Rene Claudio Gansl Casos 1.37 Casos 1.77 Mortes 18.3 Mortes 18.3 Jemal,CA Cancer 1. Total de casos: 43.14 Total de mortes: 37.8 Critérios de ressecabilidade ESTADIO Diagn.. SV 5 An. Localizado 8% % Localmente avançado 31 % 8% Metastático 61 % % 1-Ausência de metástases -AMS e Tronco Celíaco livres Doença localizada ressecável 3-VMS, CMSP pérvias Definição de Doença Localmente Avançada Potencialmente ressecável Iressecável VMS 1-Ausência de metástases -AMS e Tronco celíaco livres AMS 3-VMS, CMSP pérvias 1
Potencialmente ressecável Doença metastática Doença ressecada Tratamento neoadjuvante Doença Localmente Avançada Radioterapia ± Quimioterapia GISTSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 Estudo GITSG 1981 Nº pac. 5 83 86 RTx / QT 6 4 + FU 6 + FU SVM (m) % SV 1 ano 5,7 11% 9,1 38% 1,3 36% Moertel Cancer 1981 GISTSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 Doença Localmente Avançada ECOG Nº Pacientes Tratamento 114 SVM. (m) RR RTx (59,46y) 7,1 7% RTx+5-FU(IC)+MTC 8,4 9% Cohen ;IntJ Radiat Oncol Biol Phys 5
Doença Localmente Avançada FFCD - SFRO GISTSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 Número de Pacientes 19 Tratamento RTx 6Gy 5FU ic CISPLATINA Manutenção GEMCITABINA SVM 8,4 m P>o.o14 GEMCITABINA 14,3 m B. Chauffert et al; JCO 6 GISTSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 181 pacientes Doença Localmente Avançada GERCOR Fase II e Fase III 3 mêses de quimioterapia 18 pac. Sem progressão após 3 mêses CRT:7 pac. SLP:1,8 meses SM:15, m. p<,5 p<,9 QT :56 pac. SLP:7,8 meses SM:11,7 m. HuguetF; J ClinOncol..7 Doença Localmente Avançada Conclusões GITSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 RT + QT > RT RT + QT = RT QT > RT + QT QT RT + QT Doença metastática Doença ressecada Tratamento neoadjuvante Quimioterapia sem radioterapia primeira opção 3
DOENÇA METASTÁTICA GEMCITABINA 5-FU P. N. PACIENTES 63 63 BENEFÍCIO CLINICO % 5%, RESPOSTA 5,4% % SOBREVIDA 5,65 m 4.4 m,5 TPP,1 m,9 m SV 1 ANO 18% % Burris;JCO 1997 Burris; JCO 1997 Paciente com câncer metastático (N = 34) R A N D O M I Z A Ç Ã O FOLFIRINOX (n = 171) Gemcitabine (n = 171) CT CADA MESESs 6 Meses de quimioterapia Conroy T, et al.n EngJ Med 11 Probability 1..75.5.5 Median PFS, Mos FOLFIRINOX 6.4 Gemcitabine 3.3 HR:.47 (95% CI:.37-.59; P <.1) Probability 1..75.5.5 Median OS, Mos FOLFIRINOX 11.1 Gemcitabine 6.8 HR:.57 (95% CI:.45-.73) Stratified log rank test P <.1 Patients at Risk, n Gemcitabine 171 88 FOLFIRINOX 171 11 3 6 9 1 15 18 1 4 7 3 33 36 Mos 6 85 8 4 5 17 7 4 1 1 Patients at Risk, n Gemcitabine 171 134 89 FOLFIRINOX 171 146 116 3 6 9 1 15 18 1 4 7 3 33 36 Mos 48 81 8 6 14 34 7 6 13 3 9 3 5 3 Conroy T, et al.n EngJ Med 11 Conroy T, et al.n EngJ Med 11 4
Select Grade 3/4 Adverse Events, % FOLFIRINOX (n = 167) Gemcitabine (n = 167) P Value Neutropenia 45.7 18.7.1 Febrile neutropenia 5.4.6.9 Thrombocytopenia 9.1.4.8 Anemia 7.8 5.4 NS Peripheral neuropathy 9..1 Vomiting 14.5 4.7. Fatigue 3. 14..36 Diarrhea 1.7 1..1 ALT 7.3 18.6. Em pacientes com câncer de pâncreas metastático, FOLFIRINOX aumenta a SLP e SG vs gemcitabine SGmediana:11.1mesescomreduçãoderiscodeprogressão dedoençade 53% FOLFIRINOX maior toxicidade comparado gemcitabine Investigadores afirmam que FOLFIRINOX é potencialmente o novo standart Conroy T, et al.n EngJ Med 11 Conroy T, et al.n EngJ Med 11 A combinação de gencitabina com platinas é superior à gencitabina isolada (HR=,85, p=,1) Pacientes com boa PS se beneficiam mais com combinação (HR=,76, p<,1) Pacientes com má PS não se beneficiam de QT em combinação (HR=1,8) e devem ser tratados com gencitabina isolada. Heinemann ASCO 7 Colucci et all; J Clin Oncol 1 Gemcitabine (n=199) Gemcitabine/ Cisplatin(n=1) P value Response rate 1,1% 1,9% P=37 OS PFS(months) 3,9 3,8 P=,8 OS (months) 8,3 7, P=,38 PFS 1-yr SV 34,% 3,7% P=,57 Colucci et all; J Clin Oncol 1 Colucci et all; J Clin Oncol 1 5
Terapia Alvo Erlotinib Bevacizumab Bevacizumab + Erlotinib Cetuximab G-E G HR P N.pac. 85 84 Resp. 8,6% 8,%,81,5 SVm 6,37m 5,91m,11 1a.SV 4% 17% SLP 3,75M 3,55M,76,3 Moore M: J Clin Oncol,, 7: Survival probability 1..8.6.4. Grade Grade 1 Grade Grade (n=79) Grade 1 (n=18) Grade (n=13) Median survival (months) 5.9 5.75 1.51 1-year survival (%) 16 11 43 Erlotinib Bevacizumab Bevacizumab + Erlotinib Cetuximab Terapia Alvo HR (rash)=.71, p<.1 5 1 15 Time (months) Moore M: J Clin Oncol,, 7: Progression-free survival. Kindler H L et al. JCO 1 Kindler H L et al. JCO 1 1 by American Society of Clinical Oncology 6
Overall survival. Terapia Alvo Erlotinib Bevacizumab Bevacizumab + Erlotinib Cetuximab Kindler H L et al. JCO 1 1 by American Society of Clinical Oncology AVITA Sobrevida Global Gemcitabina +erlotinib + placebo (n=31) Gemcitabina +erlotinib + bevacizumab (n=36) P=,1 6, m 6, 7, m C Versype. J Clin Oncol August 9 ASCO 9 C Versype. J Clin Vervenne Oncol August ASCO 9 8 Terapia Alvo Erlotinib Bevacizumab Bevacizumab + Erlotinib Cetuximab Philip A;. J Clin Oncol August 9 7
Gemcitabina ainda padrão (desde 1997) FOLFIRINOX em casos selecionados (desde 11) Terapia alvo sem impacto na sobrevida Philip A;. J Clin Oncol August 9 TRATAMENTO N SM (M) 5V a (%) 5V 5a (%) GITSG 1985 5FU+RT(4Gy) OBS 1 M 11M 43% 18% 19% 5% Doença metastática Doença ressecada EORTC 1999 ESPAC-1 4 5FU(IC)+RT(4Gy) OBS 5FU-RT +/- 5FU (NÃO) 5FU-RT 5FU OBS OU 5FU-RT 6 54 145 144 147 14 17,1M 1,6M 15,9M 17,9M,1M 15,5M 34%p<,9 6% % 1% 1% % 1% 8% Tratamento neoadjuvante CONKO-1 8 RTOG 974 6 GEMCITABINA OBS 5FU-RT/FU GEMC.-RT/FU 184 184 187 194 SM: M SM: M 16,9M,6M (head) 1% 3% ESPAC-3 9 Gemc. X 5Fu/Lv 515 516 3 m 3,6m GENCITABINA É PADRAO GENCITABINA RT/FU PODE SER CONSIDERADO EM PACIENTES MARGEM POSITIVA Doença metastática Doença ressecada Tratamento neoadjuvante 8
MD Anderson Estudos de Fase II MD Anderson Estudos de Fase II Data Pct QT RT Cirurg. Ress. Ress. vaso SM (meses) Todos/ R/ NR SG (%) Rec. Todos/ R/NR Local Met. Dist R N+ Data Pct QT RT Cirurg. Ress. Ress. vaso SM (meses) Todos/ R/ NR SG (%) Rec. Todos/ R/NR Local Met. Dist R N+ 199 8 5-FU (IC) 5,4 Gy ±IORT 8% 35% 4% - - - - 83% 9% 199 8 5-FU (IC) 5,4 Gy ±IORT 8% 35% 4% - - - - 83% 9% 1998 35 5-FU (IC) 3Gy ±IORT 77% 57% 5% -/ 5/ 7 -/ 3 / 5% 65% 9% 65% 1998 35 5-FU (IC) 3Gy ±IORT 77% 57% 5% -/ 5/ 7 -/ 3 / 5% 65% 9% 65% 37 Taxol 3Gy ±IORT 71% 57% 35% 1/ 19 /1 14/ 8/ % 84% 68% 53% 37 Taxol 3Gy ±IORT 71% 57% 35% 1/ 19 /1 14/ 8/ % 84% 68% 53% 8 86 Gem 3Gy 85% 74% % / 34/ 7 7/ 36/ (5a) 11% a 59% a 89% 38% 8 86 Gem 3Gy 85% 74% % / 34/ 7 7/ 36/ (5a) 11% a 59% a 89% 38% 8 9 Gem + Cis 3Gy 69% 66% 37% 17,4/ 31/ 1,5-5% a 73% a 96% 58% 8 9 Gem + Cis 3Gy 69% 66% 37% 17,4/ 31/ 1,5-5% a 73% a 96% 58% Data Pct QT RT Cirurg. Ress. MD Anderson Estudos de Fase II Ress. vaso SM (meses) Todos/ R/ NR SG (%) Rec. Todos/ R/NR Local Met. Dist R N+ Estudos de Fase II Neoadjuvancia % pct Instituição Data Pct QT RT Ressec. % cirur. ressec França 3 3 5-FU + Cis 45 Gy ressec/ SM (meses) todos/ R/ NR SG (%) todos/ R/ NR Rec. Met. Loca Dist. l Mep. Hep R - 59% 16/ 3/ - 37/ 59/ - - - - - 199 8 5-FU (IC) 5,4 Gy ±IORT 8% 35% 4% - - - - 83% 9% 1998 35 5-FU (IC) 3Gy ±IORT 77% 57% 5% -/ 5/ 7 37 Taxol 3Gy ±IORT 71% 57% 35% 1/ 19 /1 8 86 Gem 3Gy 85% 74% % / 34/ 7 -/ 3 / 14/ 8/ 7/ 36/ (5a) 5% 65% 9% 65% % 84% 68% 53% 11% a 59% a 89% 38% 8 9 Gem + Cis 3Gy 69% 66% 37% 17,4/ 31/ 1,5-5% a 73% a 96% 58% 4 Gy pré ressec/ Japão 5 19 5-FU (CI) 89% 79% -/6/- -/ 53/ - 13% 7% 7% 8% 36 Gy pós França 6 41 5-FU + Cis 5 Gy Cooperat. EUA Multi institucion 6 Gem 36 Gy al Japão 9 38 UK 7 A: 4 B: 6 Gem + 5- FU 5 Gy Gem - ressec/ 89% 63% 9,5/ 11,7/ - / 3/ 4% 58% 31% 8% ressec/ 1% 85% -/ 6/ - -/ 61/ - 1% 47% - 94% ressec/ 91% 8% 3/ -/ 13 41/ 53/ 6% 3% 13% 97% ressec/ 96% 85% 38% 13,6/ 8,4/ 5/ 77,8/ 7% 8,6, - - - - SW 8 8 Cis + Gem - ressec 93% 8% -/ 19,1/ - - 46% 46% 1% - Neoadjuvancia em Câncer de Pâncreas Borderline Fase II Autor Data Pct Ressec. QT RT Pctressec. SM (meses) Vessel todos/ R/ rescontruction IRR SG (%) todos/ R/ IRR Mehta 1 15 Borderline 5-FU PVI 5.4-56 Gy 6% - -/ 3/ 8-1% Massuc co 6 8 Small 8 39 Patel 18 boderline 1 irressec. 16 ressec, 9, 14 irressec. Gem+ Oxali Gem 45 Gy 36 Gy 39% dos 33% dos 38% - - 15,4/ >1 / 15,4/ 5,5 / 1 76% Gem + Docetaxel + 11 17 Borderline IMRT 5Gy Capeci + 5-64% % 15,64/ -/- - 89% FU Stokes 11 4 Borderline Capecitabi na R 87% 94% 5,4 Gy 4% 58% 1/ 3/ - 5/ 44 / 13 88% Viés na interpretação dos resultados 1-Definição de ressecabilidade difere em cada instituição/ cirurgião. -Precisão do estadiamento mudou nos últimos anos (PET-CT, ecoendoscopia, angio-tc-helicoidal, RNM). 3-A melhora de resultados pode ser decorrente da seleção mais precisa dos pacientes. 9
Conclusões Conclusões 1- Indicar em pacientes e irressecáveis. Sugestão: - Iniciar com quimioterapia seguida de loco regional (RT+QT). a) Indicar em pacientes bordeline ou irressecável b) FOLFIRINOX por a 3 mêses. c) RT (técnica IMRT) + Capecitabina ou 5-FU. d) Intervalo 3 a 45 dias para a cirurgia. consolidação 3- Realizar de preferência em serviços de volume com equipe multidisciplinar experiente (cirurgião,radioterapia,radiologia,patologia,etc...) 4- Não existe esquema QT ± RT padrão. Realizar em hospital de volume com equipe cirurgica..experiente e) Futuro Doença metastática:gemcitabina ou FOLFIRINOX Localmente avançada : gemcitabina Totalmente ressecada : gemcitabina Totalmente ressecada margem + : RT+QT? Terapia alvo : necessidade selecion. pacientes Terapia neoajuvante : Folfirinox seguido de RT+ QT seguido de cirurgia obrigado obrigado 1