Dr. Jean-Charles Soria: Olá e bem-vindos a este programa. Eu sou Jean-Charles Soria, Professor e Presidente do Programa de Desenvolvimento Precoce de Drogas na Universidade Paris-Sul, Instituto do Câncer Gustave Roussy, Villejuif, França. Eu gostaria de dar as boas-vindas a todos a este comentário de especialistas intitulado Tratamento de Primeira Linha e Manutenção do Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células do Tipo Não Escamoso: O Que Os Dados Nos Mostram? 4Este programa tem como objetivo melhorar os conhecimentos e o entendimento dos clínicos a respeito dos novos estudos clínicos cruciais em andamento sobre câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) e analisar seu desenho, a fim de poder identificar o tratamento apropriado para pacientes com CPNPC não escamoso, inadequado para agentes de alvo molecular.
Como vocês todos sabem, o CPNPC não escamoso representa um grupo heterogêneo de pacientes com diferentes doenças e diferentes opções de tratamento. Na era da triagem molecular, há alvos moleculares diferentes nos pacientes; alguns são mutuamente exclusivos, e alguns são concomitantes, mas o resultado final é que, para a maioria dos pacientes com CPNPC não escamoso, ainda não temos uma terapia de alvo molecular para cada um dos defeitos de alvo molecular prevalentes. Assim, tornou-se extremamente importante a capacidade de interpretar diferentes resultados de estudos clínicos que abrangem diferentes desenhos de estudos, a fim de que você, médico, tome as melhores decisões no gerenciamento dos pacientes. Como já mencionamos, é possível dividir o CPNPC não escamoso em vários pedaços de uma maçã ou torta, de acordo com os defeitos moleculares. Apenas 10 a 20% dos pacientes têm um potencial oncogênico para o qual há uma terapia de alvo molecular aprovada. Os outros 80% não têm uma terapia de alvo molecular aprovada, e este será o foco da discussão que se segue.
Existem várias orientações disponíveis para auxiliar no gerenciamento de pacientes com CPNPC. Entre elas estão, principalmente, as orientações americanas da Rede Nacional de Câncer, assim como as orientações da Sociedade Europeia de Oncologia Médica.
Entretanto, essas orientações são apenas um sistema global de ajuda. Essencialmente, elas listam as opções de tratamento existentes e, para cada paciente específico, ainda é necessário escolher uma dessas opções. Isso serve tanto para as orientações americanas quanto para as europeias.
Eu gostaria, agora, de falar sobre o foco desta apresentação. Atualmente, temos muitos desenhos de estudos diferentes, que precisamos entender para interpretar melhor os dados. Caso contrário, acabaremos comparando maçãs com laranjas. Precisamos ter a capacidade de distinguir os estudos em que 100% dos pacientes são, de início, designados aleatoriamente para seis ciclos de quimioterapia. Esses são os estudos feitos nos anos 90 até o início deste século. Depois, você tem uma segunda geração de estudos, em que os pacientes são, de início, designados aleatoriamente para seis ciclos de terapia, seguidos de manutenção ou não manutenção. Depois, temos a terceira geração de estudos, a nova série dos chamados estudos de manutenção. Nesses estudos, a randomização ocorre apenas em 40 a 60% dos pacientes que passaram por quatro ciclos iniciais de quimioterapia e tiveram uma doença estável ou uma resposta parcial e são, então, designados aleatoriamente para manutenção ou não manutenção. Esse último desenho vamos chamá-lo de desenho 3 é completamente diferente dos outros dois descritos anteriormente. A randomização não é feita logo de início, e a porcentagem de pacientes que, no final, são designados aleatoriamente para o estudo não é 100% do número inicial de pacientes que receberam terapia de indução.
Vamos examinar os diferentes estudos, e eu darei alguns exemplos claros e mais detalhes sobre esses três desenhos diferentes. O desenho do número 1 foi melhor exemplificado pela publicação de John Schiller e colegas no The New England Journal of Medicine, em 2002. Eles compararam quatro diferentes regimes de terapia de primeira linha à base de platina. Nesse cenário, os pacientes foram, de início, designados aleatoriamente para regime A ou regime B por até seis ciclos. Depois, eles compararam respostas objetivas, doença estável, sobrevivência livre de progressão e, por fim, sobrevivência geral. Foi uma terapia de indução inicial de seis ciclos sem manutenção.
Na segunda geração de estudos, mantemos o mesmo regime à base de platina. Aqui, os pacientes têm uma randomização inicial, seis ciclos de terapia em um braço e seis ciclos de terapia no outro braço; entretanto, aqui, os pacientes têm a possibilidade de ser designados aleatoriamente para receber terapia de manutenção ou não manutenção. Esses estudos têm utilizado, principalmente, manutenção com bevacizumab. O estudo mais recente desse desenho de randomização inicial seguida do padrão de tratamento de seis ciclos de indução e, depois, continuidade da manutenção é o estudo POINTBREAK.
Eu gostaria de fornecer alguns detalhes sobre o terceiro desenho, que é a série de estudos chamados de estudos de continuidade ou switch-maintenance. Nesse desenho, pacientes com CPNPC metastático ou em estágio IIIB recebem uma terapia de indução de, no máximo, quatro ciclos. Como vocês sabem, esse não é o padrão de tratamento; o padrão de tratamento é, geralmente, seis ciclos. Esse é o primeiro ponto que precisa-se ter em mente em estudos com esse desenho. Após quatro ciclos de indução, todos os pacientes com doença progressiva ou que morreram e é um número significativo de pacientes, variando entre 30 e 50% não são designados aleatoriamente para o estudo. Portanto, a randomização só é oferecida à categoria melhor selecionada de pacientes com CPNPC, aqueles com resposta parcial ou doença estável. Pacientes submetidos a controle da doença são, então, designados aleatoriamente para manutenção ou não manutenção ou para diferentes tipos de manutenção. No final, a randomização só ocorre em 50% ou, no máximo, 70% do número inicial de pacientes que receberam terapia de indução. Essa é a principal diferença intrínseca desse tipo de estudo.
Existem dois estudos recentes que, aparentemente, têm semelhanças, mas, de fato, quando se analisa detalhadamente seu desenho, são extremamente diferentes e muito difíceis de comparar. Um é o estudo bem recente POINTBREAK, que é um estudo de primeira linha randomizado, seguido de continuidade de terapia. O outro é o estudo AVAPERL, que, de fato, tem mais a ver com o estudo de desenho 3, mesmo se usasse um regime com platina, pemetrexed e bevacizumab, como o POINTBREAK.
Antes de entrarmos em detalhes sobre o POINTBREAK e o AVAPERL, vamos dar uma olhada geral nos estudos dos tipos desenho 1 e desenho 2. Esse slide apresenta um resumo dos estudos de desenho 1, nos quais havia uma randomização inicial comparando seis ciclos contra seis ciclos de diferentes regimes. Esses estudos foram feitos nos anos 90 até o início deste século. E durante esse período, a sobrevivência geral média variou entre 8 e 11 meses.
Depois, temos os estudos de desenho 2, nos quais ainda se randomizavam inicialmente seis ciclos contra terapia de indução de seis ciclos, mas, geralmente, acrescentava-se no braço experimental um novo composto, que em muitos casos era o bevacizumab. Uma vez completa a terapia de indução de seis ciclos, alguns pacientes continuam recebendo o composto experimental bevacizumab, enquanto outros não recebem mais o composto experimental. Na maioria dos casos, quando se dava continuidade ao composto experimental, não era uma randomização formal. A continuidade era apenas até que os médicos tomassem uma decisão. Ambas opções eram permitidas no desenho do estudo. Assim, os estudos de desenho 2 resultaram, pela melhoria do regime de quimioterapia e, provavelmente, pelo valor agregado do bevacizumab, em uma sobrevivência geral média mais na faixa entre 12 a 14 meses.
O estudo mais recente, que fica mais próximo do desenho 2 e tem atraído a atenção da comunidade médica, é o estudo POINTBREAK. O que é, exatamente, POINTBREAK? É um estudo em que o desfecho primário foi comparar a sobrevivência geral de duas abordagens. O primeiro braço foi uma randomização inicial de carboplatina, pemetrexed, mais bevacizumab. Previa-se que esse braço seria superior a um braço comparativo de uma terapia clássica histórica de carboplatina, paclitaxel, mais bevacizumab. Ambos braços receberam seis ciclos de terapia de indução, após os quais os médicos tiveram a possibilidade, no braço carboplatina, paclitaxel, mais bevacizumab, de continuar com bevacizumab, enquanto no braço carboplatina, pemetrexed, mais bevacizumab, os médicos puderam continuar com pemetrexed mais bevacizumab. [Nota do Editor: O Dr. Soria queria afirmar, na verdade, que ambos braços receberam quatro ciclos de terapia de indução.] Esse estudo foi mantido para demonstrar que o braço carboplatina, pemetrexed, mais bevacizumab resultaria em uma melhoria de três meses na sobrevivência geral, o desfecho primário.
O resultado principal desse estudo é claro de uma perspectiva estatística: Não existe vantagem de carboplatina, pemetrexed mais bevacizumab, em comparação com carboplatina, paclitaxel mais bevacizumab, em termos de sobrevivência geral. A sobrevivência geral média do braço contendo pemetrexed é 12,6 meses, enquanto a sobrevivência geral média do braço contendo paclitaxel é 13,4 meses. A razão de riscos é 1, então essas duas abordagens são equivalentes.
Agora, vamos aos estudos do tipo desenho 3, que estão listados neste slide. Como eu lhes disse, é uma espécie completamente diferente de estudos. Dos pacientes recebendo terapia de indução, apenas 50 a 60%, até aproximadamente 70%, dos pacientes vão acabar sendo designados aleatoriamente para terapia de manutenção. Como eu disse, pegam-se todos os pacientes e, depois, excluem-se 30 a 40% que progrediram e, então, designam-se aleatoriamente apenas aqueles que têm doença estável ou resposta parcial. Seleciona-se, assim, a melhor população.
Então, comparar, de um lado, o POINTBREAK, que comparou todos os pacientes, e o AVAPERL, que é esse tipo de estudo de terceira geração, do ponto de vista intelectual, é um grande viés. No AVAPERL, você está selecionando a melhor população, que se beneficiará da terapia. No AVAPERL, 376 pacientes receberam o regime de indução e, depois, apenas 67% deles foram designados aleatoriamente para terapia de manutenção, seja com pemetrexed mais bevacizumab ou com bevacizumab.
Havia uma clara vantagem em favor do pemetrexed mais bevacizumab contra o bevacizumab, com uma sobrevivência geral média de 15,7 meses a partir da indução. Mas comparar essa sobrevivência geral média no AVAPERL com a sobrevivência geral média no POINTBREAK não faz sentido, porque no AVAPERL foram selecionados os melhores pacientes.
Em breve, teremos mais dados disponíveis que, possivelmente, nos ajudarão nesse cenário. Os resultados tanto do estudo AvaALL quanto do ECOG 5508 serão disponibilizados nos próximos anos.
Agora, eu gostaria de concluir afirmando que, no cenário atual dos estudos sobre CPNPC não escamoso, é imprescindível que se entenda perfeitamente o desenho dos estudos. Não é porque os estudos têm um regime comum de quimioterapia e um agente antiangiogênico que se pode comparar uma sobrevivência geral média com outra. É realmente necessário analisar detalhadamente o desenho do estudo e se ele teve uma randomização inicial ou uma randomização após indução. Agora, eu gostaria de fechar agradecendo a todos por assistirem a este programa. Espero que vocês o tenham achado interessante e aprendido algumas questões importantes a respeito do desenho dos estudos em CPNPC.
Agradeço a todos. Essa transcrição foi editada em termos de estilo e clareza.