Anotadas do 4º Ano 2007/08 Data: 5 de Novembro de 2007 Disciplina: Terapêutica Prof.: Prof. Dra. Cristina Sampaio Tema da Aula: Ansiolíticos e Antidepressivos Autor(es): Pedro Pegado Equipa Correctora: Carolina Vasconcelos Tema e Objectivos da Aula Casos Clínicos Ansiolíticos Benzodiazepinas Antidepressivos Bibliografia Slides da Aula Apontamentos da Aula Desgravada de Farmacologia do 3º Ano Katzung, Bertram G.; Farmacologia Básica & Clínica; 9ª edição; Guanabara Koogan; Rio de Janeiro, 2005 Página 1 de 21
OBJECTIVOS Identificar as situações clínicas susceptíveis de serem tratadas com medicamentos do grupo dos Ansiolíticos ou dos Antidepressivos; Descrever os subgrupos incluídos na classificação Ansiolíticos e Antidepressivos; Definir os princípios que definem a escolha de um medicamentos dos grupos mencionados tendo em consideração o doente individual, a situação clínica alvo e as características dos medicamentos; Identificar medicamentos tipo em cada subgrupo. Assim, pretende-se também com esta aula uma orientação dos conhecimentos adquiridos sobre estes grupos de fármacos, para o seu uso no quotidiano e em situações mais frequentes, já que são fármacos bastante utilizados nas especialidades de Medicina Interna e Medicina Geral e Familiar e ainda, de um modo geral, em ambulatório. A aula começou com a apresentação e discussão de vários casos clínicos, abordando-se depois especificamente cada grupo farmacêutico. CASOS CLÍNICOS Caso Clínico 1 AT,, 25 anos. Tem uma entrevista marcada para um emprego que deseja muito. Duas horas antes está sentada num café, tensa, irrequieta, amargurada. Vários pensamentos passam-lhe pela cabeça: sempre teve óptimos resultados na faculdade, era uma excelente aluna, anda a procura de emprego há 2 anos (que desapontamento para os pais, ) e agora esta oportunidade mas vai falhar de certeza 30 minutos antes AT está sentada na sala de espera da entrevista. As palmas das mãos estão suadas (quando cumprimentar os entrevistadores vai-se notar ), o coração bate descoordenadamente. Durante a entrevista não se consegue concentrar, sente-se noutro planeta, o discurso é tenso e sincopado Página 2 de 21
Neste primeiro caso, a doente apresenta um pensamento pessimista descrevendo inicialmente sintomas cognitivos, do estado mental, e mais tarde refere sintomas autónomos, como palpitações e sudorese. A história leva a entender que se trata de uma situação ocasional, pelo que o diagnóstico mais provável será Ansiedade Episódica. Não deve ser confundido com Ataques de Pânico, cujos episódios são mais curtos, intensos e está presente uma sensação de morte iminente, sendo que os sintomas autónomos são mais dominantes do que os cognitivos. A ansiedade no sexo masculino é uma ansiedade mais cognitiva, enquanto que no sexo feminino é descrita de forma mais somática, com sintomas pouco específicos, como cefaleias crónicas e queixas gastrointestinais. Caso Clínico 2 MS, 48 anos, gestor. Há 25 anos, durante um período de grande stress profissional começou a ter dificuldades em adormecer. Actualmente sente-se tão cansado durante o dia que está em risco de ser despedido. Nos últimos 22 anos tomou variadíssimas medicações: Lorenin, Serenal, Roypnol, Tem passado a vida a consultar diferentes médicos. Se não tomar nada não consegue dormir e quando toma o sono é fragmentado e pouco repousante Neste caso, o doente apresenta uma patologia de grande cronicidade, tendo tomado ao longo dos anos várias Benzodiazepinas. A descrição é sugestiva de Insónia Crónica, sendo importante referir que a Insónia pode manifestar-se como sintoma de outra patologia, de forma episódica e contextual, ou como doença específica, que é o caso, em que o doente apresenta uma doença do Sono, a Insónia Primária. É através da função hipnótica que possuem, que as Benzodiazepinas actuam de forma a tratar estas patologias. No entanto, após cerca de 3-4 Semanas surge Tolerância relativamente a este mesmo efeito deixando as Página 3 de 21
Benzodiazepinas de actuar. Assim, não se deve tratar de forma crónica a Insónia com as mesmas. Conceito de Tolerância: - Consiste numa diminuição da resposta a determinado fármaco após exposição repetida. É uma característica comum do uso dos sedativohipnóticos, sendo que, relativamente às Benzodiazepinas, o desenvolvimento de tolerância está associado a uma infra-regulação dos receptores das mesmas no cérebro. Assim, é necessário maior quantidade de fármaco para se ter o mesmo efeito. Caso Clínico 3 TT,,52 anos. Divorciado Queixa-se de ser uma pessoa constantemente preocupada, vendo problemas onde eles não existem e angustiando-se antecipadamente com ocorrências que ainda não se verificaram. As tentativas que faz para planear tudo de forma a prevenir um desastre provocam-lhe uma permanente tensão, cefaleias e a incapacidade para tirar prazer da vida. Actualmente até tem medo de acordar, antecipando o que vai ser o dia; sente-se triste. Neste caso clínico, estão presentes sintomas de ansiedade antecipatória que é generalizada e permanente; alguma obsessão e anedonia, que é a perda da capacidade de sentir prazer, típica dos estados depressivos. Está presente um padrão misto de ansiedade e depressão. A Depressão aqui apresenta-se como doença principal. Neste caso, a abordagem medicamentosa será com Antidepressivos, não esquecendo que no domínio da Psiquiatria existem também várias técnicas não medicamentosas que ajudam a superar a doença, como a prática de exercício físico e o aprender a reorganizar melhor o tempo. Página 4 de 21
Caso Clínico 4 AF,,59 anos. Casado História de Doença coronária e Hipertensão sem antecedentes psiquiátricos. É trazido ao banco por hemiparésia direita e afasia. Nos dias subsequentes ao internamento vai recuperando a força e começa a conseguir expressar-se num discurso telegráfico. No entanto está pouco reactivo e não colabora na fisioterapia. O doente teve, provavelmente, um AVC, apresentando fortes indícios de Depressão. Os doentes que tenham tido AVCs, sobretudo do hemisfério esquerdo, estão associados a uma maior incidência e maior gravidade de Depressão no período agudo pós-avc. O tratamento da depressão vai fazer diminuir a mortalidade, principalmente se o doente apresentar um risco cardiovascular importante. Neste caso, a Depressão surge como co-morbilidade, estando associada ao status pós-avc. PLANO TERAPÊUTICO Não esquecer que a terapêutica deve ser sempre um plano integrado de psicoterapia, intervenções comportamentais e medicação. Que medicamento ou medicamentos? Que critérios se usam na escolha? Com que objectivo terapêutico? O que devo esperar em termos de eficácia? O que pode acontecer de indesejável? Durante quanto tempo? Como interrompo e quando? Página 5 de 21
Sempre que se escolhe um medicamento, tem que se saber o que se quer e o que deve ser esperado em termos de eficácia. Deverão ser explicados ao doente o tempo que leva a surgirem os efeitos e outras situações previamente antecipadas pelo médico, de modo a evitar uma fraca adesão. ANSIOLÍTICOS Os estados de ansiedade e os distúrbios do sono representam problemas comuns e estes fármacos encontram-se entre os mais prescritos em todo o mundo. Um efeito ansiolítico eficaz deve reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante. Um efeito hipnoindutor eficaz deve produzir sonolência e estimular o início e a manutenção de um estado de sono. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais pronunciada do SNC do que a sedação, o que pode ser obtido com a maior parte dos fármacos sedativo-hipnóticos ao aumentar simplesmente a dose. Ansiedade sentido de apreensão causado pela antecipação de perigo, podendo este sentimento ser interno (ex.: dor, sensação de falta de ar) ou externo (ex.: exame, medo de falar em público). A ansiedade pode constituir um sintoma, sendo comum a muitas doenças psiquiátricas (depressão, perturbação de pânico, esquizofrenia) e não psiquiátricas (enfarte agudo do miocárdio, edema agudo do pulmão); ou pode constituir ela própria uma doença (ex.: perturbação de pânico, perturbação de ansiedade generalizada, perturbação de stress pós-traumático). Existem fármacos que são dirigidos à ansiedade enquanto doença e outros dirigidos à ansiedade enquanto sintoma. No primeiro caso, a terapêutica baseia-se no tipo de patologia presente, podendo ser utilizados fármacos como os ISRSs (Inibidores Selectivos da Recaptação de Serotonina), clomipramina e outros antidepressivos tricíclicos e ainda ISRSNA (Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina e Noradrenalina). No caso de haver apenas um sintoma ansioso, o tratamento pode ser feito com ansiolíticos. Página 6 de 21
Classificação dos Ansiolíticos: Benzodiazepinas Hipnóticos Buspirona Barbitúricos Dentro dos ansiolíticos, os mais importantes são as benzodiazepinas e os hipnóticos, sendo no entanto as benzodiazepinas o grupo mais prescrito. Os hipnóticos (medicamentos Z ex. Zolpidem) têm como principal vantagem menor dependência relativamente às benzodiazepinas. A buspirona constitui um pequeno grupo de pouca utilização clínica. Os barbitúricos são utilizados apenas em situações particulares tendo essencialmente um interesse histórico. Existem ainda outras classes de fármacos que podem exercer efeitos ansiolíticos ou sedativos como alguns anti-histamínicos (são usados, mas não estão estudados) e produtos naturais como a valeriana. É necessário alertar os doentes para o risco dos produtos naturais, pois desconhece-se a sua constituição. Na aula apenas foram focadas as benzodiazepinas. Os outros ansiolíticos foram apenas referidos. BENZODIAZEPINAS Constituem os fármacos sedativo-hipnóticos mais largamente utilizados. Tiveram um grande desenvolvimento devido à necessidade de evitar as características indesejadas dos barbitúricos, como a depressão do centro respiratório, além de terem maior especificidade sobre a sintomatologia ansiosa. Página 7 de 21
Farmacocinética A. Absorção e Distribuição As benzodiazepinas são geralmente administradas por via oral. As taxas de absorção dependem de diversos factores, incluindo a lipossolubilidade do fármaco. A absorção oral do triazolam é extremamente rápida, enquanto a do diazepam e do metabolito activo do clorazepato é mais rápida que a das outras benzodiazepinas de uso comum. O oxazepam, o lorazepam e temazepam são absorvidos pelo intestino mais lentamente que as outras benzodiazepinas. A lipossolubilidade desempenha um importante papel na determinação da taxa com que um agente sedativo-hipnótico específico penetra no SNC. Diazepam e triazolam são mais lipossolúveis que o cloridiazepóxido e o lorazepam; como consequência, a acção destas últimas duas drogas é mais lenta. A redistribuição rápida da droga a partir do SNC para outros tecidos (inicialmente para os tecidos de elevada reperfusão, como o músculo esquelético, e depois para o tecido adiposo que apresenta menor perfusão) constitui uma característica importante na biodistribuição dos agentes sedativohipnóticos. Isso explica o tempo, relativamente curto, necessário para a antecipação dos efeitos farmacológicos principais, apesar da sua baixa taxa de transformação metabólica e de eliminação. Todos os sedativo-hipnóticos atravessam a barreira placentária durante a gravidez. Se forem administrados agentes sedativo-hipnóticos no período pré-parto, pode haver depressão das funções vitais do recém-nascido. As benzodiazepinas ligam-se extensamente às proteínas plasmáticas (varia de 60 a 95%), mas originam poucos problemas de interacção devido à competição por locais de ligação comum das proteínas plasmáticas. Página 8 de 21
B. Biotransformação O metabolismo hepático é responsável pela depuração ou eliminação de todas as benzodiazepinas, sendo que cada droga tem um metabolismo particular. A maioria sofre oxidação microssomal (reacções de fase I), incluindo N-desalquilação e hidroxilação alifática. Posteriormente, os metabolitos são conjugados (reacções de fase II) por glicuronosiltransferases, para formar compostos conjugados excretados na urina. Muitos dos metabolitos das benzodiazepinas mostram-se activos, com semi-vidas mais prolongadas que as drogas originais. Lorazepam e oxazepam não sofrem metabolismo hepático, sendo aconselhados para situações de insuficiência hepática. O oxazepam é o fármaco de eleição para prescrever aos toxicodependentes devido ao seu longo tempo de início de acção. Este facto leva a que os toxicodependentes não associem o prazer ao início de acção do fármaco. C. Excreção Os metabolitos hidrossolúveis das benzodiazepinas são excretados principalmente por via renal. Na maioria dos casos, as alterações na função renal não exercem efeito pronunciado sobre a eliminação das drogas originais. Farmacodinâmica As benzodiazepinas ligam-se aos receptores das benzodiazepinas (receptor BDZ), que se localizam próximos dos receptores do GABA A, aumentando a afinidade destes receptores para o GABA (principal neurotransmissor inibitório do SNC). Desta forma, vão aumentar a probabilidade da abertura dos canais iónicos (cloro) acoplados a estes receptores, o que vai resultar na hiperpolarização dos neurónios. Estes fármacos dependem, no entanto, da existência de GABA endógeno, ao contrário dos barbitúricos, que são independentes da quantidade de GABA já existente. Assim, as benzodiazepinas são relativamente seguras quando tomadas em overdose, excepto quando tomadas em muito grandes Página 9 de 21
quantidades e com outros compostos depressores do sistema nervoso central como, por exemplo, o álcool ou antidepressivos nesse caso, podem ser mortais. A depressão respiratória surge então em situações muito particulares: conjugação com outros fármacos depressores do SNC ou existência de patologias respiratórias como DPOC. Propriedades Gerais Ansiolíticos Hipnoindutores Miorrelaxantes Antiepilépticos As benzodiazepinas apresentam diferentes capacidades de induzir o sono. Existem 33 benzodiazepinas e cerca de 70 nomes comerciais. Devido à sua grande variedade de efeitos, a escolha deve ser feita com base na farmacocinética. Quanto mais curta a semi-vida, maior o risco de dependência. Nas de semi-vida longa, podem ocorrer problemas cognitivos. Semi-vida curta (< 6 horas) (midazolam) insónia inicial; Semi-vida intermédia (6 18 horas) (estazolam) insónia intermédia; Semi-vida longa (> 18 horas) (flurazepam) insónia terminal. Semi-vida ultra-curta (< 1h e 30) não devem ser usados porque afectam a memória. Existe um slide desta aula que contempla as várias benzodiazepinas. A professora referiu que não era necessário saber todas, orientando-nos clinicamente para a importância do diazepam Valium (mais usado na enfermaria e não aconselhado em ambulatório devido ao acentuado efeito de relaxante muscular) e outras duas à escolha (sic) tendo em conta as características farmacocinéticas das mesmas (tendo sido referido, por exemplo, o conhecimento do bromazepam e o alprazolam Xanax ). De referir que o Clonazepam tem propriedades anti-epilépticas e é importante na patologia do sono REM. Página 10 de 21
Efeitos Adversos Sonolência (quando só se pretendia um efeito ansiolítico) Delirium (especialmente em idosos) Tolerância, habituação e dependência Depressão respiratória (nas situações referidas anteriormente) Síndrome de abstinência na interrupção súbita da terapêutica (ansiedade, insónia, irritabilidade, crises epilépticas) Reacções paradoxais (idosos e crianças) Antagonista das Benzodiazepinas FLUMAZENIL (Não referido na aula) O flumazenil é o único antagonista dos receptores das benzodiazepinas actualmente disponível para uso clínico. Este fármaco bloqueia muitas das acções das benzodiazepinas, mas não antagoniza os efeitos de outros sedativo-hipnóticos, do etanol, dos opióides ou de anestésicos gerais sobre o SNC. É usado na reversão dos efeitos depressores da sobredosagem de benzodiazepinas; no entanto, os seus efeitos na reversão da depressão respiratória são menos previsíveis. Actua rapidamente, mas apresenta uma semi-vida curta (0,7-1,3h), devido à rápida depuração hepática. Os efeitos adversos incluem agitação, confusão e náuseas. Página 11 de 21
ANTIDEPRESSIVOS A depressão é um dos distúrbios psiquiátricos mais comuns. Em qualquer momento particular, cerca de 5-6% da população sofre de depressão e estima-se que 10% possa vir a sofrer ao longo da sua vida. Os mecanismos exactos de acção dos vários tratamentos farmacológicos da depressão ainda não foram, em muitos casos, elucidados; no entanto, acredita-se que envolvam basicamente dois neurotransmissores: a serotonina e a noradrenalina. Em estudos prévios, constatou-se que o fármaco reserpina era capaz de induzir a depressão. Sendo o mecanismo de acção da reserpina a inibição do armazenamento de neurotransmissores aminérgicos (como a serotonina e a noradrenalina) nas vesículas pré-sinápticas, concluiu-se que a depressão está associada à diminuição da transmissão sináptica funcional amina-dependente. Os antidepressivos são, na sua maioria, classificados de acordo com as suas acções primárias sobre o metabolismo, a recaptação ou o antagonismo selectivo dos receptores de serotonina, da noradrenalina ou de ambas. As indicações gerais dos antidepressivos são: depressão moderada e severa; ansiedade severa e ataques de pânico; distúrbios obsessivocompulsivos; dor crónica; distúrbios alimentares; e stress pós-traumático. Dos estudos de meta-análise realizados, de comparação da eficácia dos vários antidepressivos, concluíram que todos eles têm uma eficácia que ronda os 60%. A escolha do antidepressivo para o plano terapêutico irá depender maioritariamente dos seus efeitos adversos, isto é, pelo seu perfil de segurança. Quando se inicia a terapêutica com antidepressivos, deve-se esperar pelo menos duas semanas para que os efeitos se façam sentir. Se não houver resposta ao final de pelo menos 4 a 6 semanas, dever-se-á ponderar alteração do fármaco. Página 12 de 21
Principais Classes de Antidepressivos Tricíclicos Inibidores da MAO Inibidores Selectivos da Recaptação de Serotonina Inibidores Selectivos da Recaptação de Serotonina e de Noradrenalina ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS imipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina, maprotilina Foi constatada uma actividade antidepressiva numa variedade de estruturas químicas diferentes. Os primeiros antidepressivos a surgir foram designados de antidepressivos tricíclicos. A imipramina e a amitriptilina (aminas terciárias) são protótipos dessa classe de fármacos, como inibidores mistos da recaptação de noradrenalina e de serotonina, embora possuam também outras propriedades. Farmacocinética A maior parte dos tricíclicos têm uma absorção incompleta e sofrem metabolismo significativo de primeira passagem. Em consequência da sua alta ligação às proteínas e lipossolubilidade relativamente elevada, os volumes de distribuição tendem a ser muitos grandes. As aminas terciárias sofrem monodesmetilação, originando metabolitos activos disponíveis como fármacos (desipramina e nortriptilina). Página 13 de 21
Farmacodinâmica Os tricíclicos bloqueiam as bombas de recaptação de aminas (noradrenalina e serotonina), o que leva a maior permanência do neurotransmissor na fenda sináptica. Além disso, possuem acções autónomas que vão ser responsáveis pelos efeitos adversos destes fármacos. Imipramina /Amitriptilina Mecanismo de acção: Bloqueia recaptação de noradrenalina e serotonina: alívio da depressão Bloqueia receptores α1: hipotensão ortostática Bloqueia receptores muscarínicos (acção anticolinérgica): - Efeitos periféricos simpaticolíticos: retenção urinária, obstipação, aumento da frequência cardíaca. - Efeitos centrais: confusão mental, desorientação (acetilcolina é importante para a vigilidade e manutenção da consciência). Bloqueio H1 (acção anti-histamínica): sonolência, aumento de peso por dois mecanismos - diminuição do metabolismo basal e aumento do apetite. Efeitos adversos: Efeitos psiquiátricos - viragens maníacas (passagem súbita de um episódio depressivo para um maníaco, no caso de doença bipolar); Efeitos antimuscarínicos: paralisia da acomodação, visão turva, taquicárdia, retenção urinária, obstipação, confusão; Sedação sonolência, efeitos aditivos com outras drogas sedativas; Efeitos cardiovasculares hipotensão ortostática, taquicárdia, defeitos de condução, arritmias, ondas T aplanadas, QT prolongado, depressão do segmento ST. Página 14 de 21
A doentes com doenças cardíacas, especialmente perturbação na condução ou síndrome QT longo, não devem ser administrados este tipo de antidepressivos. Efeitos neurológicos convulsões, delirium; Efeitos Metabólicos ganho de peso, disfunção sexual; Intoxicações doses muito elevadas podem levar à morte (para a qual contribuem as convulsões, sedação e, principalmente, doenças cardíacas). INIBIDORES SELECTIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRSs) Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram Os ISRSs só inibem a recaptação da serotonina, portanto são fármacos mais limpos do ponto de vista farmacológico, isto é, não bloqueiam os outros neurotransmissores todos que também eram alvo da acção dos tricíclicos. Como resultado, aumenta a serotonina na fenda sináptica. Os receptores da serotonina são muitos e muito complexos, pelo menos 7 famílias com vários subtipos. Estas acções são muito complicadas, porque existem uns que são autorreceptores e outros que são heterorreceptores. Os receptores 5 HT 1A são autorreceptores que ficam dessensibilizados com o uso crónico, o que resulta na resolução da depressão com o aumento da serotonina na fenda sináptica. Exemplos de medicamentos deste tipo são: fluoxetina (prozac), fluvoxamina (luvox), paroxetina (paxil), sertralina (zoloft), citalopram. Página 15 de 21
FLUOXETINA (saber bem!) Farmacocinética A fluoxetina é notável pela semi-vida longa do seu metabolito activo a norfluoxetina (7-9 dias no estado de equilíbrio dinâmico). Também a própria fluoxetina tem uma meia-vida muito longa, cerca de 24-96 horas. É de notar que a fluoxetina inibe várias enzimas do metabolismo de outros fármacos, o que resulta em inúmeras interacções medicamentosas, nomeadamente com outros antidepressivos. A sertralina e a paroxetina apresentam farmacocinética semelhante aos tricíclicos. Farmacodinâmica A fluoxetina foi o primeiro ISRS a ser utilizado na clínica. De salientar que tanto a paroxetina como a sertralina apresentam semi-vidas mais curtas e potências diferentes na inibição de várias enzimas do sistema cit - P450. A paroxetina bloqueia essencialmente P450 2D6, tal como a fluoxetina. Há que ter em conta estes aspectos, especialmente em doentes que tomam varfarina, anticoagulante metabolizado por enzimas do cit. - P450. Assim, aumenta a actividade da varfarina, aumenta o INR (teste que determina o tempo necessário para activação completa da via extrínseca da cascata de coagulação, uma vez iniciada pela tromboplastina), pode haver patologia hemorrágica, AVC hemorrágico e morte. Efeitos adversos Vão depender apenas da estimulação dos receptores serotoninérgicos (5HT 3 ): Sintomas gastrointestinais: náuseas, vómitos, epigastralgias, diarreia Ansiedade Agitação Página 16 de 21
Insónia Tremor Disfunção sexual (com perda da líbido, dificuldade na erecção e no orgasmo, atraso na ejaculação; existem também casos de aumento da líbido, mas são mais raros) Perda de peso (fluoxetina provoca redução do apetite) Assim, estes fármacos apresentam vantagens relativamente aos tricíclicos, nomeadamente no que diz respeito aos efeitos anti-muscarínicos, anti-histamínicos e bloqueio de receptores alfa-adrenérgicos. Apesar de serem utilizados na terapêutica da ansiedade, na fase inicial provocam inquietação muito marcada nos doentes, que resulta da acção estimuladora dos receptores 5HT 2C, acabando este efeito por desaparecer (no caso da fluoxetina é particularmente marcado). Todos estes efeitos são muito mais marcados nestes fármacos do que nos tricíclicos. Vantagens destes fármacos relativamente aos tricíclicos: Não engordam Não provocam hipotensão ortostática Não têm patologia cardíaca associada São muito mais seguros em sobredosagem, sobretudo em doentes que tentam vulgarmente o suicídio Menos tendência a produzir mania Em geral, desprovidos de efeitos sedativos Facilidade de administração numa única dose diária Em particular, se houver doenças cardíacas ou prostatismo, condições que agravam os efeitos parassimpaticolíticos periféricos, estes fármacos são contra indicados. Página 17 de 21
Indicação terapêutica Depressão Situação de perturbação de pânico Stress pós-traumático Ansiedade generalizada Perturbação obsessivo-compulsiva (POC) Fobia social Bulimia nervosa (fluoxetina é indicada) INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE (IMAOs) 1 Moclobemida (único comercializado no mercado português) Existem 2 MAO: MAO-A e MAO-B. A MAO-A degrada principalmente a noradrenalina, a serotonina e a tiramina, e a MAO-B mais a dopamina. O inibidor reversível da MAO-A, a moclobemida, exerce um bloqueio de curta duração. Farmacodinâmica Os IMAOs bloqueiam uma via importante da degradação dos neurotransmissores amínicos, permitindo a acumulação de mais aminas nas reservas pré-sinápticas, bem como a libertação de maiores quantidades. Efeitos adversos Crises hipertensivas Hipotensão ortostática Perturbações do sono 1 A professora não deu grande relevância a este grupo, eu optei por falar neste grupo tendo por base a aula do ano passado de farmacologia. Página 18 de 21
Aumento de peso Edemas Agitação, ansiedade, delírio e excitabilidade neuromuscular, seguidos de perturbação da consciência, convulsões, choque, hipertermia e lesão hepática (em altas doses) O mais marcado de todos estes efeitos é uma potenciação de respostas hipertensivas dos agentes simpaticomiméticos indirectos como, por exemplo, a tiramina, que existe nalguns produtos alimentares que não podem ser ingeridos em concomitância com estes inibidores da MAO. A tiramina provoca a saída da noradrenalina para a fenda sináptica, para além de já haver um bloqueio da MAO e por isso vai haver uma clara resposta hipertensiva com insuficiência cardíaca, hemorragias intracranianas, etc. Deste modo, estes doentes precisam de fazer uma dieta rigorosa, sendo proibidos alimentos com elevado conteúdo proteico (ricos em tiramina), especialmente os que são sujeitos a processos de tratamento, como por exemplo a fermentação. Os queijos, pickles, cerveja, vinho, chouriço, linguiça, paio, favas, iogurtes, extracto de levedura são exemplos de alimentos que não podem ser ingeridos pelos doentes, pois mesmo em pequenas quantidades, podem desencadear crises hipertensivas. Interacções medicamentosas Quanto às interacções metabólicas dos IMAOs, estas sucedem frequentemente com fármacos que aumentam a transmissão serotoninérgica, noradrenérgica e dopaminérgica. Como este grupo de medicamentos pode bloquear quer a MAO-A quer a MAO-B, todos os fármacos que interfiram com os referidos neurotransmissores devem ser administrados com muito cuidado nestes doentes. A associação de ISRSs com os IMAOs pode desencadear o Síndrome da Serotonina. A Levodopa (forma precursora de dopamina que atravessa a barreira hematoencefálica) é um antiparkinsónico e não deve ser dado conjuntamente Página 19 de 21
com este tipo de medicamentos com possibilidade de agravamento das crises hipertensivas, devido à acumulação periférica de noradrenalina. Os Anticongestionantes nasais (que têm substâncias vasoconstritoras simpaticomiméticas) também devem ser evitados durante uma terapêutica com IMAOs. Especial atenção ainda para os Antidepressivos Tricíclicos, pois a sua administração juntamente com inibidores da MAO só deve ser efectuada em clínicas especializadas e com uma ampla monitorização do doente, sendo contra-indicada em quaisquer outras situações. De referir ainda a importância de se ter em conta estes mecanismos nas mudanças de terapêutica, isto é, quando se pára a toma de IMAOs com intuito de começar um tratamento com fluoxetina, deve haver um período de intervalo para permitir a regeneração da MAO; o mesmo é indicado na situação inversa (passagem da fluoxetina para um IMAO) para garantir que toda a fluoxetina seja eliminada. Estes aspectos prendem-se com a gravidade do referido síndrome serotoninérgico. Ainda acerca de interacções medicamentosas, um doente que está medicado com inibidores da MAO não deve tomar opióides. No caso dos inibidores reversíveis como a moclobemida, não há necessidade de uma dieta tão rígida, porém os excessos alimentares devem ser evitados. Como efeitos adversos é de salientar a insónia, agitação e ansiedade, boca seca, diarreia, náuseas, vómitos, obstipação e também convulsões, quando administrada em doses elevadas. INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA (IRSN) São considerados fármacos de última geração, sendo actualmente os mais equilibrados. Como vantagens deste tipo de medicamento temos a inexistência dos efeitos adversos geralmente associados aos fármacos tricíclicos. Além disso, e comparando com os ISRSs, são fármacos mais Página 20 de 21
eficazes, na medida em que influenciam também a noradrenalina, efeito ausente nos ISRSs e que é relevante em depressões mais graves (os ISRSs não são tão eficazes nas depressões melancólicas e mais endógenas). Assim, com os inibidores da recaptação da noradrenalina e da serotonina, aliamos a eficácia dos tricíclicos a efeitos adversos mais ligeiros e que dependem, quase exclusivamente, das doses em causa. Efeitos Adversos Em doses mais baixas, há sobretudo um bloqueio da recaptação da serotonina que ocasiona efeitos como náuseas, vómitos, diarreia e disfunção sexual (relacionados com os receptores 5-HT3). Para doses mais elevadas já há um bloqueio da recaptação da noradrenalina surgindo, deste modo, os efeitos adversos respectivos como por exemplo a hipertensão. Como representante deste tipo de medicamento foi dado especial realce à venlafaxina. Página 21 de 21