitante à quimioterapia em curto prazo para preservar a fertilidade) por 5 anos do análogo de LHRH associado ao tamoxifeno ou exemestano, tratamento frequentemente utilizado em pacientes jovens (SOFT, TEXT) (FRANCIS et al. 2015, REGAN et al. 2016). Para concluir, deve-se abordar o assunto de preservação da fertilidade com toda paciente jovem com câncer de mama, incluindo a mesma na decisão e escolha após expor as opções baseadas em evidência. Nesse sentido, também é fundamental que exista sincronia entre os profissionais mastologistas, oncologistas clínicos, radioterapeutas, especialistas em reprodução e oncogeneticistas. Referências: Azim AA, Costantini-Ferrando M, Oktay K. Safety of fertility preservation by ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins in patients with breast cancer: a prospective controlled study. J Clin Oncol. 2008 Jun 1;26(16):2630-5. Chien AJ, Chambers J, Mcauley F et al. Fertility preservation with ovarian stimulation and time to treatment in women with stage II-III breast cancer receiving neoadjuvant therapy. Breast Cancer Res Treat. 2017 Aug;165(1):151-159. Cortazar P, Zhang L, Untch M et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. Denkert C, von Minckwitz G, Brase JC et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers. J Clin Oncol. 2015 Mar 20;33(9):983-91. Francis PA, Regan MM, Fleming GF et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46.

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