PUBLICAÇÃO DOS RESULTADOS DO ESTUDO RIO-NORTH AMERICA NO JOURNAL DA AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION (JAMA)

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1 PUBLICAÇÃO DOS RESULTADOS DO ESTUDO RIO-NORTH AMERICA NO JOURNAL DA AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION (JAMA) O estudo demonstra que o rimonabant mantém as melhorias de vários factores de risco cardiometabólico durante um máximo de dois anos Comunicado à imprensa embargado até 14 de Fevereiro de 2006 (16 horas EST/22 horas CET). Paris, França, 14 de Fevereiro de 2006 A sanofi-aventis anunciou que os resultados do estudo RIO-North America foram publicados hoje no JAMA (Journal of the American Medical Association). Neste estudo foi avaliado o tratamento durante dois anos com rimonabant de doentes com excesso de peso ou obesos, muitos dos quais apresentavam um risco acrescido de diabetes e doenças cardiovasculares devido à presença de factores de risco suplementares, incluindo um perímetro abdominal aumentado (obesidade abdominal), hipertensão arterial e níveis lipídicos anormais. Os resultados demonstraram que os doentes tratados com rimonabant 20 mg uma vez por dia apresentaram uma redução significativa do perímetro abdominal e do peso corporal, bem como uma melhoria de vários factores de risco cardiometabólico, incluindo colesterol HDL (o colesterol "bom"), triglicéridos e sensibilidade à insulina. "As conclusões do ensaio RIO-North America indicam que o rimonabant 20 mg, administrado uma vez por dia, permite obter e manter, durante dois anos de tratamento, uma perda de peso clinicamente significativa e melhorias dos factores de risco associados," declarou o Dr. Xavier Pi-Sunyer, Chefe do Serviço de Endocrinologia no Saint Luke's Roosevelt Hospital Center da Columbia University, Nova Iorque, Professor de Medicina no Columbia University College of Physicians and Surgeons e investigador principal do ensaio RIO-North America. "As melhorias sustentadas verificadas em vários factores de risco ultrapassaram aquilo que se esperava obter com a perda de peso observada e sugerem que rimonabant representa um verdadeiro avanço na procura que estamos a desenvolver, e que tem como objectivo a melhoria dos vários factores de risco cardiometabólico associados ao risco acrescido de diabetes e de doenças cardiovasculares nos doentes que apresentam obesidade abdominal." Após um ano, a perda de peso e a redução do perímetro abdominal de todos os doentes do ensaio RIO- North America tratados com rimonabant 20 mg uma vez por dia eram significativamente superiores às observadas com placebo. Os doentes tratados com rimonabant 20 mg uma vez por dia durante dois anos perderam, em média, mais 3,6 kg do que os do grupo do placebo (p<0,001). Em contrapartida, os doentes que mudaram para o grupo do placebo durante o segundo ano de tratamento recuperaram a maior parte do peso perdido durante o ano anterior. Em consonância com a perda de peso obtida, os doentes tratados com rimonabant 20 mg uma vez por dia registaram uma redução do perímetro abdominal de, em média, mais 2,8 cm do que os doentes do grupo do placebo (p<0,001). O perímetro abdominal elevado é um indicador prático de adiposidade abdominal (excesso de gordura no abdómen), que é um factor de risco reconhecido de doença cardiovascular e de diabetes de tipo 2. 1 Os doentes tratados com rimonabant obtiveram melhorias significativas em vários factores de risco cardiometabólico que constituem frequentemente uma associação de alto risco em doentes com

2 excesso de peso e obesos com perímetro abdominal aumentado. Nos doentes tratados com rimonabant 20 mg uma vez por dia durante dois anos, o bom colesterol HDL aumentou 6,3% mais do que no grupo tratado com placebo (p<0,001), e os triglicéridos apresentaram uma redução 8,5% superior à registada no grupo do placebo (p<0,001). Se bem que não tenham sido incluídos no estudo doentes com diabetes, os doentes da população ITT (com intenção de tratar) do grupo do rimonabant 20 mg uma vez por dia apresentaram uma melhoria significativa da sensibilidade à insulina, estimada segundo o modelo HOMA, tanto após um como dois anos, em comparação com os doentes do grupo do rimonabant 5 mg uma vez por dia e do grupo do placebo (p<0,01). Uma análise estatística sugere que o efeito de rimonabant sobre o colesterol bom HDL, os triglicéridos, a insulina em jejum e a sensibilidade à insulina é aproximadamente duas vezes superior ao que poderia ser esperado com a perda de peso alcançada. Em conformidade com os resultados de outros ensaios RIO, a percentagem de doentes que receberam tratamento com rimonabant 20 mg uma vez por dia durante dois anos e que alcançaram uma redução do peso corporal global superior a 5% foi de 40% em comparação com 19% nos doentes do grupo do placebo (p<0,001). A percentagem de doentes que atingiram uma redução do peso corporal superior a 10% também foi superior com rimonabant 20 mg em comparação com o placebo (17% contra 8%; p<0,001). A percentagem de doentes que atingiram uma perda de peso igual ou superior a 5% após um ano foi de 48,6% no caso dos doentes tratados com 20 mg de rimonabant (p<0,001) e de 20 % no caso dos doentes tratados com placebo. A percentagem de doentes que atingiram uma perda de peso igual ou superior a 10% após um ano foi de 25,2% no caso dos doentes tratados com 20 mg de rimonabant (p<0,001) e de 8,5% no caso dos doentes tratados com placebo. A dose de 5 mg não foi estatisticamente significativa, para todos os critérios de comparação, em relação ao placebo. Em particular convém salientar que os resultados do ensaio RIO-North America sugerem que os doentes tratados com rimonabant 20 mg uma vez por dia mantiveram a perda de peso durante o segundo ano de tratamento e continuaram a beneficiar de uma melhoria de múltiplos factores de risco cardiometabólico. "Estes resultados sublinham que a perda de peso sustentada e as melhorias a ela associadas em múltiplos factores de risco cardiometabólico exigem um tratamento de longo prazo" acrescentou o Dr. Louis Aronne, Director do Comprehensive Weight Control Program no NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center, Professor Associado de Medicina do Weill Medical College da Cornell University, Presidente da North American Association for the Study of Obesity (NAASO), e investigador do ensaio RIO-North America. "À semelhança do que acontece em qualquer doença crónica, como a diabetes, a hipercolesterolemia ou a hipertensão arterial, a eficácia do tratamento depende frequentemente d a terapêutica ser feita, ou não, a longo prazo." A segurança e a tolerabilidade coincidiram com as registadas noutros estudos RIO. No primeiro ano, rimonabant 20 mg uma vez por dia foi geralmente bem tolerado e os eventos adversos foram, na sua maioria, ligeiros a moderados. Os efeitos secundários mais comuns nos grupos do placebo e do rimonabant 20 mg incluíram infecção do tracto respiratório superior (15,2% contra 18,5%), nasofaringite (14,0 % contra 17,0%), náuseas (5,8% contra 11,2%), gripe (7,7% contra 8,8%), ansiedade (2,1% contra 6,1%) e humor deprimido (3,1% contra 5,2%). Globalmente, as taxas de

3 abandono devido a efeitos adversos no primeiro ano do ensaio foram de 7,2% no grupo dos doentes tratados com placebo contra 12,8% no grupo dos doentes tratados com rimonabant 20 mg. Os efeitos adversos mais comuns que conduziram ao abandono do tratamento nos grupos de doentes tratados com placebo e com rimonabant 20 mg, respectivamente, foram perturbações depressivas (1,3% contra 2,2%), ansiedade (0,3% contra 1,0%) e náuseas (0,2% contra 0,9%). No segundo ano, as taxas globais de efeitos adversos, abandonos e abandonos relacionados com efeitos adversos foram mais baixas do que no primeiro ano, sem diferenças significativas entre o rimonabant 20 mg e o placebo. O artigo consagrado ao ensaio RIO-North America concluiu que rimonabant, o primeiro bloqueador selectivo dos receptores CB1, permite obter e manter uma perda de peso clinicamente significativa, bem como uma evolução favorável de vários factores de risco cardiometabólico, incluindo o colesterol HDL-C, os triglicéridos e a sensibilidade à insulina estimada segundo o modelo HOMA. Acerca do ensaio RIO-North America O estudo RIO-North America foi um ensaio multinacional de fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo, em grupos paralelos, de dose fixa, com uma duração de dois anos, para comparação de rimonabant 20 mg, rimonabant 5 mg ou placebo em 3045 doentes. Os centros de investigação localizavam-se no Canadá e nos Estados Unidos da América. Os participantes do estudo eram do sexo masculino e feminino, com idade igual ou superior a 18 anos e com um índice de massa corporal (IMC) superior a 30 kg/m² ou 27 kg/m². O estudo não incluiu indivíduos diabéticos, mas muitos dos doentes tinham hipertensão e/ou níveis lipídicos anormais e, entre estes, alguns estavam a receber tratamento para os respectivos factores de risco. Após um período de selecção de uma semana, todos os doentes participaram num período de pré-inclusão de quatro semanas com placebo em ocultação simples, após o qual os doentes foram distribuídos aleatoriamente pelos três grupos de tratamento: placebo ou rimonabant 5 mg, ou 20 mg, durante 52 semanas de tratamento em dupla ocultação, utilizando um rácio de aleatorização de 1:2:2. Após o primeiro ano de tratamento, os doentes tratados com rimonabant 5 mg ou 20 mg foram submetidos a uma nova aleatorização para a mesma dose rimonabant ou para placebo, tendo sido utilizado um rácio de aleatorização de 1:1 para um período de tratamento adicional de um ano (o grupo do placebo permaneceu com placebo durante o segundo ano). Durante o período de dois anos do ensaio, foi pedido aos doentes que reduzissem a sua dieta em 600 kcal/dia e aumentassem o nível de actividade física. O RIO-North America é um de quatro ensaios de fase III - RIO-Diabetes, RIO-Lipids, RIO-Europe e RIO-North America - para avaliação dos efeitos de rimonabant sobre os factores de risco cardiometabólico em 6600 doentes com excesso de peso ou obesos, com ou sem comorbidades, durante um máximo de dois anos. Nestes estudos, rimonabant demonstrou melhorar um vasto conjunto de factores de risco cardiometabólico, incluindo glicemia (HbA1 C ), perfil lipídico (colesterol HDL e triglicéridos), hipertensão arterial, peso e perímetro abdominal, além de outros factores de risco emergentes, como a adiponectina e a proteína C reactiva (CRP), que são marcadores de inflamação associados ao risco cardiovascular. 2, 3 As melhorias observadas no que se refere à HbA1c, ao colesterol HDL, aos triglicéridos, à adiponectina e à CRP excederam as esperadas da simples perda de

4 peso, o que indica um efeito directo possível do rimonabant sobre os factores de risco cardiometabólico. Os resultados do estudo RIO-North America foram apresentados pela primeira vez no congresso da American Heart Association em Nova Orleães, em Novembro de Acerca do rimonabant O rimonabant é o primeiro bloqueador selectivo dos receptores CB1 actualmente a ser avaliado pela U.S Food and Drug Administration (FDA) e pela Agência Europeia de Avaliação de Medicamentos (EMEA). O rimonabant, descoberto pelos investigadores da sanofi-aventis, actua bloqueando selectivamente os receptores CB1 situados centralmente, ao nível do cérebro, bem como nos tecidos periféricos, incluindo adipócitos, fígado e músculo. O rimonabant exerce a sua actividade regulando o sistema endocanabinóide (sistema EC). O sistema EC é um sistema fisiológico descoberto recentemente, ao qual é atribuído um papel importante na regulação do peso corporal, do equilíbrio energético, bem como nos metabolismos glucídico e lipídico. O sistema EC pode ser hiperactivado nos doentes com excesso de peso e obesos. Acerca do risco cardiometabólico O risco cardiometabólico consiste num conjunto de factores de risco modificáveis susceptíveis de predispor os indivíduos para a diabetes do tipo 2 e para as doenças cardiovasculares. Muitos destes factores apresentam-se frequentemente reunidos de uma forma característica a nível clínico. Os factores de risco cardiometabólico incluem: adiposidade intra-abdominal (gordura abdominal), níveis baixos de colesterol HDL, triglicéridos elevados, insulino-resistência e hiperglicemia, hipertensão arterial, tabagismo e colesterol LDL elevado (o colesterol "mau"). Os factores de risco cardiometabólico também incluem marcadores de risco emergentes, tais como adiponectina, uma proteína associada a um risco reduzido de diabetes e doenças cardiovasculares, e CRP, um marcador de inflamação associado ao risco cardiovascular. Acerca da sanofi-aventis A sanofi-aventis é a terceira maior empresa farmacêutica do mundo, sendo a maior empresa europeia da sua área. Contando com o apoio de uma organização de investigação e desenvolvimento da mais alta qualidade, a sanofi-aventis tem vindo a assumir posições de liderança em sete áreas terapêuticas principais: cardiovascular, trombose, oncologia, doenças metabólicas, sistema nervoso central, medicina interna e vacinas. A sanofi-aventis está cotada tanto na bolsa de Paris (EURONEXT: SAN) como na bolsa de Nova Iorque (NYSE: SNY). Declarações Prospectivas Este comunicado à imprensa contém declarações prospectivas, conforme a respectiva definição na lei norte-americana de 1995 Private Securities Litigation Reform Act. As declarações prospectivas são declarações que não são factos históricos. Estas declarações incluem previsões e estimativas financeiras e os pressupostos em que as mesmas se baseiam, declarações relativas a planos, objectivos e expectativas respeitantes a operações, produtos e serviços futuros, e ainda declarações relativas a um desempenho futuro. Regra geral, as declarações prospectivas podem ser identificadas pela utilização de termos como esperamos, prevemos, estamos convictos, pretendemos, estimamos,

5 planeamos e de termos e expressões similares. Apesar de a direcção de a sanofi-aventis estar convicta de que as expectativas inerentes a essas declarações prospectivas são razoáveis, chama-se a atenção dos investidores para o facto de as informações e as declarações prospectivas estarem sujeitas a vários riscos e incertezas, muitos deles difíceis de prever e que, regra geral, escapam ao controlo da sanofi-aventis, que podem fazer com que os resultados e desenvolvimentos reais venham a ser diferentes daqueles que foram declarados nas informações e declarações prospectivas, que nelas estavam implícitos ou que elas preconizavam. Estes riscos e incertezas incluem os enumerados ou identificados nos documentos públicos submetidos pela sanofi-aventis à SEC (instituição que nos Estados Unidos cumpre as mesmas funções que a CNMV) e à AMF (idem, em França), incluindo os indicados nas rubricas Risk Factors e Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements do formulário 20-F do relatório anual da sanofi-aventis relativo ao ano terminado no dia 31 de Dezembro de Salvo nos termos do disposto na legislação aplicável, a sanofi-aventis não assume qualquer obrigação pela actualização ou revisão de qualquer informação ou declaração prospectiva. Contacto de imprensa: Nazira Amra +33 (0) Julissa Viana Referências: 1 Sharma A. M. Adipose tissue: a mediator of cardiovascular risk. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26 Suppl 4: S5-S7 2 Van Gaal L.F., Rissanen A.M, Sheen A.J., Ziegler O., Rossner S., for the RIO-Europe study group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO- Europe study. Lancet 2005; 365: Despres J-P., Golay A., Sjostrom L., for the RIO-Europe study group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. New Engl J Med 2005; 353: