Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy Howard I. Scher, M.D., Karim Fizazi, M.D., Ph.D., Fred Saad, M.D., Mary-Ellen Taplin, M.D., Cora N. Sternberg, M.D., Kurt Miller, M.D., Ronald de Wit, M.D., Peter Mulders, M.D., Ph.D., Kim N. Chi, M.D., Neal D. Shore, M.D., Andrew J. Armstrong, M.D., Thomas W. Flaig, M.D., Aude Fléchon, M.D., Ph.D., Paul Mainwaring, M.D., Mark Fleming, M.D., John D. Hainsworth, M.D., Mohammad Hirmand, M.D., Bryan Selby, M.S., Lynn Seely, M.D., and Johann S. de Bono, M.B., Ch.B., Ph.D. for the AFFIRM Investigators N Engl J Med 2012; 367:1187-1197 September 27, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1207506 A nossa resenha será sobre um artigo publicado na New England Journal Medicine, em 15 de agosto de 2012: Aumento de Sobrevida com Enzalutamida em pacientes com câncer de Próstata após Quimioterapia. Primeiramente, vamos responder a seguinte pergunta: há uma razão para estudar a Enzalutamida no câncer de próstata resistente à castração? Há inúmeras evidências demonstrando que as células do câncer de próstata são sensíveis às terapias antiandrogênicas mesmo com níveis de testosterona atingindo níveis de castração. Isto acontece devido a: uma super-regulação do receptor de andrógeno na superfície das células através de amplificação ou mutação gênica; ou a um aumento da sensibilidade e produção intracelular de testosterona; ou a uma hiper-
expressão de enzimas essenciais na síntese extragonadal de andrógenos, por exemplo: CYP 17. Logo, qualquer sinal mínimo androgênico desencadeia o ciclo maligno celular culminando em proliferação, angiogênese, inibição da apoptose e metástases. A Enzalutamida ( MDV 3100) é um inibidor receptor de andrógeno a nível celular impedindo sua transmissão de sinais ao DNA. Ela difere dos antiandrógenos atualmente disponíveis por inibir a translocação nuclear do receptor androgênico ligando diretamente a seu DNA. Pela seletiva e forte afinidade com o receptor, ela demonstrou resposta objetiva com diminuição do tamanho tumoral, enquanto os demais antiandrógenos somente atrasavam seu desenvolvimento sem resposta objetiva. Em estudos de fase 1 e 2 ela confirmou a teoria pensada e demonstrou significativa atividade antitumoral. Como até o inicio deste estudo não havia nenhuma terapia aprovada com base em forte evidencia cientifica para tratar o câncer de próstata após falha ao Docetaxel seria inteligente testar esta estratégia nesta fase da doença. Agora, vamos responder a um questionamento que no momento atual da Oncologia baseada em evidência se faz pertinente: o estudo foi bem desenhado? Em minha opinião, a resposta é sim. O AFFIRM Trial foi um estudo prospectivo, aleatório, de fase 3, duplo-cego, cujo braço controle foi um placebo. Seu objetivo primário era provar que a Enzalutamida poderia melhorar a sobrevida global em pacientes com câncer de próstata castração resistente após falha ao Docetaxel. Os Objetivos secundários incluíam: taxa de resposta ao PSA, respostas objetivas pelos critérios do RECIST e escore de qualidade de vida ( FACT-P ), além de medidas de
progressão, tais como: tempo para progressão de PSA, sobrevida livre de progressão radiográfica e tempo para primeiro evento ósseo. O desenho seguiu as recomendações e parâmetros do PCWG2 ( Prostate Clinical Trial Working Group 2 ) o que facilita comparações com outros ensaios similares. O ensaio recrutou entre setembro de 2009 a novembro de 2010 um total de 1199 pacientes. Este curto período de recrutamento é favorável no que tange a manutenção dos dados atualizados. O modelo de sortear o paciente foi de 2:1 o que é esperado para ensaios envolvendo placebo. A Enzalutamida foi administrada na dose de 160mg dividida em 4 cápsulas, por via oral, tomada uma vez ao dia. O uso de prednisona ou outro glicocorticoide foi permitido, mas não necessário. O estudo tinha um poder de força de 90% para detectar o risco para morte de 0,76 no grupo de Enzalutamida quando comparada ao placebo, usando para tal, um teste bicaudal com erro tipo 1 de 0,05. Uma análise interina préplanejada foi realizada após 520 mortes, ou seja, 80% do total da amostra. Se o ensaio foi bem desenhado e conduzido os resultados favoráveis podem ser considerados? Em minha opinião, sim. Neste ensaio, a sobrevida média foi de 18,4 meses para os pacientes que receberam Enzalutamida vs 13,6 meses para os pacientes que receberam placebo. A Enzalutamida resultou numa diminuição de 37% no risco de morte ( HR 0,63; CI 0,53 a 0,75 ; p < 0,001) na analise pré-planejada. U comitê independente recomendou suspender o ensaio e exteriorizar os resultados permitindo que os pacientes que estivessem usando placebo usassem Enzalutamida. O beneficio em sobrevida global foi consistente para todos os grupos estudados, incluindo: idade, dor, região geográfica, tipo de apresentação de doença,
ECOG etc... A superioridade da Enzalutamida sobre o placebo também se confirmou nos objetivos secundários: taxa de resposta ao PSA ( 54% vs 2% p<0,001), RECIST ( 29% vs 4% p < 0,001), FACT-P ( 43% vs 18% p < 0,001), tempo para progressão de PSA ( 8,3 vs 3 meses, p < 0,001), sobrevida livre de progressão radiográfica ( 8,3 vs 2,9 meses p < 0,001) e tempo para primeiro evento ósseo ( 16,7 vs 13,3 meses, p < 0,001). A taxa de eventos adversos foi similar para os dois grupos e para nossa surpresa, os pacientes que tomaram Enzalutamida tiveram menos eventos adversos grau 4 ou mais. Provavelmente, isto ocorreu devido à sobreposição de eventos relacionados à progressão ou não controle da doença nos pacientes que fizeram uso do placebo. Mas, houve maior incidência de fadiga, diarreia, hot flushes, dores músculo-esqueléticas e cefaleia nos pacientes que usaram Enzalutamida. Também foi notada maior taxa de hipertensão ( 6,6 vs 3,3% ). Não houve diferença em relação à hiperglicemia, ganho de peso, dislipidemia e intolerância à glicose. Não houve nenhuma síndrome metabólica e alteração eletrocardiográfica nos pacientes que tomaram a droga em estudo. Crises convulsivas foram vistas em 0,6% dos pacientes; no entanto, os pacientes tinha fatores de riscos como metástases cerebrais. Nos pacientes com historia prévia de lesão cerebral subjacente, acidente vascular cerebral, metástases cerebrais, alcoolismo, ou tratamento concomitante com medicamentos que podem diminuir o limiar de convulsão, devem ter a indicação da droga avaliada com cautela. Baseando nestes resultados estamos diante de mais um arsenal terapêutico para o câncer de próstata resistente à castração?
Em minha opinião sim. Os dados corroboram com a ideia de que a sinalização celular via receptor de andrógeno contribui para progressão de doença nos pacientes castrados independente do uso de outras linhas anti-androgênicas. O uso do placebo no braço controle não atrapalha a interpretação dos dados, visto que, na oportunidade, inicio do ensaio, nenhuma terapia padrão tinha sido aprovada para o tratamento do câncer de próstata resistente à castração. No entanto, durante o estudo, duas novas terapias mostraram-se benéfica neste cenário: Cabazitaxel e a Abiraterona. O Cabazitaxel, um quimioterápico por excelência, um agente anti-microtúbulo que mostrou superioridade à Mitoxantrona em um ensaio de fase 3 atingindo uma sobrevida global de 15,1 meses. O Cabazitaxel é uma quimioterapia intravenosa, aplicada na dose de 25mg/m² a cada três semanas. Tem como eventos adversos diarreia e neutropenia significativas com possibilidade do uso de G-CSF. A Abiraterona, também corrobora com a ideia de que indivíduos considerados resistentes à castração podem responder a tratamentos cuja ideia é o bloqueio da via androgênica. Também uma droga oral, usada na dose 1000mg, dividida em 4 cápsulas, de tomada única e com estomago vazio. É muito bem tolerada com eventos adversos associados à atividade mineralocorticoide: hipertensão, edema e hiperglicemia. Este efeito pode ser amenizado com a adição da prednisona. Foi comparado ao placebo em ensaio prospectivo e sorteado de fase 3 atingindo uma sobrevida global de 14,8 meses ( 15,4 meses em pacientes que receberam somente um regime de quimioterapia). Ambos os tratamentos estão aprovados para pacientes com câncer de próstata resistentes à castração após falha ao Docetaxel.
O beneficio robusto e estatístico em sobrevida global aliado aos baixos índices de eventos adversos, melhoria nos escores de qualidade de vida, além de boa aderência posológica, tornam a Enzalutamida uma opção atrativa neste cenário. Considerando, que os três ensaios conferem nível de evidencia 1 grau de recomendação A como fazemos a escolha da terapia neste cenário? Em minha opinião, considerando que a grande maioria de nossos pacientes são idosos, estão com doença metastática ( incurável ) e por vezes sintomática; considerando que eles estão vindo de uma linha anterior de quimioterapia com Docetaxel e que um tratamento quimioterápico genuíno como é o Cabazitaxel poderia levar mais eventos adversos que uma terapia alvo anti-androgênica; considerando que a eficácia entre os tratamentos supra-citados são similares; eu optaria por iniciar o tratamento neste cenário com Abiraterona ou Enzalutamida; e deixaria o Cabazitaxel para os pacientes que durante sua história natural se mostraram menos responsivos às manipulações anti-androgênicas com a doença progredindo rapidamente na vigência desta modalidade de tratamento. Geralmente, estes pacientes são jovens, possuem adenocarcinoma com alto escore de gleason ( acima de 8) e níveis de PSA baixo. A escolha entre Enzalutamida e Abiraterona recai sobre o custo e o manejo dos eventos adversos. Como a experiência com estas drogas ainda é pequena em nosso meio, este aspecto para mim não possui relevância para a escolha atualmente. Considerando agora o custo destas drogas, num cenário de saúde onde mais de 70% dos pacientes com câncer tem seu tratamento
garantido pelo SUS, poderíamos incorporar estas tecnologias como política nacional de tratamento ao paciente com câncer de próstata resistente à castração que progridem após Docetaxel? A discussão do custo-benefício de uma determinada terapia e a incorporação de novas tecnologias em um cenário de saúde publica é um tema fascinante, complexo e atual. Se por um lado, a indústria farmacêutica que gasta bilhões de dólares desenvolvendo drogas e patrocinando os ensaios clínicos defende a proteção aos seus produtos e justificando o alto preço praticado como a única forma de garantir o desenvolvimento de novas terapias e avanço da medicina; os gestores de saúde defendem que se não houver uma mudança no modelo de pagamento é impossível incorporar estas novas tecnologias na pratica clinica e garantir a toda população acesso a esses novos tratamentos. Penso que deveria existir um meio termo entre os gestores de saúde e a indústria farmacêutica; um preço que mantivesse a pesquisa e que ao se descobrir novas tecnologias elas pudessem ser incorporadas com garantia de acesso a todos. Isto é possível? Todavia, é possível que os gestores passem a investir também no financiamento de pesquisa clinica e na confecção de novas tecnologias em saúde, assim, provavelmente diminuiriam o monopólio que as indústrias farmacêuticas possuem sobre a pesquisa e o mercado como um todo. Em relação ao custo dos tratamentos disponíveis para os pacientes câncer de próstata resistentes à castração após falharem ao Docetaxel, os preços são exorbitantes e fora da realidade para avassaladora maioria da população brasileira. Este preço é hostil mesmo para as operadoras de saúde. O Cabazitaxel ( Jevtana) é apresentando como frasco de 60mg e
seu preço fábrica é de $ 14,468,61 reais. Vale ressaltar, que sua dose é de 25mg/m² e que na maioria dos pacientes a dose não excederá 45mg. A Abiraterona ( Zytiga ) é apresentado como 250mg cada cápsula e a caixa contem 120 cápsulas. O preço fábrica deste produto é de $ 8554,03 reais. A Enzalutamida ( Xtandi ), ainda não possui preço disponível em nosso mercado. A previsão é de que custe nos Estados Unidos $ 7450,00 dólares, cerca de $ 14,200,00 reais. Considerando que este custo seria mensal e que a sobrevida média seria de 15 meses, não é necessário ser um expert em farmacoeconomia para concluir que os preços praticados impedem que os tratamentos sejam padronizados como tratamento de segunda linha em pacientes com câncer de próstata resistentes à castração que progrediram ao Docetaxel no âmbito do Sistema Único de Saúde.