Francisco Sousa Santos 1 João Sequeira Duarte 1,2 Clotilde Gouveia 1

Francisco Sousa Santos 1 João Sequeira Duarte 1,2 Clotilde Gouveia 1 Artigo original Função tiroideia e perfil lipídico Palavras chave: Função tiroideia; Eutiroidismo; Perfil lípidico; Lípidos. 1 Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital Egas Moniz, Centro Hospitalar Lisboa Ocidental. 2 Secretário-Geral da Sociedade Portuguesa de Aterosclerose Resumo Introdução A disfunção tiroideia pode afetar vários fatores de risco cardiovascular, incluindo o perfil lipídico. A relação entre valores mais elevados de TSH (em eutiroidismo) e perfil lipídico alterado tem sido encontrada em estudos populacionais, ainda que inconsistentemente. Neste trabalho pretendeu se verificar esta possível associação em doentes eutiroideus não diabéticos. Métodos Estudo retrospetivo, baseado em registos de uma consulta de Endocrinologia de doentes não diabéticos entre 2008 e 2015. Selecionámos todos os doentes com ficha lipídica e função tiroideia determinada com TSH dentro dos valores de referência. Esta população foi dividida em dois grupos por TSH: superior ou inferior a 1,9 µu/ml. Foram excluídos doentes com disfunção tiroideia, com creatininemia superior a 1.2 mg/dl ou sob terapêutica com levotiroxina, fibratos ou estatinas. Aplicaram se métodos estatísticos descritivos, correlação de Pearson e teste t de Student em variáveis contínuas para avaliar diferenças entre grupos. Resultados Avaliaram se 438 doentes (513 observações), 72,7% do sexo feminino, com idade média de 53 anos e IMC de 36 kg/m 2. Metade tinha o diagnóstico de dislipidemia. No grupo com TSH superior verificou se, com significância estatística, triglicéridos mais elevados e c HDL mais reduzidos (mas também LDL mais reduzidos). Foi encontrada correlação positiva (correlação de Pearson) entre TSH e triglicéridos mesmo após ajustado para idade, IMC e sexo dos doentes (p = 0,031). Nas mulheres verificou se uma correlação estatisticamente significativa entre TSH e IMC, triglicéridos e c HDL enquanto nos homens apenas se verificou uma correlação negativa entre TSH e c LDL. Conclusões Nesta população de doentes eutiroideus não diabéticos encontrámos um perfil lipídico mais desfavorável em doentes com TSH mais elevada em termos de triglicéridos e c HDL, com significância estatística. Foi igualmente encontrada uma correlação positiva entre TSH e triglicéri- 43

dos. Os mecanismos pelo qual se relaciona a TSH com triglicéridos em eutiroidismo estão por esclarecer. A interferência de terapêuticas não registadas, possíveis pelo desenho retrospetivo do estudo e a dimensão da amostra são importantes limitações deste trabalho. Quadro 1: Alterações do perfil lipídico habitualmente associadas a disfunção tiroideia franca CT c-ldl c-hdl Tg Lp (a) apob Hipotiroidismo / N / N Hipertiroidismo / N / Introdução As hormonas tiroideias regulam vários processos determinantes do risco cardiovascular, incluindo o metabolismo lipídico, nomeadamente a síntese, mobilização e catabolismo 1. O hipotiroidismo está associado a maior risco de doença aterosclerótica, hipertensão arterial e a um perfil lipídico mais desfavorável (Quadro 1), sendo uma das formas mais comuns de dislipidémia secundária 4. Cursa habitualmente com hipercolestrolemia e aumento de colesterol LDL (c LDL) e apolipoproteína B (apob) devido a diminuição de metabolização hepática de c LDL por diminuição dos seus recetores hepáticos. O colesterol HDL (c HDL) principalmente c HDL 2 está habitualmente normal ou aumentado em casos de hipotiroidismo grave devido a redução da atividade da proteína de transporte dos esteres de colesterol (CETP) e da lipase hepática. Os níveis de triglicéridos (Tg) podem estar ligeiramente aumentados por diminuição da atividade da lipoproteína lípase 2. Com suplementação de levotiroxina e compensação do hipotiroidismo, em cerca de 4 6 semanas, a dislipidémia associada ao hipotiroidismo poderá ser corrigida 3. A relação entre hipotiroidismo subclínico e dislipidémia é menos clara 4,6 e pode estar relacionada com o grau de insulinorresistência 5. No hipertiroidismo, apesar da maior atividade da HMG CoA reductase, a concentração de colesterol total (CT), c LDL, apob e lipoproteína A ( Lp(a) ) tende a diminuir devido a aumento de expressão de receptores de LDL nos hepatócitos 7. É igualmente observada diminuição da concentração de c HDL por aumento de actividade da CETP e lípase hepática 7. Em indivíduos sem disfunção tiroideia, vários estudos têm apontado para a existência igualmente de uma associação entre valores mais elevados de TSH e um perfil lipídico mais desfavorável 8,10,11 (inclusivamente com aumento de PCSK9 9 ) ainda que de diferentes formas. Nesse âmbito, com o presente trabalho, pretendemos avaliar a relação entre a função tiroideia e o perfil lipídico em doentes não diabéticos sem disfunção tiroideia. Métodos Foram avaliados processos consecutivos de consulta de Endocrinologia de um Hospital de nível 3 (2008 2015) de doentes não diabéticos com determinações analíticas hospitalares simultâneas de TSH e perfil lipídico (CT, c HDL, Tg). Utilizámos os registos da prescrição electrónica de medicamentos (PEM) disponíveis desde 2008. Foram excluídos doentes com disfunção tiroideia, considerando se: doentes com TSH (0,46 4.68 µu/ml), fração livre de T4 (ft4) (10 28,2 pmol/l) fora de valores de referência hospitalar; com antecedentes de carcinoma da tiroideia ou sob terapêutica 44

com hormona tiroideia. Foram igualmente excluídos doentes com creatininémia superior a 1,2 mg/dl ou a realizar terapêutica farmacológica anti dislipidémica (inibidores de HMG CoA redutase e fibratos). As determinações analíticas foram retiradas dos registos de patologia clínica do Centro Hospitalar. Registaram se parâmetros clínicos/antropométricos tensão arterial, frequência cardíaca, peso, altura de acordo com registos clínicos informáticos da consulta subsequente à determinação analítica, em casos em que o espaçamento temporal foi inferior a um mês. A análise estatística foi realizada com SPSS versão 20.0. Os resultados são expressos como média ± desvio padrão. Todos os doentes incluídos foram divididos em dois grupos, por sexo ou TSH ( 1,9 µu/ml ou < 1.9 µu/ml). O teste t de Student foi aplicado para avaliação das diferenças entre os grupos, após verificada distribuição normal. Utilizou se a correlação de Pearson para avaliar a interdependência entre parâmetros numéricos. Foi realizada a análise da correlação parcial para verificar a associação entre a função tiroideia e restantes parâmetros ajustados para idade, IMC e sexo. Realizou se ainda análise de regressão linear (stepwise) para confirmar relação entre perfil lipídico (variáveis dependentes) e função tiroideia (variáveis dependentes). Resultados Incluíram se um total de 513 observações, distribuídas por 438 doentes (Quadro2). A maioria dos doentes era do sexo feminino (72,7%). A idade média observada foi de 52,94 ± 16,45 anos e o IMC de 36,35 +/ 6,98 Kg/m 2. Como comorbilidades, 50% dos doentes tinham codificado o diagnóstico de Dislipidemia 82,8%, Obesidade (IMC > 30 kg/m 2 ) e 40,5% Hipertensão Arterial. Não se encontraram diferenças com significância estatística (p < 0,05) entre sexos no que se refere à idade (86% com mais de 50 anos de idade no sexo feminino), IMC, tensão arterial sistólica ou diastólica. No sexo feminino, verificou se valores de glicemia em jejum mais baixos (p < 0,05). Encontraram se ainda, no sexo feminino, valores mais elevados de CT, c HDL, c LDL e colesterol não HDL (n HDL) (p < 0,05). Quando estratificada a amostra por TSH, verificou se valores de Tg superior no grupo com TSH 1,90 (p < 0,001). Neste grupo o c HDL e c LDL foi inferior (p < 0,05). No grupo com TSH superior, 54,7% apresentavam diagnóstico de dislipidémia e no grupo com TSH inferior 50,6%. Após separada a 45

Quadro 2: Caracterização da amostra. Total Sexo Masculino Sexo Feminino n 438 136 362 Idade (anos) 52,94 ± 16,45 50,54 ± 16,99 53,83 ± 16,17 IMC (Kg/m 2 ) 36,36 ± 6,98 37,09 ± 7,67 36.10 ± 6,75 TAS (mmhg) 136,02 ± 19,86 139,48 ± 17,45 134,69 ± 20,52 TAD (mmhg) 80,21 ± 13,17 80,69 ± 13,76 79,90 ± 13,03 TSH (µu/ml) 2,19 ± 1,39 2,25 ± 1,53 2,17 ± 1,34 ft4 (pmol/l) 13,76 ± 2,55 13,43 ± 2,18 13,88 ± 2,67 Glicémia em jejum (mg/dl) 97,86 ± 14,53 101,42 ± 15,67 96,40 ± 13,85 HbA1c (%) 5,62 ± 0,39 5,59 ± 0,42 5,63 ± 0,38 CT (mg/dl) 187,38 ± 36,33 174,31 ± 35,25 192,74 ± 35,48 c-ldl (mg/dl) 110,38 ± 32,22 102,57 ± 30,25 113,89 ± 32,66 c-hdl (mg/dl) 52,68 ± 14,24 46,40 ± 13,40 55,19 ± 13,85 n-hdl (mg/dl) 134,70 ± 35,31 127,91 ± 34,45 137,55 ± 35,54 Tg (mg/dl) 120,56 ± 62,07 128,64 ± 69,24 117,48 ± 58,99 Creatinina (mg/dl) 0,79 ± 0,16 0,90 ± 0,14 0,74 ± 0,14 amostra por sexo, apenas se verificou diferença estatisticamente significativa ao nível do perfil lipídico no sexo masculino, nomeadamente no grupo com TSH 1.9, Tg superior (p = 0,024) e c LDL inferior (p = 0,012). Após aplicada a correlação de Pearson, na amostra global (Quadro 4), foi encontrada correlação com significância estatística (p < 0,05) entre TSH e Tg (positiva) e c HDL (negativa), no entanto, após ajustado para idade, IMC e sexo, apenas se manteve correlação entre TSH e Tg (p = 0,031). Ainda que inicialmente se tenha encontrado correlações com significância estatística entre ft4 e vários parâmetros, após ajuste para idade, sexo e IMC, nenhuma se manteve. Quando dividida a amostra segundo o sexo, nas mulheres verificou se correlação estatisticamente significativa entre TSH e IMC (positiva), Tg (positiva) e c HDL (negativa) enquanto no sexo masculino apenas negativa entre TSH e c LDL (p = 0,025). Na análise de regressão linear (stepwise) da amostra geral, foi encontrada associação positiva entre TSH e Tg (β = 0,127, p = 0,004) e negativa entre TSH e c HDL (β = 0,103, p = 0,019). No sexo feminino, confirmou se associação positiva entre TSH e Tg (β = 0,122, p = 0,022) e negativa entre TSH e c HDL (β = 0,128, p = 0,017) mas não no sexo masculino. Discussão Neste trabalho verificámos um perfil lipídico mais desfavorável em doentes sem disfunção tiroideia não diabéticos com valores de TSH superiores a 1.9 µu/ml, mas apenas em termos de c HDL e Tg. Foi 46

Quadro 3: Caracterização da amostra de acordo com TSH. * - p < 0.05. TSH 1.90 TSH < 1.90 n 256 257 Idade (anos) 52,16 ± 17,62 53,81 ± 15,82 IMC (Kg/m 2 ) 37.19 ± 8.03 35,65 ± 5,92 TAS (mmhg) 137,02 ± 20,09 134,68 ± 19,72 TAD (mmhg) 81,00 ± 13,78 79,18 ± 12,99 ft4 (pmol/l) * 13,52 ± 2,49 13,99 ± 2,59 Glicemia em jejum (mg/dl) 97,83 ± 15,41 97,89 ± 13,63 HbA1c (%) 5,62 ± 0,37 5,62 ± 0,42 CT (mg/dl) 184,34 ± 35,73 190,43 ± 36,78 c-ldl (mg/dl) * 107,28 ± 32,29 113,75 ± 32,14 c-hdl (mg/dl) * 50,90 ± 14,26 54,36 ± 14,11 n-hdl (mg/dl) 133,44 ± 35,64 136,07 ± 35,31 Tg (mg/dl) * 130,42 ± 65,27 111,12 ± 57,71 Creatinina (mg/dl) 0,80 ± 0,16 0,78 ± 0,16 Quadro 4: Correlação de função tiroideia com variáveis analíticas e clínicas. * - p < 0,05 TSH ft4 Coeficiente p Coeficiente p IMC 0,087 0,409 0,239 0,024* TAS 0,011 0,903 0,011 0,903 TAD -0,040 0,664-0,155 0,098 Glicemia em jejum 0,057 0,200 0,047 0,300 HbA1c 0,039 0,378 0,134 0,003* Total CT -0,040 0,366-0,077 0,084 c-ldl -0,043 0,341-0,056 0,220 c-hdl -0,103 0,019* 0,025 0,576 n-hdl 0,001 0,988-0,089 0,046* Tg 0,127 0,004* -0,153 0,001* Creatinina 0,058 0,219 0,121 0,011* 47

Quadro 5: Correlação de função tiroideia com variáveis analíticas e clínicas no sexo feminino. * - p < 0,05 TSH ft4 Coeficiente p Coeficiente p IMC (n=67) 0,251 0,041* 0,240 0,053 TAS (n=87) 0,080 0,460 0,064 0,557 TAD (n=87) 0,008 0,944-0,137 0,209 Glicemia em jejum (n=344) 0,004 0,948 0,073 0,179 HbA1c (n=352) -0,042 0,434 0,146 0,006* Sexo Feminino CT (n=353) -0,073 0,169-0,070 0,191 c-ldl (n=353) -0,089 0,105-0,040 0,468 c-hdl (n=353) -0,126 0,017* -0,009 0,862 n-hdl (n=353) -0,025 0,646-0,067 0,215 Tg (n=353) 0,120 0,024* -0,085 0,110 Creatinina (n=314) 0,212 <0,001 0,192 0,001* Quadro 6: Correlação de função tiroideia com variáveis analíticas e clínicas no sexo masculino. * - p < 0,05 TSH ft4 Coeficiente p Coeficiente p IMC (n=25) 0,138 0,511 0,244 0,262 TAS (n=28) -0,150 0,446-0,128 0,543 TAD (n=28) -0,041 0,838-0,313 0,128 Glicemia em jejum (n=139) -0,092 0,280 0,003 0,976 Sexo Masculino HbA1c (n=143) -0,020 0,812 0,131 0,134 CT (n=143) -0,157 0,062-0,148 0,089 c-ldl (n=143) -0,189 0,025* -0,099 0,263 c-hdl (n=143) -0,110 0,191 0,023 0,789 n-hdl (n=143) -0,118 0,162-0,163 0,061 Tg (n=143) 0,120 0,153-0,180 0,038* Creatinina (n=133) -0,022 0,802 0,130 0,150 48

encontrada correlação positiva entre TSH e Tg mesmo após ajustado para idade, IMC e sexo dos doentes. No sexo feminino, após realizada regressão linear, foi confirmada relação positiva entre TSH e Tg e encontrada relação negativa entre TSH e c HDL ao contrário de no sexo masculino. A relação positiva entre TSH e Tg poderá ser mediada por uma redução da atividade da lipoproteína lípase, no entanto tal só foi comprovado até ao momento em doentes com disfunção tiroideia (hipotiroidismo franco). Uma outra hipótese para o «elo de ligação» entre TSH e Tg poderá ser a massa adiposa sendo a nossa amostra composta por uma grande maioria de doentes obesos. Já foi reportado que níveis elevados de leptina (encontrados na obesidade) podem contribuir para aumentar a TSH (por ação a nível hipotalâmico) 12 mesmo em doentes sem disfunção tiroideia subjacente. Da mesma forma, já foi demonstrada 13 a relação entre marcadores da obesidade (IMC e perímetro abdominal) e triglicéridos. No entanto, na nossa amostra geral não foi encontrada relação com significância estatística entre IMC e TSH ou os vários marcadores do perfil lipídico analisados. Ainda assim, seria interessante avaliar outros marcadores de adiposidade (nomeadamente visceral), como o perímetro abdominal. A associação negativa entre TSH e c HDL, encontrada apenas no sexo feminino, poderá estar em relação com os níveis mais elevados de Tg. Trigliceridemias mais elevadas podem estar associadas a diminuição de c HDL (particularmente em doentes com insulino resistência), possivelmente por maior catabolismo das partículas c HDL 14. A amostra analisada apresentava características muito particulares, nomeadamente a prevalência do sexo feminino (72,7%) e a idade avançada (idade média de 52,94 anos e 60% com mais de 50 anos), além da já referida elevada proporção de doentes obesos. Nos doentes do sexo feminino interessa salientar a elevada proporção com mais de 50 anos pelo que se tratará de um subgrupo maioritariamente no período pós menopausa o que estará associado por si a um perfil lipídico particularmente mais desfavorável. A dimensão reduzida do sub grupo de doentes do sexo masculino pode contribuir para explicar as diferentes correlações entre a função tiroideia e perfil lipídico (inclusivamente a relação negativa encontrada entre TSH e c LDL que não foi observada noutros trabalhos), no entanto, não será de excluir que a relação entre o eixo tiroideu e o perfil lipídico possa ser influenciada pelo género. Este trabalho apresenta várias limitações inerentes ao seu desenho. O seu caráter retrospetivo, a dimensão da amostra, as suas características já referidas, bem como a possível interferência de terapêuticas não tidas em consideração no perfil lipídico e na função tiroideia, podem contribuir para alguns resultados contrários à restante literatura. Concluindo, os nossos resultados vão de encontro aos de outros trabalhos que associam valores de TSH mais elevados em doentes eutiroideus a um perfil lipídico mais desfavorável, ainda que variando os marcadores envolvidos consoante as amostras e metodologias adotadas. As implicações clínicas desta possível relação entre o eixo tiroideu e marcadores de doença aterosclerótica (como são os elementos estudados do perfil lipídico) em doentes sem aparente disfunção tiroideia estão ainda por esclarecer. Bem estabelecidas estão as relações entre o eixo hipófise tiroideia e marcadores de doença cardiovascular em indivíduos com disfunção tiroideia franca 15. No caso do hipotiroidismo, pode estar associado a maior risco cardiovascular por vários mecanismos como o aumento ponderal, aumento da homocisteinemia 4 e do ácido úrico 4, disfunção endotelial 4, hipertensão (especialmente diastólica) 4 e dislipidémia. As alterações do perfil lipídico encontradas no hipotiroidismo franco são reversíveis com terapêutica de reposi- 49

ção hormonal e consistem habitualmente em valores de CT e c LDL aumentados (maioritariamente devido à diminuição da atividade de recetores LDL) e níveis de Lp(a) elevados 16, podendo coexistir ligeira hipetrigliceridemia (por diminuição da atividade da lipoproteína lípase) e aumento de c HDL em alguns casos. O hipertiroidismo, embora menos prevalente, está igualmente associado a um perfil de risco cardiovascular aumentado, inclusivamente com aumento da mortalidade à custa de maior incidência de eventos cardiovasculares 17. Está associado a aumento da frequência cardíaca, taquidisrritmias, disfunção endotelial, aumento da pressão de pulso e maior risco de isquémia miocárdica 17. Os parâmetros do perfil lipídico encontram se habitualmente diminuídos, nomeadamente c HDL (principalmente c HDL2), c LDL, muito embora a trigliceridemia possa estar aumentada, diminuída ou normal. O contributo destas alterações do perfil lipídico para o desenvolvimento da doença aterosclerótica ainda é pouco claro, mas de qualquer forma habitualmente revertem com o restabelecimento farmacológico do eutiroidismo. Bibliografia 1. Sun X, Sun Y, Li WC, et al. Association of Thyroid stimulating Hormone and Cardiovascular Risk Factors. Internal Medicine. 2015; 54: 2537-2544. 2. Duntas LH. Thyroid Disease and Lipids. Thyroid. 2002; 12: 287-293. 3. Kuusi T, Taskinen MR, Nikkila EA. Lipoproteins, lipolytic enzymes and hormonal status in hypothyroid women at different levels of substitution. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1988; 66:51 56. 4. Rizos CV, Elisaf MS, Liberopoulos EN. Effects of Thyroid Dysfunction on Lipid Profile. The Open Cardiovascular Medicine Journal. 2011; 5: 76-84. 5. Chubb SA, Davis WA, Davis TM. Interactions among thyroid function, insulin sensitivity, and serum lipid concentrations: the Fremantle diabetes study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005; 90: 5317-5320. 6. Hueston WJ, Pearson WS. Subclinical hypothyroidism and the risk of hypercholesterolemia. Ann Fam Med. 2004; 2: 351-3555. 7. Kung AW, Pang RW, Lauder I, et al. Changes in serum lipoprotein(a) and lipids during treatment of hyperthyroidism. Clinical Chemistry. 1995; 41: 226-31. 8. Bjørn AO, Vatten LJ, Nilsen T, et sl. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study: The HUNT Study. 2007; 156 : 181-186. 9. Spaulding SW. Does TSH Directly Affect PCSK9, a Regulator of LDL Receptors, in Euthyroid Subjects? Clinical Thyroidology. 2013; 25: 18-19. 10. Pallas D, Koutras DA, Adamopoulos P, et al. Increased mean serum thyrotropin in apparently euthyroid hypercholesterolemic patients: does it mean occult hypothyroidism? Journal of Endocrinological Investigation. 1991; 14 : 743-746. 11. Bakker SJ, ter Maaten JC, Popp-Snijders C, et al. The relationship between thyrotropin and low density lipoprotein cholesterol is modified by insulin sensitivity in healthy euthyroid subjects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2001; 86: 1206-1211. 12. Feldt-Rasmussen U. Thyroid and leptin. Thyroid. 2007; 17: 413-419. 13. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143-3421. 14. Rashid S, Watanabe T, Sakaue T, et al. Mechanisms of HDL lowering in insulin resistant, hypertriglyceridemic states: the combined effect of HDL triglyceride enrichment and elevated hepatic lipase activity. Clinical Biochemistry. 2003; 36 : 421-429. 15. Matthijs Boekholdt S, Titan S, Wiersinga w, et al. Initial thyroid status and cardiovascular risk factors: The EPIC Norfolk prospective population study. Clinical Endocrinology. 2010; 72: 404 410. 16. de Bruin TW, van Barlingen H, van Linde-Sibenius Trip M, et al. Lipoprotein(a) and apolipoprotein B plasma concentrations in hypothyroid, euthyroid, and hyperthyroid subjects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1993; 76: 121-6. 17. Ertek S, Cicero A. Hyperthyroidism and cardiovascular complications: a narrative review on the basis of pathophysiology. Arch Med Sci. 2013; 9: 944 952. 50