Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco - HEMOPE PROTOCOLOS DE TRATAMENTO DE DOENÇAS HEMATOLÓGICAS LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA Versão 00/2015
EQUIPE DE ELABORAÇÃO Dra. Ana Maria Vanderlei Dra. Fernanda Ribeiro Souto. Dra. Joana Correia de A. Koury e Azevedo Dra. Ligia Paulino da Silva Dra. Maria da Conceição de Barros Correia Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 2/11
SUMÁRIO Pág. 1. Introdução 04 2. Classificação da LLA 04 3. Exames laboratoriais ao diagnóstico 04 4. Citogenética 05 5. Fatores de pior prognóstico 05 6. Tratamento 05 6.1. Terapia de Suporte 05 6.2. Quimioterapia Sistêmica 06 7. Critérios de remissão completa 10 8. LLA recaída 10 9. TCTH alogênico 10 10. Pacientes com infiltração em SNC 10 11. LLA refratária 11 12. Detecção de doença residual mínima 11 Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 3/11
1 - INTRODUÇÃO A Leucemia linfóide Aguda (LLA) resulta da proliferação clonal de precursores linfóides anormais na Medula Óssea (MO), sendo a doença maligna mais freqüente na infância. Em adultos é bem mais rara, representando apenas 15% de todas as leucemias: compreende aproximadamente 15% das leucemias agudas, tendo maior incidência entre 25 e 37 anos. Assim, essa doença tem dois picos de incidência, um entre os dois e cinco anos e outro por volta dos 30 a 40 anos. Diferindo das crianças, nas quais a sobrevida de subtipos específicos pode chegar a ser de 80 a 90% em cinco anos, a sobrevida para os adultos é de apenas 20 a 30% nesse tempo. Aproximadamente metade dos pacientes recaem nos dois primeiros anos após tratamento.o subtipo mais comum é a LLA de células B, compreendendo cerca de 70 a 75% dos casos em adultos. A etiologia é desconhecida, e existe a sugestão da participação de fatores genéticos. 2 - CLASSIFICAÇÃO DA LLA - FAB (critérios morfológicos-citoquímicos): LLA L1, L2 e L3. - WHO 2008: Leucemia/Linfoma linfoblástico de células B sem outra especificação recorrentes Leucemia/Linfoma Linfoblástico de células B com alterações genéticas Leucemia/Linfoma Linfoblástico de células T - Classificação Imunológica:-LLA B: LLA pró-b/bi; LLA comum/bii; LLA pré-b/biii; LLA madura/b - LLA T: LLA T imatura; LLA T intermediária; LLA T madura. 3 - EXAMES LABORATORIAIS AO DIAGNÓSTICO - Hemograma completo - Bioquímica com funções hepática e renal, eletrólitos, ácido úrico e DHL - Sorologias: HBV, HCV, H 1e 2, HTLV 1 e 2 - Mielograma - Imunofenotipagem de sangue periférico ou medula óssea - Cariótipo (de medula óssea) - PCR (BCR/ABL) em medula óssea Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 4/11
- BMO, se dúvida diagnóstica, com imunohistoquímica - HLA classes I e II e alta resolução do paciente e irmãos se candidatos ao TMO (na ausência de doador aparentado, inscrever no REREME) - Radiografia de tórax/usg abdominal - Ecocardiograma - Pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a exames de imagem e se possível, punção lombar para avaliar sangramento e/ou envolvimento do SNC. O líquor deverá ser enviado para citologia e citometria de fluxo. 4 - CITOGENÉTICA As anormalidades citogenéticas são as características de maior impacto prognóstico no resultado do tratamento das LLAs. - BOM PROGNÓSTICO: Hiperdiploidia e diploidia. - PIOR PROGNÓSTICO: t (9;22)-cromosomo Ph/rearranjo BCR-ABL, a mais comum (15-30% dos casos) associada a pacientes com mais idade, leucocitose e expressão de antígenos mielódes; t (4;11);t (1;19); -7; +8 e Hipodiploidia. 5 - FATORES DE PIOR PROGNÓSTICO - Idade acima de 30 (trinta) anos fator mais importante - Leucócitos na LLA-B acima de 30000/mm³; na LLA-T acima de 100000 - LLA de células B madura - Tempo para remissão completa acima de 4 semanas (ausência de remissão completa no D28 1 ciclo) - Citogenética de prognóstico ruim, principalmente Ph+/BCR-ABL. 6 - TRATAMENTO 6.1 - Terapia de Suporte (medidas gerais, prevenção e tratamento dos distúrbios metabólicos, hemorrágicos, infecciosos e psicológicos): - Higiene pessoal e do ambiente - Peso corporal ideal Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 5/11
- Hidratação vigorosa 2000 a 3000 ml/m²/dia - Acesso venoso central - Antihelmínticos pré-qt: *Albendazol 400mg/dia por 3 dias ou *Mebendazol 100mg 12/12h por 3 dias ou *Tiabendazol 25 a 50mg/Kg/dia 12/12h por 3 dias (máximo de 3g diária) Repetir após 21 dias ou *Ivermectina 200mcg/Kg/dia em dose única (máximo de 3 comp.) - Antieméticos (Metoclopramida/Alizaprida/Ondasetron) - Uso profilático de antibióticos, antivirais e antifúngicos: *Sulfametoxazol/Trimetoprim 400/80mg- 1cp VO 1 vez ao dia durante todo o tratamento até dois meses após o término da manutenção (não fazer na aplasia, pois o risco de Pneumocistose é inferior a mielotoxicidade) *Ciprofloxacina 500mg- 1cp VO 12/12h *Fluconazol 400mg/dia *Aciclovir 200mg- 1cp VO 8/8h - Hiperleucocitose (Leucócitos > 50000)- evitar lise tumoral: *Hidratação 3000ml/m²/dia (SG 5% e SF0,9% 1:1) *Alcalinizar a urina com Bicarbonato de Sódio 8,4%- 200 a 300mEq/dia (Manter o ph urinário entre 7,0 e 8,0) *Alopurinol 300mg/dia VO *Citorredução (até os leucócitos <50000): - Prednisona 20mg/m2 e/ou - Avaliação cardiológica e odontológica - Acompanhamento de equipe Multidisciplinar. - Ciclofosfamida 300mg/dia 6.2- Quimioterapia Sistêmica - Paciente abaixo de 65 anos Ph negativo: Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 6/11
Protocolo HyperCVAD (MD Anderson Cancer Center MDACC): Indução: Blocos 1, 3, 5 e 7 (Bloco A): Droga Via de administração Doses Duração Ciclofosfamida 300mg/m² 12/12h em 2 horas D1 ao D3 (Total 6 doses) Mesna 600mg/m² em infusão contínua D1 ao D3 * Vincristina 2mg em bolus D4 e D11 Doxorrubicina 50mg/m² em 2 horas D4 Dexametasona /VO 40mg/dia em 1 hora G-CSF /SC 5 a 10 mcg/kg/dia *Término 6 horas após a última dose da Ciclofosfamida D1 ao D4 D11 ao D14 ** **Até atingir critério para novo ciclo Blocos 2, 4, 6 e 8 (Bloco B): Droga Via de administração Doses Duração Metotrexato 200mg/m² em 2 horas D1 Metotrexato 800mg/m² em 22 horas D1 Leucovorin 15mg 6/6h Total de 8 doses* ARA-C 3g/m² 12/12h em 2 horas D2 e D3 (total de 4 doses) Metilprednisolona 50mg 12/12h G-CSF /SC 5 a 10 mcg/kg/dia *Iniciado 24 horas após o término da infusão do Metotrexato D1 ao D3 (total de 6 doses) ** ** Até atingir critério para novo ciclo Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 7/11
Profilaxia do SNC: Droga Via de administração Dose Duração Metotrexato IT 12mg D2 de cada ciclo ARA-C IT 100mg D8 de cada ciclo Manutenção: *POMP- duração de 2 anos Droga Via de administração Dose Duração 6-Mercaptopurina VO 50mg 3x/dia Contínuo Metotrexato VO 20mg/m² Semanal Vincristina 2mg Mensal Prednisona VO 200mg 5 dias por mês junto com a Vincristina *Intensificação: HyperCVAD (ciclo ímpar) nos meses 6 e 18 da manutenção Metotrexato 100mg/m² no D1 semanalmente por 4 semanas + L-Asparaginase 20000U no D2 semanalmente por 4 semanas nos meses 7 e 19. CD 20 positivo ( 20% das células): Rituximabe 375mg/m² nos D1 e D11 dos ciclos ímpares e D1 e D8 nos ciclos pares, nos ciclos de 1 ao 4. Redução das doses: - Vincristina: reduzir dose para 1mg se bilirrubina maior que 2mg/dL - Doxorrubicina: reduzir em 25% se bilirrubina estiver entre 2 e 3mg/dL e em 50% se entre 3 e 4mg/dL - Metotrexato: reduzir em 25% quando a creatinina estiver entre 1,5 a 2d/L e em 50% quando estiver com níveis maiores - ARA-C: reduzir para 1g/m² em pacientes com idade acima de 60 anos; se creatinina maior de 2,0. Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 8/11
Orientações gerais: - Serão realizados blocos A e B alternados, portanto o paciente será submetido a 8 ciclos quimioterápicos, exceto em caso de TCTH (mais adiante). - Critérios para reinício dos blocos: Leucócitos acima de 3000 Plaquetas acima de 60000 - Reavaliação da medula com mielograma deverá ser feita antes do segundo ciclo da quimioterapia (após recuperação medular), após o 4 ciclo e após o término dos ciclos. Após esse período a cada 6 meses nos dois primeiros anos ou na suspeita de racaída. - Paciente abaixo de 65 anos Ph positivo/bcr-abl positivo: Imatinibe 600mg/dia VO, continuamente, associado ao esquema HperCVAD por 8 ciclos, se necessário reduzir a dose para 400mg/dia, mas evitar ao máximo interrupções. Manutenção por 2 anos com Imatinibe 800mg/dia VO + Vincristina 2mg mensal + prednisona 200mg/dia por 5 dias mensal. Nos meses 6 e 13 a manutenção deve ser interrompida para um curso de HyperCVAD com Imatinibe como na indução. Imatinibe deve ser mantido indefinidamente. Pacientes com idade abaixo de 65 anos com Ph+ com doador compatível deverá ser mandado para TCTH assim que alcançar a remissão. - Pacientes acima de 65 anos ou com contraindicação a qt intensiva Ph positivo/bcr- ABL: Devem receber inicialmente prednisona por 7 dias (em doses crescentes de 10 a 40 mg/m²/dia) e, a seguir, Imatinibe em dose fixa de 800 mg/dia, associado à prednisona 40mg/m²/dia do D1 ao D45; ou Dasatinibe 70mg 2x/dia e prednisona 60mg/m²/dia do D1 ao D24 seguida de descontinuação gradual até D32. Imatnibe ou Dasatinibe indefinidamente. - Pacientes acima de 65 anos ou com contraindicação a QT intensiva Ph negativo: Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 9/11
Fazer o Protocolo VAD: Vincristina 0,4mg/dia e Adriblastina 9mg/m²/dia em infusão contínua durante 96 horas e dexametasona 40mg nos dias 1-4, 9-12, 17-20 a cada 4 semanas. 7- CRITÉRIOS DE REMISSÃO COMPLETA - Normalização das contagens de sangue periférico (neutrófilos acima de 1500 e ausência de blastos) - Blastos em MO < 5% 8 - LLA RECAÍDA Recaída tardia (mais de 2 anos da remissão): repetir o Protocolo inicial. Recaída precoce (menos de 2 anos da remissão): Protocolo Ida-FLAG (por até 3 vezes) com o objetivo de encaminhar ao TCTH aparentado ou não. Pacientes não responsivos ao HyperCVAD (após o 4 ciclo ): Protocolo Ida-FLAG (por até 3 vezes) com o objetivo de encaminhar ao TCTH aparentado ou não. Droga Via de administração Doses Duração Idarrubicina 10mg/m²/dia D1 ao D3 Fludarabina 30mg/m²/dia em 30 minutos D1 ao D5 ARA-C 2g/m²/dia em 4 horas * G-CSF /SC 5 a 10 mcg/kg/dia D1 ao D5 a partir do D6 até neutrófilos >1000 por 2 dias consecutivos 9 - TCTH ALOGÊNICO Todos os pacientes adultos com idade < 65 anos, independentemente do risco, que disponham de doador HLA-idêntico relacionado, devem preferencialmente ser levados a TCTH alogênico em primeira remissão completa. Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 10/11
10 - PACIENTES COM INFILTRAÇÃO EM SNC (confusão mental, cefaléia e comprometimento de nervos cranianos- VI e VII em geral) QT IT (MADIT: MTX 12mg + ARA-C 70mg + Dexa 2mg) duas vezes por semana até o líquor normalizar e depois seguir o protocolo. Fazer radioterapia craniana (base de crânio ou todo crânio) 2400 a 3000 rads, divididos em 12 sessões. 11- LLA REFRATÁRIA ausência de resposta ao Ida-FLAG e sem doador HLA compatível- (QT paliativa St. Judes) Semana 1: Ciclofosfamida 300mg/m² D1 Etoposide 300mg/m² D1 MADIT D1 Semana 2: Metotrexato 40mg/m² D1 Mercaptopurina 75mg/m² VO D1 ao D7 Semana 3: Citarabina 300mg/m² D1 Teniposide 150mg/m² D1 Semana 4: Vimblastina 6mg/m² (máximo de 10mg) D1 Dexametasona 12mg/m² VO D1 ao D5 12 - DETECÇÃO DE DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA Ferramenta de extrema importância pelo fato da LLA tratar-se de uma doença onde obtemos altos índices de remissão completa, porém, caracterizada por altas taxas de recidiva, significando que células residuais restaram na medula óssea ou em outros locais que foram indetectáveis pelos métodos convencionais. Os métodos utilizados para a detecção da Doença residual mínima são basicamente a Imunofenotipagem e a análise molecular (PCR). A detecção da Doença residual mínima exerce importante papel na avaliação da LLA, tanto na estratificação dos subgrupos de risco quanto na tomada de decisões terapêuticas. Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 11/11