Alterações Cardiovasculares na Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono. Cardiovascular Comorbidities and Obstructive Sleep Apnea

Update Atualização Alterações Cardiovasculares na Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono Cardiovascular Comorbidities and Obstructive Sleep Apnea Fátima Dumas Cintra, Dalva Poyares, Christian Guilleminault, Antonio Carlos Carvalho, Sergio Tufik, Angelo A. V. de Paola Universidade Federal de São Paulo e Stanford University - São Paulo, SP - Stanford, CA, USA A síndrome da apnéia obstrutiva do sono (SAHOS) é uma condição prevalente na população, associada a maior risco cardiovascular, freqüentemente não-diagnosticada. O reconhecimento da síndrome requer alto grau de suspeita clínica, especialmente por cardiologistas, e pode ser confirmada por meio da polissonografia. O tratamento da síndrome com o uso de CPAP (pressão positiva na via aérea superior) é altamente efi caz, melhorando o padrão respiratório durante o sono, instituindo o sono reparador e, dessa forma, otimizando a qualidade de vida desses pacientes, além de atenuar ou reverter muitas das complicações cardiovasculares relacionadas a SAHOS. Este artigo aborda a fisiopatologia e os aspectos clínicos das comorbidades cardiovasculares associadas à síndrome. INTRODUÇÃO A doença cardiovascular é uma das principais causas de mortalidade no mundo 1. Na cidade de São Paulo, as doenças cardiovasculares associadas à aterosclerose representam a principal causa de óbito semelhante aos países desenvolvidos 2,3. Vários estudos 4-6 confi rmam a importância do tabagismo, níveis elevados de LDLcolesterol, baixos níveis de HDL-colesterol, diabete melito, hipertensão arterial sistêmica, história familiar, obesidade, sedentarismo, obesidade central, síndrome plurimetabólica e ingesta de álcool na gênese da aterosclerose e suas complicações clínicas. Além desses fatores, têm sido observado recentemente evidências de aumento na taxa de mortalidade cardiovascular em pacientes portadores da síndrome da apnéia/hipopnéia obstrutiva do sono (SAHOS) 7. O papel da síndrome como fator de risco cardiovascular merece muita atenção do cardiologista, uma vez que se trata de uma condição freqüentemente não-diagnosticada 8. A SAHOS é caracterizada pela obstrução completa ou parcial recorrente das vias aérea superiores durante o sono, resultando em períodos de apnéia, dessaturação de oxiemoglobina e despertares noturnos freqüentes (figs. 1 e 2) com conseqüente sonolência diurna. Apresenta predileção pelo sexo masculino, e a incidência nos homens e mulheres de meia-idade varia na literatura entre 1% e 5% e 1,2% e 2,5%, respectivamente 9-13, podendo aumentar com a idade 14. Associa-se freqüentemente a outras doenças cardiovasculares, estimando-se que 40% dos pacientes portadores de hipertensão arterial sistêmica apresentam SAHOS associada, não-diagnosticada e não-tratada 15,16. O quadro 1 mostra algumas definições importantes para interpretação e diagnóstico dessa entidade. FISIOPATOLOGIA Maior colapso das vias aéreas superiores durante o sono está associado a maior esforço respiratório e alteração no fluxo nasal e oral, que podem desencadear hipoxemia e hipercapnia 20. Esse processo leva a um despertar com restabelecimento da ventilação. A alternância entre os eventos respiratórios anormais e os despertares pode ocorrer várias vezes durante a noite 21. Durante cada episódio de apnéia/hipopnéia obstrutiva a inspiração forçada contra a via aérea ocluída é acompanhada de pressão negativa no espaço pleural. À medida que a apnéia se prolonga, acentuam-se a hipoxemia e a hipercapnia, levando a vasoconstrição pulmonar, com o desenvolvimento de hipertensão pulmonar transitória. Ocorre, por sua vez, estimulação do sistema nervoso simpático, com vasoconstrição sistêmica e hipertensão arterial, e em alguns casos a pressão arterial sistólica pode alcançar níveis noturnos significativamente elevados, mesmo em indivíduos com pressão arterial normal durante a vigília 22. Além disso, o fenômeno de hipoxemia e subseqüente reoxigenação, repetido por inúmeras vezes durante a noite, ocasiona alterações de reperfusão com formação de radicais livres 23, e o estresse oxidativo é atualmente considerado um contribuinte importante para as conseqüências cardiovasculares observadas nesse grupo de pacientes 24. A associação da SAHOS à obesidade 25, o predomínio pelo sexo masculino, e feminino após a menopausa, bem como os efeitos sistêmicos desencadeados com o seu aparecimento sugerem fortemente que a SAHOS é uma doença sistêmica e Correspondência: Fátima Dumas Cintra Av. Marcos Penteado de Ulhoa Rodrigues, 1001-06543-330 Santana de Parnaíba, SP E-mail: fatimacintra@interair.com.br Recebido em 08/12/05 Aceito em 28/12/05 399

ALTERAÇÕES CARDIOVASCULARES NA SÍNDROME DA APNÉIA OBSTRUTIVA DO SONO A B C D E Fig. 1 Exemplo de gráfico de polissonografia de noite inteira comprimida em um paciente com apnéia obstrutiva do sono acentuada. A) hipnograma; B) eventos de apnéias e hipopnéias; C) eventos freqüentes de quedas acentuadas na saturação da oxiemoglobina; D) microdespertares (fragmentação do sono); E) roncos intensos e freqüentes não uma anormalidade local26,27. Outras evidências importantes que favorecem a interpretação da SAHOS como uma doença sistêmica são as suas correlações com o aumento das citocinas inflamatórias e com a resistência a insulina. As citocinas inflamatórias, como o fator-α de necrose tumoral (TNF- α) e a interleucina 6 (IL-6), estão envolvidas na regulação fisiológica do sono28 e encontram-se anormalmente elevadas em pacientes apnéicos quando comparados com indivíduos normais e com pacientes portadores de obesidade29,30. Entretanto, a correlação entre a SAHOS e a resistência à insulina parece ser independente da obesidade31. CONSEQÜÊNCIAS 400 CARDIOVASCULARES As principais conseqüências cardiovasculares são: alterações no sistema nervoso autonômico, hipertensão arterial, arritmias cardíacas, doença arterial coronária, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca congestiva. Alterações no sistema nervoso autônomo As alterações na freqüência cardíaca e pressão arterial, observadas na apnéia obstrutiva durante o sono, são provavelmente secundárias a alterações no sistema nervoso autônomo durante cada evento apneico32, o que foi demonstrado mesmo em pacientes com SAHOS de grau leve33,34. Durante esses eventos observa-se um progressivo aumento na atividade simpática, atingindo o seu pico máximo no término da apnéia, seguido por uma

A B Fig. 2 Exemplo de gráfico de polissonografia de noite inteira comprimida em um paciente com apnéia obstrutiva do sono acentuada, seguida da introdução do CPAP nasal. A) observar hipnograma, número de eventos respiratórios anormais e intensa dessaturação da oxiemoglobina. B) após a introdução do CPAP nasal, observar a normalização: do hipnograma com registro de rebote de sono REM, dos eventos respiratórios anormais e da saturação da oxiemoglobina Quadro 1 Definição de termos 17-19 Termo Polissonografia Sono NREM Sono REM Despertares Apnéia Hipopnéia Índice apnéia-hipopnéia (IAH) Dessaturação do oxigênio Síndrome da apnéia e hipopnéia obstrutiva do sono Definição Registro poligráfico do sono incluindo: registro do eletroencefalograma, eletrooculograma, eletromiograma, eletrocardiograma e parâmetros respiratórios. Caracterizado por ondas eletroncefalográficas lentas associado a grafoelementos específicos. Caracterizado por dessincronização eletroencefalográficas, movimentos rápidos dos olhos, atonia muscular e sonhos. Despertar transitório durante o sono que duram mais de três segundos. Redução > 80% do fluxo aéreo oronasal por mais de dez segundos. Redução > 20% do fluxo aéreo oronasal por mais de dez segundos, geralmente associada com uma redução na saturação da oxiemoglobina ou a um despertar. Freqüência de apnéia e hipopnéia por hora de sono; uma medida da graduação da apnéia do sono., Quedas >3% na saturação da oxiemoglobina, freqüentemente como resultado da apnéia ou hipopnéia. IAH > cinco por hora de sono associado a sintomas como roncos, sono agitado, dispnéia noturna, cefaléias pela manhã, sonolência excessiva diurna e hipertensão arterial. acentuada diminuição durante a recuperação 35,36. Os mecanismos pelos quais a SAHOS determina ativação simpática persistente, ou seja, mesmo durante a vigília, entretanto, ainda não são completamente conhecidos. Existem algumas evidências que enfatizam o papel da hipóxia nesse fenômeno: as concentrações urinárias de norepinefrina são inversamente proporcionais à saturação da oxiemoglobina mínima noturna. Além disso, as mudanças ventilatórias que determinam hipóxia e hipercapnia causam elevação da atividade muscular simpática, que pode persistir por até vinte minutos após a retirada do estímulo 37. O seio carotídeo parece desempenhar um papel no processo entre a exposição à hipóxia intermitente noturna e o desenvolvimento da elevação sustentada nos níveis de ativação autonômica, uma vez que a regulação e a sensibilidade barorreflexa estão diminuídas em pacientes com SAHOS, comparados com controles 38. Evidências atuais sugerem que o estímulo hipóxico intermitente noturno dos quimioceptores periféricos aumentam o tônus simpático em tais pacientes mesmo em vigília e em condições ideais de suprimento de oxigênio 39,40. 401

402 Além disso, estudos do sistema nervoso autônomo por meio da variabilidade da freqüência cardíaca mostram que pacientes portadores de SAHOS apresentam um decréscimo no componente de alta freqüência (tônus parassimpático) da variabilidade da freqüência cardíaca e um aumento no componente de baixa freqüência (tônus simpático). Esse padrão anormal parece refletir uma predominância simpática na modulação autonômica da SAHOS 41. Hipertensão SAHOS é fator de risco independente para hipertensão arterial sistêmica (HAS) 42-47. A prevalência da HAS em portadores da SAOS varia de 40% a 90%, e o inverso, a prevalência da SAOS entre portadores de HAS, é de 22% a 62% 43. Estudos recentes confirmam essa alta prevalência entre ambas as condições 48 e mostram que, em um período de quatro anos, aqueles indivíduos com um índice de apnéia/hipopnéia (IAH) maior que quinze por hora de sono têm um risco três vezes maior (45% de probabilidade) de desenvolver HAS 43. Um estudo de 44 pacientes portadores de HAS resistente à medicação mostrou que 83% apresentaram SAHOS 49. Pacientes com SAHOS têm grande variabilidade da pressão arterial (PA) durante a noite, podendo não apresentar o descenso noturno observado em indivíduos normais, levando a um valor médio noturno elevado, mesmo nas situações em que se observam níveis pressóricos normais durante o dia. Esse comportamento da PA pode decorrer dos seguintes fatores: pressão intratorácica negativa com redução do débito cardíaco e ativação diferencial de barorreceptores, hipóxia, hipercapnia, despertar do sono relacionado ao evento respiratório e aumento da atividade simpática 50. O CPAP (contínuos positive airway pressure) tem se mostrado eficaz no tratamento dos pacientes portadores de SAHOS e HAS 51,52. Em uma casuística de onze pacientes com HAS refratária, o uso do CPAP reduziu os níveis pressóricos noturnos 53. Além disso, em doze pacientes com SAHOS grave, o uso do CPAP reduziu a norepinefrina plasmática e os metabólicos urinários das catecolaminas 54. Até o momento atual, portanto, a SAHOS deve ser considerada no diagnóstico diferencial de causas de hipertensão arterial sistêmica refratária e o uso do CPAP poderia auxiliar na redução das pressões arteriais noturnas e diurnas 55,56. Arritmias cardíacas A relação entre a SAHOS e as arritmias cardíacas já foi analisada na literatura médica por alguns autores 57,58, não havendo consenso nos resultados encontrados e na prevalência das taquiarritmias e das bradiarritmias. Esse fato pode ser em parte explicado pela desconhecida incidência de SAHOS na população geral saudável e pela alta incidência de hipertensão e doenças cardiovasculares em pacientes com SAHOS. Entretanto, sabe-se que o uso do CPAP em pacientes com SAHOS pode diminuir a incidência de arritmias cardíacas, assim como a estimulação cardíaca artificial pode diminuir a gravidade dos distúrbios respiratórios 59,60. A figura 3 mostra exemplo de pausa sinusal associada a um evento de apnéia em um paciente portador de SAHOS. A fibrilação atrial (FA) merece destaque por apresentar maior número de estudos clínicos com os distúrbios respiratórios do sono 61-66. A prevalência de FA parece aumentar em pacientes com SAHOS e insufi ciência cardíaca congestiva ou revascularização miocárdica recente 61,62. Conforme referido anteriormente, a SAHOS ocasiona hipoxemia intermitente, ativação simpática e alterações abruptas na pressão arterial, razões essas possivelmente relacionadas ao desenvolvimento e recorrência de FA. Em um estudo prospectivo 62, com pacientes referidos para a cardioversão elétrica de FA/ fl utter atrial, observaram-se 82% de recorrência nos pacientes com SAHOS sem tratamento ou com tratamento inadequado, e 42% de recorrência nos pacientes tratados. Além disso, no grupo de pacientes não-tratados, a recorrência foi ainda maior entre os que apresentavam maior queda na saturação de oxigênio durante o evento de apnéia. Esses dados sugerem que o tratamento adequado com CPAP pode fazer diminuir a recorrência de FA nos pacientes portadores de SAHOS. As ectopias ventriculares foram relatadas em até 66% dos pacientes portadores de SAHOS. Entretanto, em um estudo prospectivo com 147 pacientes submetidos a polissonografi a com registro simultâneo de Holter, não foi encontrado aumento de arritmias ventriculares 67. Os achados discrepantes na literatura médica difi cultam o estabelecimento de uma relação direta entre a síndrome e as arritmias ventriculares. Entretanto, quando se analisa a relação entre as ectopias ventriculares e a dessaturação da oxiemoglobina em pacientes com SAHOS 68, observa-se que ocorre um aumento acentuado na freqüência de ectopias ventriculares quando a saturação de oxigênio cai abaixo de 60%, e a relação entre eventos apnéicos e arritmias ventriculares parece existir apenas nos pacientes que apresentem importante dessaturação durante a noite. Pacientes portadores da síndrome apresentam arritmias ventriculares predominantemente durante o sono, diferente dos pacientes com sono normal 69, sendo a taquicardia ventricular mais comum em pacientes com SAHOS (0-15%) do que na população geral (0-4%) 69. As bradiarritmias são bastante associadas a SAHOS. Guilleminault e cols. 70 observaram a ocorrência de pausa sinusal (> 2,5 segundos), bloqueio atrioventricular de segundo grau, e bradicardia sinusal em 11%, 8% e 7%, respectivamente. Koehler e cols. 71 analisaram os fatores envolvidos nos bloqueios cardíacos em pacientes com SAHOS, concluindo que na maioria dos casos o bloqueio ocorre durante o estado de sono REM e durante os períodos com queda na saturação de oxigênio em pelo menos 4%.

ALTERAÇÕES CARDIOVASCULARES NA SÍNDROME DA APNÉIA OBSTRUTIVA DO SONO Sono REM Apnéia obstrutiva Fig. 3 Exemplo gráfico de uma época de trinta segundos contendo um evento de apnéia obstrutiva do sono, com pausa sinusal seguida de incremento na freqüência cardíaca Apesar dos resultados discordantes na literatura, parece que a queda na saturação de oxigênio durante os episódios de apnéia é um importante fator desencadeador de arritmias cardíacas nos pacientes portadores da síndrome e a sua freqüência associa-se à intensidade da hipóxia. em longo prazo (86,5 ± 39 meses) de pacientes com DAC, observou-se que os pacientes adequadamente tratados apresentaram redução significativa no risco de ocorrência de eventos cardiovasculares definidos como morte cardiovascular, síndrome coronária aguda, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou necessidade de revascularização miocárdica74. Doença arterial coronariana Alterações noturnas de segmento ST consistentes com isquemia miocárdica são comuns em pacientes com SAHOS e DAC. Mooe e cols.75 avaliaram a ocorrência de isquemia miocárdica noturna e suas relações com as desordens respiratórias do sono. A depressão do segmento ST noturna ocorreu em 31% dos pacientes analisados, e a associação temporal entre os achados eletrocardiográficos e os episódios de apnéia ocorreram em 19% dos casos, sendo mais freqüentes em homens (p < 0,01) e nas desordens respiratórias mais graves. Mesmo com a observação crescente da ocorrência de SAHOS e do concomitante aumento da mortalidade cardiovascular 9, a maioria dos estudos apresenta limitações importantes, pelo fato de muitos fatores de risco para SAHOS, como obesidade, sexo masculino, idade, dentre outros, serem os mesmos para hipertensão e doença arterial coronária (DAC). Portanto, definir o risco preciso de DAC atribuído a SAHOS parece ser difícil, mas observações convergentes apontam SAHOS como um importante fator associado a DAC. Na SAHOS o aumento da atividade nervosa simpática periférica durante o sono persiste, durante a vigília, com o dobro dos valores normais72, podendo contribuir dessa forma para os eventos coronários agudos nas primeiras horas da manhã. Além do envolvimento do sistema nervoso autônomo, a inflamação e a lesão endotelial, observada na SAHOS, poderiam também participar dos mecanismos envolvidos na DAC73. Em um estudo bem conduzido avaliando o impacto do tratamento da síndrome na evolução cardiovascular Acidente vascular cerebral Entre os indivíduos com acidente vascular cerebral (AVC), a incidência de distúrbio respiratório do sono pode ser maior do que 50%76, com predomínio da forma obstrutiva. Ainda permanece pouco claro, entretanto, se esses eventos detectados após o AVC são conseqüência ou uma condição preexistente ao evento cerebrovascular. Da mesma forma que a doença arterial coronária, a SAHOS e o AVC também apresentam muitos fatores de risco em comum, sendo igualmente difícil provar relação causa-efeito. 403

404 Dziewas e cols. 77 analisaram a freqüência dos distúrbios respiratórios do sono em grupos de pacientes com primeiro episódio e recorrência de AVC isquêmico. Os pacientes com recorrência apresentaram índice de apnéia/hipopnéia médio maior quando comparados com indivíduos com apenas um episódio (26,6/h versus 15,1/h, p<0,05) e mais freqüentemente apresentavam SAHOS. Na análise multivariada com ajuste para as variáveis clínicas e fatores de risco, a apnéia do sono foi considerada um fator de risco independente para recorrência de AVC, e os autores advogam o uso da polissonografia nesse grupo de pacientes como forma de estratificação de risco. Provavelmente a SAHOS contribui para a ocorrência de AVC por vários mecanismos: hipertensão arterial sistêmica, aumento da agregação plaquetária, hipercoagulabilidade sangüínea, disfunção endotelial, dentre outros. Além disso, durante a apnéia ocorre um decréscimo no fluxo sangüíneo cerebral secundário à redução no débito cardíaco, que pode predispor indivíduos de risco ao AVC, como os portadores de lesões ateromatosas de circulação carotídea e vertebral. Isso pode ser significantemente mais importante durante o sono REM, estado em que há maior demanda de oxigênio encefálico. Além disso, a apnéia pode comprometer a cognição, nos pacientes com história de AVC prévio, por determinar aumento da sonolência diurna, prejuízo na concentração e memória 78. Por fi m, estudos clínicos randomizados avaliando o tratamento da apnéia e evolução neurológica ainda não estão disponíveis. Insuficiência cardíaca congestiva Vários estudos também mostraram importante associação entre a insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e SAHOS. Javaheri e cols. 79 realizaram polissonografia em 81 homens portadores de ICC, identificando a síndrome em 11% dos pacientes. No estudo Sleep Heart Health 80, detectou-se que em pacientes apnéicos com IAH > 11/hora o risco para desenvolver ICC foi de 2,38, independentemente de outros fatores de risco estabelecidos, excedendo os encontrados para outras complicações cardiovasculares da SAHOS, como hipertensão, DAC e AVC. Acredita-se também que a ICC pode colaborar no desenvolvimento da SAHOS por dois motivos: diminuição do tônus muscular das vias aéreas superiores durante a fase de repouso da respiração periódica típica da ICC, e acúmulo de fluidos em partes moles da região cervical, facilitando a tendência ao colapso das vias aéreas superiores. REFERÊNCIAS 1. Murray CJL, Lopez AD. The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from disease, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. USA. Harvard School of Health; 1996. Estudos com ecocardiografia demonstraram disfunção tanto sistólica 81 quanto diastólica 82 com aumento do IAH. Possíveis mecanismos incluem efeitos da hipóxia (determinando isquemia e prejuízo da contratilidade), injúria dos miócitos (pelo aumento da concentração das catecolaminas circulantes) e mudança repetitiva nas pressões intratorácicas que acompanham os episódios de apnéia (alterando o relaxamento e o volume sistólico e diastólico final do ventrículo esquerdo) Finalmente, o diagnóstico dos distúrbios respiratórios do sono em pacientes portadores de ICC pode trazer importantes informações prognosticas e uma opção terapêutica potencial para esse grupo de pacientes 83. Alterações inflamatórias, endoteliais e trombóticas na SAHOS Foi demonstrada diminuição ou ausência de mecanismos fisiológicos de relaxamento vascular em resposta a substâncias endotélio-dependentes (aumento do vasoconstritor, endotelina e redução da disponi bilidade do ácido nítrico e prostaciclinas) 84,85. Outra evidência de lesão endotelial foi documentada mediante a produção aumentada de moléculas de adesão, levando a maior ligação de monócitos ao endotélio 86. A SAHOS pode também desencadear o estresse oxidativo recorrente 87, provavelmente em razão da produção aumentada de espécies oxigênio-reativas por monócitos e granulócitos. Esses achados reforçam resultados prévios de uma produção aumentada de radicais superóxidos por polimorfonucleares em pacientes com SAHOS 88 e baixos níveis de óxido nítrico 89. A homocisteína também foi descrita como aumentada nessa síndrome 90, como resultado de disfunção endotelial combinada com excessiva formação de radicais livres, existindo também relatos de aumento de haptoglobina e proteína amilóide sérica A 91,92. A ligação entre o processo inflamatório e as doenças cardiovasculares tem sido postulada repetidamente 93. Pacientes com SAHOS são expostos cronicamente a hipóxia recorrente e a fragmentação do sono, apresentando níveis aumentados de proteína C-reativa e interleucina 6, quando comparados com controles 94, existindo também a possibilidade do aumento de proteína C-reativa em tais pacientes por causa da obesidade associada 95. Todas essas alterações endoteliais, da coagulação sangüínea e inflamatórias podem contribuir de algum modo para o aumento do risco cardiovascular e aterogênese em pacientes com SAHOS. Por fim, observase que o tratamento com CPAP é capaz de melhorar essas alterações, ocorrendo retorno das anormalidades com a suspensão da terapêutica 96-103. 2. Lolio CA, Laurenti R. Evolução da mortalidade por doença isquêmica do coração no município de São Pauo, 1970 a 1981. Arq Bras Cardiol. 1986; 46: 153.

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