Índice 1 3 6 7 11 13 13 14 Introdução Avaliação Clínica 123 I ou 131 I -MIBG Cintigrafia/PET com análogos da somatostatina marcados PET com 18 F-FDG PET com 18 F-DOPA PET/CT no carcinoma medular da tiróide Terapêutica radiometabólica com peptídeos PRRT (peptide receptor radionuclide therapy) 16 Conclusão
Introdução Os tumores neuroendócrinos abrangem um vasto grupo de neoplasias pouco frequentes, derivadas de células neuroendócrinas com origem embrionária comum na crista neural. Entre as características destes tumores, destaca-se a expressão de receptores e transportadores específicos e a capacidade para sintetizar hormonas e peptídeos e para efectuarem a captação e descarboxilação de aminas precursoras biogénicas (APUD). Tal como em outras neoplasias, o tratamento correcto dos doentes com tumores neuroendócrinos implica que se conheça, com a maior exactidão possível, a sua localização e o seu estadio. Está actualmente disponível uma ampla gama de técnicas diagnósticas com utilidade no estudo destes tumores, que vão desde os doseamentos dos marcadores plasmáticos específicos ou seus metabolitos urinários, às provas de provocação, radiologia convencional, endoscopia digestiva, ecoendoscopia, arteriografia abdominal selectiva, tomografia computorizada (TC) e ressonância magnética (RM). A essência da Medicina Nuclear é a utilização de marcadores/traçadores geralmente radiofármacos para estudo de aspectos moleculares, metabólicos, fisiológicos ou patológicos, com finalidades diagnósticas, terapêuticas ou de investigação. Os mecanismos celulares que estão na base da captação dos radiofármacos, que se traduzirá em imagens, determinam a sua aplicabilidade clínica. As características únicas dos tumores neuroendócrinos permitem demonstrar de forma paradigmática a capacidade da Medicina Nuclear em obter imagens de diversos parâmetros fisio-patológicos, utilizando traçadores dirigidos a múltiplas funções ou alvos celulares. Além dos receptores de superfície e antigénios específicos também é explorada a actividade metabólica das vias bioquímicas envolvidas na síntese das neuroaminas, hormonas e peptídeos (Tabela 1; Fig. 1). 1 Figura 1: Métodos de Medicina Nuclear para estudo dos tumores neuroendócrinos, evidenciando a possibilidade de utilizar múltiplos radiofármacos, dirigidos à expressão selectiva de determinados receptores, propriedades metabólicas específicas eantigénios expressos por estes tumores. 1
Alvos Celulares Receptores da Somatostatina Receptores do VIP Receptores da Bombesina Receptores da CCK Receptores de GLP- 1 Transporte de Aminoácidos de Cadeia Longa Via das Catecolaminas Via da Serotonina Metabolismo dos Fosfatos Via Glicolítica Anticorpos Marcados Marcadores de Medicina Nuclear PET: 68 Ga- DOTA NOC; 68 Ga- DOTA TOC; 68 Ga- DOTA TATE 111 In- Pentatreótido; 99m Tc- Tektrotyd 123 I- VIP PET: 68 Ga- RM2 99m Tc- N 3 S- 5- Ava- BBN 111 ; In- DOTA- 8- Aoc- BBN 111 In- Minigastrina treótido 111 In- DTPA- Exendin- 4 123 I- IMT PET: 18 F- DOPA; 18 F- Dopamina 123 I- MIBG; 131 I- MIBG PET: 11 C- Triptofano 99m Tc- (V)- DMSA PET: 18 F- FDG 111 In- Cg- 3S- ISG (anticorpo anti- cromogranina) Tabela 1: Radiofármacos utilizados em Medicina Nuclear no estudo de tumores neuroendócrinos e mecanismos celulares que estão na base da sua captação.
Avaliação Clínica Para um correcto diagnóstico clínico dos TNEs do tubo digestivo (TNE-GEP) é necessário conjugar os dados referentes à localização do tumor primário com as características secretoras /não secretoras desse tumor. Aos dados clínicos acrescenta-se o papel importantíssimo da anatomia patológica na classificação, em termos de caracterização histopatológica, grading e classificação TNM. Cerca de 5-25% são hereditários, pelo que a hereditariedade é um factor importante a ter em conta na avaliação destes tumores. A localização do primário condiciona comportamento biológico do tumor. Existem dois grandes grupos distintos: os tumores localizados no tubo gastrointestinal (TNE-GI) incluindo o esófago, estômago, intestino delgado (ID), cólon e recto; e os tumores do pâncreas (TNEP ). Os TNE-GI do esófago, cólon e recto são geralmente não secretores, enquanto os do ID (duodeno, jejuno e íleon) são na maioria das vezes secretores (Quadro I), produzindo sobretudo serotonina (jejuno/íleon), podendo também segregar gastrina (duodeno), VIP ou somatostatina. Os TNE Gástricos (TEG) são um caso à parte, uma vez que apresentam características muito específicas, classificando-se em três grupos distintos (Quadro II). Os TNEP são na sua maioria não secretores; no entanto em cerca de 40% dos casos produzem hormonas que levam a síndromas clínicas bem definidas (Quadro I). Quadro II GET Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Incidência (%) 70-80 5-61 4-25 Características Pólipos Múltiplos Tumor único Doenças Associadas gastrite atrófica; Gastrinoma/NEM1- anemia perniciosa Gastrina elevada normal Metástases(%) 1-51 0-30 50-100 Mortalidade(%) 0 <10 25-30 Qu adro I Hormona Dominante Quadro Clínico Incidência(casos/10 6 Malignidade(%) NEM1(%) Serotonina Síndroma Carcinóide Insulinoma Tríade Whipple 1-1.56 0-90 25 Gastrinoma Síndroma Zollinger-Ellison 1-2 10 5-10 VIPoma Síndroma Verner-Morrisson 0.15 0-80 10 Glucagonoma Eritema Necrolítico, DM, Tromboembolismo 00.1-0.1 80-90 5-17 Somatostatinoma Litíase biliar, esteatorreia, DM< 0.16 0-70 5-10 ACTHoma Síndroma de Cushing <0.1 95 20 GHoma Acromegalia <0.1 60-70r aro Não funcionante 1-2 <0.1 60-80 20-30 Adaptado de Kaltsas GA et al. 2004 25(3):458-511. Adaptado de Ruszniewski P et al. l.neuroendocrinology. 2006;84(3):158-64. 3
A suspeita do diagnóstico clínico é confirmada através de uma avaliação bioquímica e de métodos imagiológicos de localização do tumor primário e de estadiamento. Dos marcadores tumorais gerais actualmente utilizados, destaca-se o doseamento de cromogranina A (CgA) elevada em 99% dos TNE, mesmo nos não funcionantes, uma vez que o NSE apenas se pode encontrar elevado nos TNE pouco diferenciados. No entanto, sabemos que a CgA não é um marcador universal para os TNEs como se pensava, uma vez que ocorrem valores falsamente positivos em variadas situações, nomeadamente nos doentes a tomar inibidores da bomba de protões (IBPs), na insuficiência renal e hepática e em doentes com GET tipo 1. Por outro lado, a interpretação do resultado nos doentes a fazer análogos da somatostatina deve ser avaliada cuidadosamente, uma vez que é influenciado por esta terapêutica, variando consoante a CgA é determinada no pico, ou na fase descendente da curva de acção daquele tratamento hormonal. Nos tumores do intestino delgado produtores de serotonina, com síndrome carcinóide, o marcador ideal para além da CgA, é o 5-HIAA (o resultado final do metabolismo da serotonina) por HPLC na urina de 24 horas, com especial preocupação em relação à abstinência nas 24 horas anteriores de alimentos e fármacos que interferem com o resultado (bananas, ananás, cafeína, paracetamol, etc.). Os doseamentos de gastrina, insulina, peptídeo C, VIP, Glucagon e somatostatina permitem confirmar a suspeita clínica de TEP produtores daqueles peptídeos. No gastrinoma os níveis de gastrina basal são geralmente superiores a 1000pg/mL, embora seja necessário que o doseamento seja efectuado após 2 semanas de suspensão nos doentes a fazer IBPs. Outro diagnóstico diferencial importante é a gastrite atrófica auto-imune (por vezes associada a GET tipo 1), na qual a acloridria se associa a uma estimulação da secreção de gastrina pelas células antrais. A confirmação de um insulinoma num doente com hipoglicemia confirmada (glicemia em jejum <40mg/dL) pode ser confirmada mediante valores séricos elevados de insulina( 6 µ UI/L), peptídeo C ( 200pmol/L) e proinsulina ( 5 pmol/l), na ausência de sulfonilureias no plasma/urina e corpos cetónicos na urina. Nos casos de forte suspeita clínica em que os doseamentos basais são normais, o teste de secretina e a prova de jejum prolongado podem ser necessários para diagnosticar um gastrinoma e um insulinoma, respectivamente. Raramente nos doentes com TNE que se apresenta como um Síndrome de Cushing ACTH dependente de origem ectópica ou uma Acromegalia, devem ser realizados estudos hormonais para confirmação. Quanto à localização do tumor, os exames são criteriosamente seleccionados em função da suspeita clínica. Actualmente, o cintilograma com análogos da somatostatina (Octreoscan ou o 68 GaPET-SRP, se disponível) são obrigatórios para tentativa de localização do primário e estadiamento em todos os tumores. Para os TNE-GI, o estudo do ID com enteroclise, enteroscopia, a ecoendoscopia (delgado) ou videoendoscopia são fundamentais. A EDA e a colonoscopia são a primeira escolha na suspeita de TNE gástrico ou colorectal, respectivamente, podendo neste último caso ser usada a videocolonoscopia. No gastrinoma e no insulinoma, habitualmente de pequenas dimensões, a ecoendoscopia é o exame de eleição. Como o insulinoma benigno geralmente não tem afinidade para os receptores ss2 da somatostatina, o cintilograma com análogos da somatostatina é negativo, pelo que pode ser necessário fazer uma arteriografia digital para encontrar o tumor. Exames invasivos como o cateterismo transhepático com estimulação arterial pela secretina ou cálcio nos gastrinomas e nos insulinomas, respectivamente, embora raramente utilizados devido à morbilidade associada, podem ser uma alternativa. Em alguns casos a localização do primário é feita intraoperatoriamente com ecografia, duodenotomia com transiluminação nos gastrinomas e sonda após marcação com octreótido. Os VIPomas, glucagonomas, somatostatinomas e tumores não funcionantes apresentam-se geralmente como tumores de grandes dimensões pelo que são visíveis em exames como o TAC (helicoidal em fase arterial) ou a RMN, o mesmo acontecendo com as metástases, sobretudo ganglionares e hepáticas.
123 I ou 131 I -MIBG O MIBG (metaiodobenzilguanidina) é um análogo sintético da guanetidina com comportamento biológico semelhante à noradrenalina, o que permite a sua captação activa (mecanismo de captação 1) e acumulação nos grânulos cromafins citoplasmáticos do sistema adrenérgico, responsáveis pelo armazenamento das catecolaminas. O 131 I MIBG foi dos primeiros radiofármacos a ser utilizado no estudo e tratamento de alguns TNE, designadamente tumores produtores de catecolaminas (feocromocitomas, paragangliomas e neuroblastomas), e também em alguns tumores medulares da tiróide e em alguns carcinóides. É obrigatória a realização prévia de uma cintigrafia com 123 I MIBG sempre que se coloca a possibilidade de realização de terapêutica radiometabólica com 131 I MIBG. Para diagnóstico, o 123 I MIBG é o agente preferencial, atendendo às melhores características físicas e dosimetria mais favorável do 123 I comparativamente com o 131 I. A realização da cintigrafia com 123 I/ 131 I MIBG implica o bloqueio da captação de 123 I/ 131 I na tiróide, através da administração de soluto de lugol durante alguns dias e a suspensão de fármacos que interferem com a captação do radiofármaco, alguns de uso relativamente comum, como sejam os antidepressivos tricíclicos, os antipsicóticos, os simpaticomiméticos, os inibidores dos canais de cálcio e os IECA. As imagens são obtidas 24 horas após a administração do radiofármaco, implicando a deslocação do doente ao Serviço de Medicina Nuclear em dois dias consecutivos (Tabela 2). Tabela 2: Comparação de protocolos de aquisição para vários radiofármacos com interesse no estudo de tumores neuroendócrinos.
A TC e a RM apresentam elevada sensibilidade na localização de feocromocitomas e paragangliomas, contudo, a sensibilidade da TC diminui em doentes com MEN 2, em tumores localizados fora das supra-renais, na detecção de recidiva tumoral após cirurgia e na detecção de metástases à distância. 2, 3 Refira-se ainda que a TC e a RM apresentam uma especificidade baixa, devido à elevada prevalência de incidentalomas nas supra-renais. A cintigrafia com 123 I MIBG apresenta muito elevada especificidade (1 a 5% de falsos positivos, resultantes de áreas de retenção no sistema urinário, hiperplasia das supra-renais ou, muito raramente, de tumores com origem não endócrina). Os falsos negativos podem resultar da limitada resolução espacial (tumores inferiores a 1,5cm), preparação incorrecta do doente, tumores sem expressão dos mecanismos de transporte ou tumores com rápido washout do MIBG dos grânulos citoplasmáticos de armazenamento. A cintigrafia com 123 I MIBG é, pois, um estudo simples, não invasivo, com aquisição de imagens de corpo inteiro e apresenta elevada sensibilidade (superior a 86%) na detecção de feocromocitomas e paragangliomas, incluindo lesões adrenais e extra-adrenais, associados ou não a síndromes familiares (MEN 2A e 2B, síndrome de von Hippel- Lindau e neurofibromatose de von Recklinghausen) e com doseamentos das metanefrinas urinárias positivos ou não. Poderá ainda ter utilidade durante a recessão cirúrgica de lesões de pequenas dimensões, recorrendo à utilização de uma sonda gama intra-operatória 8. Nos neuroblastomas apresenta uma acuidade diagnóstica superior a 90% sendo um exame fundamental no estadiamento e seguimento desta patologia, bem como na selecção e monitorização dos doentes que realizam tratamento radiometabólico com 131 I MIBG. 6, 9 Nos carcinóides a sensibilidade do 123 I MIBG é mais reduzida, 45 a 70%, e nos carcinomas medulares da tiróide é de cerca de 30%. Cintigrafia/PET com análogos da somatostatina marcados A somatostatina (SS) é um peptídeo contendo 14 aminoácidos numa estrutura cíclica através de pontes de cisteína. A molécula primária de SS foi modificada com a introdução de grupos D-aminoácidos e diminuindo o tamanho da sequência de aminoácidos para oito (análogos do octreótido). Actualmente estão identificados 5 diferentes subtipos de receptores da SS (sstr1-5). Enquanto a somatostatina endógena tem uma grande afinidade pelos 5 subtipos de receptores, o octreótido apresenta elevada afinidade apenas pelo subtipo sstr2, menor afinidade pelos subtipos sstr3 e sstr5 e afinidade quase nula pelos subtipos sstr1 e sstr4. Os receptores da somatostatina estão presentes, com elevada densidade, na membrana celular da grande maioria dos tumores neuroendócrinos (excepto os insulinomas), nos meduloblastomas e nos meningiomas, e com menor expressão nas células de alguns outros tumores (melanomas, linfomas, carcinoma da próstata, sarcomas, tumores de células renais, carcinomas do pulmão de não pequenas células, carcinomas diferenciados da tiróide de origem folicular, astrocitomas e ependimomas). Embora os tumores neuroendócrinos expressem os vários subtipos de receptores da somatostatina, o sstr2 é o mais prevalente e o que apresenta habitualmente maior densidade, sendo fundamental que os análogos da somatostatina usados na prática clínica apresentem elevada afinidade para este. subtipo 11, 12, 13 A imagem da expressão selectiva de receptores da somatostatina com 111 In Pentatreótido, tem sido considerado o Gold Standard no estudo de TNE gastro-entero-pancreáticos, existindo uma vasta e longa experiência (desde 1992) e boa disponibilidade, mas o seu custo é elevado e a qualidade de imagem sub-óptima, devido às características físicas do 111 14, 15, 16 In. Os resultados da cintigrafia com 111 In Pentatreótido estão dependentes da expressão pelo tumor e/ou pelas suas metástases, com suficiente densidade e homogeneidade, dos subtipos de receptores da somatostatina reconhecidos pelo octreótido. A detecção de tumores neuroendócrinos é muitas vezes difícil, sobretudo quando se utilizam técnicas morfológicas, atendendo às reduzidas dimensões, à grande variabilidade de localização e à frequente multifocalidade destes tumores. A cintigrafia com 111 In-Pentatreótido afirmou-se como uma técnica de grande utilidade na detecção, estadiamento, planificação do tratamento e controlo evolutivo dos tumores neuroendócrinos gastro-entero-pancreáticos e 14, 15, 16 também no paraganglioma e nos adenomas hipofisários. Em tumores neuroendócrinos gastrointestinais as suas sensibilidade e especificidade são da ordem dos 87% 1. Além do 111 In, os análogos da SS podem igualmente ser radiomarcados por outros emissores gama como o 99 mtc ou o 67 Ga, bem como por radionuclídeos emissores de positrões como o 11 C, 18 F, 64 Cu ou o 68 Ga, todos eles com potencial aplicação em diagnóstico. Nos últimos anos tem havido grandes progressos no desenvolvimento de novos radiofármacos marcados com emissores de positrões para estudo de tumores neuroendócrinos por PET. O 68 Ga tem demonstrado ter uma grande utilidade, devido às suas características radiofísicas, sendo que o tempo de ½ vida de 67 minutos combina com a farmacocinética de muitos peptídeos análogos da somatostatina. Outro dos factores determinantes na escolha do 68 Ga, está em que este radionuclídeo pode ser obtido através de um gerador de 68 Ge/ 68 Ga, com matriz metálica (TiO 2 ) ou resinosa, que pode ser usado durante pelo menos 12 meses. No que respeita ao design da molécula peptídica a ser radiomarcada pelo Ga, existem já várias alternativas, 68 grande parte delas utilizando o quelato bifuncional DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecano-1,4,7,10-tetraacetic acid), ao qual podemos ligar facilmente peptídeos ou outras biomoléculas (Tabela 3) 18. Os análogos mais utilizados apresentam rápida acumulação nos tecidos com expressão de receptores da somatostatina, obtendo-se elevadas concentrações nos tumores de uma forma precoce e, por outro lado, a sua rápida clearance sanguínea contribui para uma baixa dose de radiação aos doentes. 7
Dota-Péptídeo Estrutura Molecular Afinidade pelos sstr DOTA-TATE DOTA-TOC DOTA-NOC [DOTA-D-Phe 1 -Tyr 3 -Thr 8 ]-octreotide [DOTA-D-Phe1-Tyr3]-octreotide [DOTA,1-Na3]-octreotide sstr2 +++++ sstr5 + sstr2 ++++ sstr3 + sstr5 ++ sstr2 +++++ sstr3 ++ sstr5 ++++ Tabela 3: Peptídeos análogos do octreótido mais usados em Medicina Nuclear-PET, sua fórmula estrutural e sua afinidade pelos subtipos de receptores da somatostatina. A imagem com análogos da somatostatina marcados com emissores de positrões para estudos PET/CT é actualmente o procedimento de Medicina Nuclear de escolha para os tumores neuroendócrinos, explorando a maior resolução obtida com a PET relativamente às imagens de Medicina Nuclear convencional e o co-registo com imagens de CT, sendo considerado o novo Gold-Standard, com sensibilidade e especificidade superiores a 92% (considerando globalmente os tumores neuroendócrinos, sem especifi- 1, 12, 19-21 cação por tipo de tumor). A sua aplicação será na localização do tumor primitivo e estadiamento, no seguimento para detecção de doença residual, recorrência ou progressão, na determinação da expressão de receptores da somatostatina (sstr) nas diversas lesões e quantificação dessa expressão (através da determinação do SUV standardized uptake value) (os tumores com expressão elevada de receptores são melhores candidatos para terapêutica com análogos da somatostatina), selecção de doentes com doença irressecável / metastática para PRRT (peptide receptor radionuclide therapy) e monitorização da resposta à terapêutica. 12 Está também indicado na suspeita de meningioma, quando existem dúvidas quanto à sua caracterização, nomeadamente quando se pretende diferenciar meningiomas de lesões secundárias, podendo também servir como adjuvante na delineação de campos de radioterapia (IMRT Intensity Modulated Radiation Therapy) ou como estudo prévio à terapêutica destes tumores com análogos marcados com emissores ß - 12, 22, 23 (PRRT). Desde Maio de 2010 existe em Portugal a possibilidade de realizar estudos PET com um radiofármaco com elevada afinidade pelos receptores 2, 3 e 5 da somatostatina. A utilização deste marcador (ou outros similares como o Gálio-68-DOTA TATE ou Gálio-68-DOTA TOC), com marcação fácil através de um módulo de síntese (Tabela 4; Fig. 2) e disponibilidade imediata (estando quer o gerador 68 Ge/ 68 Ga quer os percursores peptídicos permanentemente disponíveis na radiofarmácia local, possibilitando uma produção contínua e obviando assim a necessidade de encomendar o fármaco especificamente e com antecedência para cada doente), permite a obtenção de acuidades diagnósticas bastante superiores à cintigrafia com 111 IPen- -tatreótido, uma redução significativa de custos (menor custo do radiofármaco), e maior comodidade para o doente (exame completo em cerca de 2h versus 24h na cintigrafia com 111 In Pentatreótido) (Tabela 2). Este radiofármaco apresenta graus variáveis de captação fisiológica a nível do processo unciforme da cabeça do pâncreas, o que pode dificultar a detecção tumoral nesta localização. A preparação do doente implica a suspensão da terapêutica com octreótido por 24 horas e, no caso das formulações de libertação prolongada, a PET deve ser realizada no dia anterior à próxima administração programada.
Figura 2: Módulo de Síntese da Eckert & Ziegler para a Produção de Peptídeos Marcados com 68 Ga-, 111 In-, 177 Lu- ou 90 Y-DOTA, instalado no Serviço de Medicina Nuclear do IPO-Porto Esquerda e centro da imagem: módulo de síntese; canto inferior esquerdo: gerador de 68 Ge/ 68 Ga; direita (branco e azul): sistema HPLC para controlo de qualidade. Tabela 4: Etapas na radiomarcação de 68Ga-DOTA-Peptídeos através de Módulo de Síntese Semi-Automático Nos primeiros 12 meses (Maio de 2010 a Maio de 2011) desde a introdução desta técnica em Portugal, foram realizados 190 exames, sendo os motivos de realização mais frequentes a pesquisa de tumor primitivo oculto, o estadiamento, o restadiamento/seguimento e a avaliação da indicação para PRRT (Serviço de Medicina Nuclear IPO-Porto - dados não publicados) (Fig. 3; Fig. 4).
Figura 3: PET/CT com 68 Ga-DOTA-NOC: Identificação de tumor ileal (triangulação) e adenopatia justa-tumoral, em doente com episódios de hematoquésias e antecedentes de carcinóide do mesentério 6 anos antes; Ac. 5HIAA e CgA normais. Figura 4: PET/CT com 68 Ga-DOTA-NOC: Identificação de recidiva tumoral (triangulação) em doente submetido a pancreatectomia caudal e esplenectomia quatro anos antes por carcinoma neuroendócrino bem diferenciado; CgA elevada (187ng/mL).
PET com 18 F-FDG A PET com 18 F-Fluorodesoxiglicose (FDG) tem assumido um lugar de relevo em oncologia, no estadiamento inicial, no restadiamento, na monitorização da resposta à terapêutica e no seguimento dos doentes, influenciando grandemente as decisões clínicas. As células tumorais apresentam caracteristicamente uma elevada taxa de glicólise em comparação com os tecidos normais, devendo-se tal facto a uma hiperexpressão de transportadores membranares de glicose e a um aumento da actividade das enzimas envolvidas na via glicolítica. No interior das células tumorais, a FDG substitui a glicose como substrato bioquímico da hexoquinase, a primeira enzima da via glicolítica. A taxa com que a FDG se acumula nas células tumorais e, subsequentemente, as imagens obtidas, são uma expressão do grau de perfusão e metabolismo do tumor, correlacionando-se bem com a sua taxa de crescimento e com o número de células tumorais viáveis. Em geral a captação de 18 F-FDG é tanto maior quanto mais agressivo é o tumor. Os tumores neuroendócrinos não têm habitualmente uma alta taxa glicolítica, tratando-se muitas vezes de tumores bem diferenciados com progressão lenta, pelo que a utilidade da 18 F-FDG nestes tumores é limitada. 24 Os tumores neuroendócrinos que têm captação intensa de FDG são habitualmente tumores desdiferenciados (sendo o exemplo paradigmático o carcinoma de pequenas células do pulmão), com índice mitótico alto e actividade Figura 5: PET/CT com 68 Ga-DOTA-NOC e com 18 F-FDG. Doente com tumor primitivo pancreático (imagens superiores) e metástases hepáticas (imagens inferiores) com fixação divergente dos radiofármacos. proliferativa elevada. A determinação do Ki-67 pode servir de base para decidir quais os doentes que devem realizar PET com 18 F-FDG (tumores com Ki-67 > 20%) ou PET com 68 Ga-DOTA-NOC (Ki-67 < 20%) 25, 26. No entanto, devemos ter sempre presente a heterogeneidade destes tumores, quer entre doentes diferentes, quer entre lesões diferentes num mesmo doente 27 (Fig. 5), podendo existir lesões com fixação elevada de ambos os marcadores (Fig. 6). Por vezes tumores bem diferenciados exibem elevada captação de 18 F- FDG (Fig. 7).
Figura 6: Metástases hepáticas (Ki 67 de 2 a 20%) de CNE primário desconhecido. Comparação da fixação de vários radiofármacos, neste caso com ausência de fixação de 123 I-MIBG e com boa fixação quer de 18 F-FDG quer de 111 In Pentatreótido e 68 Ga-DOTA-NOC. Figura 7: Comparação de cintigrafia com 111 In Pentatreótido e PET/CT com 18 F-FDG: Doente com carcinoma neuroendócrino do recto, bem diferenciado (Ki 67 de 2 a 5%). Tumor primitivo rectal com fixação de 18 F-FDG (triangulação na imagem da direita) mas não de 111 In Pentatreótido (triangulação na imagem inferior à esquerda) e fixação de ambos os radiofármacos, com boa intensidade, pelas metástases ganglionares.
s PET com 18 F-DOPA A 18 F-DOPA é um aminoácido radiomarcado dirigido à via metabólica de síntese das catecolaminas. Encontra-se disponível comercialmente e tem mostrado boa sensibilidade em feocromocitomas, paragangliomas carcinomas medulares da tiróide e carcinomas neuroendócrinos gastrointestinais em que a sensibilidade é de 86% 1 (embora considerando separadamente os tumores carcinóides e não carcinóides as sensibilidades sejam da ordem respectivamente de 93% e 25%). 28-30 Apresenta, contudo, algumas desvantagens relativamente ao 68 Ga-DOTA-NOC: sensibilidade inferior, nomeadamente em tumores não produtores de serotonina 30, custo mais elevado, menor disponibilidade (a sua síntese é efectuada em poucos centros) e não permite avaliar a expressão pelo tumor de receptores da somatostatina. 21 PET/CT no carcinoma medular da tiróide O carcinoma medular da tiróide (CMT) é um tumor raro, correspondendo a cerca de 4% das neoplasias malignas da tiróide. A tiroidectomia total (TT) é o tratamento electivo nestes doentes, sendo o doseamento sérico de calcitonina e do antigénio carcinoembrionário (CEA) os métodos laboratoriais de escolha no follow-up pós-cirúrgico 31. Relativamente aos métodos de imagem, a ecografia cervical está indicada na avaliação de todos os doentes com aumento destes marcadores séricos 31. No entanto, a escolha do método de imagem mais eficaz na avaliação de suspeita de doença sistémica (calcitonina sérica >150pg/mL) tem constituído um desafio, tendo sido avaliado o papel da PET/CT com 18 F-FDG, 18 F-DOPA e 68 Ga-DOTA peptídeos no estudo destes casos. 32-36 Num estudo 33 em que foram incluídos 26 doentes submetidos a TT por CMT, a 18 F-FDG PET/CT detectou doença numa percentagem maior de doentes (50%) comparativamente aos métodos de imagem de Medicina Nuclear convencionais, nomeadamente a cintigrafia com 111 In Pentatreótido (19%) e a cintigrafia com 99m Tc(V)-Ácido dimercaptosuccínico (DMSA) (21%). Apesar de não haver consenso relativamente ao papel da PET/CT na avaliação destes doentes, nem relativamente ao valor sérico de calcitonina que poderá constituir uma indicação para um estudo PET/CT com FDG, existem indícios de que a sensibilidade deste estudo aumenta marcadamente com níveis de calcitonina sérica >1000pg/mL e de que este poderá não ter utilidade acrescida em doentes com níveis de calcitonina sérica baixos a moderados 32. Num estudo retrospectivo 34 no qual foram incluídos 18 doentes com recidiva de CMT, foi comparada a acuidade do estudo 18 F-FDG-PET/CT com o estudo 68 Ga-DOTATATE- PET/ CT na detecção de doença recorrente, tendo sido verificado que nenhum dos dois estudos consegue avaliar completamente a extensão da doença, embora a PET/CT com 18 F-FDG possa identificar mais lesões. A sensibilidade calculada neste estudo foi ligeiramente menor para o 68 Ga- DOTATE do que para a 18 F-FDG (72,2 vs 77,8%), sem significado estatístico. É, no entanto, importante salientar que a PET/CT com 68 Ga-DOTA peptídeos pode ter utilidade não apenas na avaliação complementar destes casos, mas também na identificação de lesões com expressão de receptores de somatostatina, que poderão beneficiar de tratamento com análogos da somatostatina marcados com emissores ß - terapêuticos ( 90 Y ou 177 Lu). 34 Num estudo prospectivo com 21 doentes 35 foi demonstrada uma maior sensibilidade da 18 F-DOPA na detecção de recidiva de CMT comparativamente a outros exames complementares de diagnóstico ( 18 F-FDG-PET/CT, CT, RM e 99m Tc(V)-DMSA) e, em outro estudo retrospectivo 36 foi publicada uma sensibilidade e especificidade de 100% da 18 F-DOPA nos casos em que os valores de calcitonina eram superiores a 150pg/mL, o limite a partir do qual as Guidelines de 2009 da American Thyroid Association 31 recomendam a realização de estudos de imagem adicionais (além da ecografia cervical), incluindo a 18 F-DOPA PET/CT. Em conclusão, a PET/CT poderá ter utilidade no follow-up pós-cirúrgico de doentes com CMT e níveis séricos de calcitonina >150pg/mL, sendo, actualmente, a 18 F-DOPA o radiofármaco mais promissor.
Terapêutica radiometabólica com peptídeos PRRT (peptide receptor radionuclide therapy) Uma das estratégias terapêuticas disponíveis para os tumores neuroendócrinos avançados é o uso dos análogos da somatostatina marcados com emissores ß -, como o 90 Y e o 177 Lu, ou emissores de e - Auger como o 111 In (Tabela 5). Tabela 5: Características principais de alguns radionuclídeos usados na terapêutica de tumores neuroendócrinos. Ref: Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 21, 111-129, 2007; AAPM Report 37, 1993; Physics in Nuclear Medicine, Cherry, Sorensen & Phelps 3 rd ed, 2003. O 111 In-DTPA-octreotídeo mostrou alguma eficácia em lesões pequenas, mas em lesões volumosas a eficácia diminui muito, pois os e - Auger têm curto poder de penetração nos tecidos (Tabela 5). Actualmente, tem mostrado grande potencial o uso de emissores ß - com elevadas energias e maior alcance nos tecidos, como o 90 Y e o 177 Lu, que formam complexos com os DOTA-Peptídeos (sobretudo DOTA-TATE e DOTA-TOC) muito hidrófilos e estáveis. Estes radiofármacos têm ainda a vantagem de poderem ser sintetizados in situ através do mesmo módulo de síntese semi-automático (Fig. 2) onde são sintetizados os 68 Ga-DOTA-peptídeos. Uma das grandes vantagens do uso terapêutico destes peptídeos reside no facto da sua captação estar directamente relacionada com a densidade de receptores da somatostatina do tumor, que podemos avaliar com cintigrafia ou PET com análogos da somatostatina marcados, o que pode ajudar não só a definir os candidatos, mas também a prever a resposta à terapêutica. A elegibilidade do doente e a decisão de realização de terapêutica com análogos da somatostatina marcados deve ser realizada em consulta multidisciplinar, sendo as indicações genéricas os tumores neuroendócrinos (gastro-entero- -pancreáticos, brônquicos, timomas, paragangliomas, feocromocitomas, metástases de TNE primário desconhecido, carcinomas medulares da tiróide) e eventualmente outros tumores com expressão de receptores da somatostatina como os meningiomas ou os carcinomas papilar/folicular da tiróide. 37 14
Previamente ao tratamento deve ser efectuada pelo médico de Medicina Nuclear a avaliação do doente, incluindo: Avaliação clínica, devendo a expectativa de vida ser superior a 3 meses, com índice de Karnofski 50 / ECOG < 4. Nas mulheres em idade fértil deve excluir-se gravidez ou lactação. Deve ser suspens a a terapêutica com análogos da somatostatina por 1 a 3 dias no caso de análogos de curta acção e por 6 semanas no caso de formulações de libertação prolongada. Avaliação da expressão de receptores: PET/CT com 68 Ga-DOTA-NOC (ou similar); em alternativa cintigrafia com 111 In Pentatreótido. Avaliação analítica: Hg >8 g/dl; leucócitos >2 G/L; plaquetas > 75G/L; creatinina < 1,7 mg/dl; bilirrubina total <3 vezes o limite superior do normal e albumina > 30g/L. Avaliação da função renal: cintigrafia com 99m Tc-MAG3 / 99m Tc-DTPA; determinação da taxa de filtração glomerular (GFR) pelo método Gates e/ou colheitas sanguíneas - 99m Tc- DTPA/ 51 Cr-EDTA. A GFR deve ser superior a 40mL/min e deve excluir-se obstrução na fase de eliminação. A administração do radiofármaco faz-se por via i.v. durante 15 a 30 minutos (Fig. 8). A redução da toxicidade renal faz-se mediante a infusão de aminoácidos (lisina e arginina) e, eventualmente, utilizando menor actividade por ciclo e maior número de ciclos. A PRRT tem-se revelado uma modalidade terapêutica eficaz com diminuição dos sintomas e aumento da qualidade de vida em 2/3 dos doentes, resposta objectiva em 20 a 50% dos doentes, aumento significativo do tempo de vida livre de progressão de doença e aumento de vários anos na sobrevida em comparação com controlos históricos. Apresenta muito poucos efeitos secundários, sobretudo quando comparada com as alternativas terapêuticas disponíveis. O risco de toxicidade renal grave é muito baixo ou praticamente inexistente com o 177 Lu e um pouco mais pronunciado com o 90 Y. A toxicidade hematológica grau 3 ou 4 é muito 38, 39 rara. Figura 8: PRRT - Protocolo terapêutico utilizado no IPO - Porto. LAR-análogos da somatostatina de libertação prolongada; SAR - análogos da somatostatina de acção curta. HG - hemograma e plaquetas. BQ - bioquímica sérica. RF - radiofármaco. GFR - taxa de filtração glomerular. 15
Conclusão Aproveitando as características únicas dos tumores neuroendócrinos, nomeadamente a expressão de receptores e vias metabólicas específicas, as técnicas de Medicina Nuclear permitem a obtenção de imagens funcionais com grande impacto nas decisões clínicas respeitantes aos doentes com esta patologia. A técnica de escolha na maioria dos TNE é actualmente a PET com 68 Ga-DOTA-NOC proporcionando elevada acuidade, seja pela visualização de tumores primários ocultos, seja no estadiamento e restadiamento. Ao proporcionar ima -gens da expressão dos receptores da somatostatina, quer no tumor primário quer nas suas metástases, permitindo quantificar essa expressão, a PET com 68 Ga-DOTA-NOC torna-se num exame fundamental para determinar a elegibilidade dos doentes para terapêutica com análogos da somatostatina ou para terapêutica radiometabólica com análogos da somatostatina marcados com radionuclídeos emissores ß - PRRT (ex: 177 Lu-DOTA-TATE e o 90 Y-DOTA- TOC). A cintigrafia com 123 I/ 131 I-MIBG mantém-se como exame preferencial no estudo de neuroblastomas, feocromocitomas e paragangliomas, devendo ser realizada em todos os tumores neuroendócrinos sempre que se considera eventual terapêutica com 131 I-MIBG. O papel da PET com FDG no estudo dos tumores neuroendócrinos é limitado, devendo ser reservada para tumores indiferenciados e/ou com elevado índice proliferativo. A PET com 18 F-DOPA ou a cintigrafia com 111 In Pentatreótido poderão ser utilizadas como alternativa à PET com 68 Ga- DOTA-NOC, sempre que esta não está disponível. Nos carcinomas medulares da tiróide a escolha do método de imagem mais eficaz na avaliação de suspeita de doença sistémica mantém-se um desafio, sendo que o radiofármaco PET mais promissor parece ser a 18 F-DOPA. A terapêutica com 131 I-MIBG e com análogos da somatostatina marcados com emissores ß - (PRRT) são modalidades terapêuticas eficazes e com muito poucos efeitos secundários, sobretudo quando comparadas com as poucas alternativas disponíveis. A decisão da realização destes tratamentos deve ser tomada em consulta multidisciplinar.
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Medicina Nuclear no estudo de Tumores Neuroendócrinos - do Diagonóstico ao Tratamento - Hugo Duarte 1 Ana Paula Santos 2 Carla Capelo 1 Inês Lucena 1 Orlando Soares 1 Lima Bastos 1 1 Serviço de Medicina Nuclear - IPO-FG Porto, E.P.E 2 Serviço de Endocrinologia - IPO-FG Porto, E.P.E