LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA: características clínicas, laboratoriais e tratamento

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1 LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA: características clínicas, laboratoriais e tratamento MOURA, Renata Freitas, Unitri, renatafarmacia@outlook.com FERREIRA, Márcia Alves, Unitri, fmarcia385@gmail.com RESUMO A leucemia linfoide crônica (LLC) é uma doença linfoproliferativa, caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B monoclonais imuno-incompetentes no sangue periférico, medula óssea e órgãos linfoides. A LLC acomete indivíduos com idade mais avançada e a sua incidência varia conforme a origem étnica dos indivíduos. Os sinais e sintomas da LLC incluem linfonodos edemaciados, infecções recorrentes, cansaço, perda de apetite entre outros. Contudo, uma grande maioria dos portadores da doença são assintomáticos. Exames como hemograma, imunofenotipagem, mielograma, citogenética e FISH são de grande relevância para o diagnóstico da LLC. O encontro de mutações genéticas por meio dos exames de citogenética e FISH são de extrema importância na evolução, tratamento e prognóstico da doença. As indicações terapêuticas dependem do estágio da doença e são norteadas através dos sistemas de estadiamento de Rai e Binet. O objetivo deste artigo é apresentar uma revisão geral da LLC, destacando seus aspectos clínicos, laboratoriais e formas de tratamento. Palavras-chave: Leucemia linfoide crônica. Doenças linfoproliferativas. Diagnóstico. Tratamento. INTRODUÇÃO Leucemia é uma neoplasia que acomete as células brancas do sangue, os leucócitos. Tem início na medula óssea e propaga-se por todo o corpo prejudicando a produção de células vermelhas, células brancas e plaquetas. A leucemia linfoide crônica (LLC) é uma doença linfoproliferativa em que há acúmulo de linfócitos B monoclonais na medula óssea, sangue periférico, linfonodos e baço (GONÇALVES et al., 2009). A LLC é uma leucemia que acomete com maior frequência os adultos dos países ocidentais, perfazendo cerca de 30% de todas as leucemias existentes nesta população, sendo muito rara em países asiáticos. Atinge indivíduos com idade mais avançada, preferencialmente do sexo masculino acima dos 60 anos, não ocorre em crianças e é rara abaixo dos 30 (GARNICA; NUCCI, 2005; YAMAMOTO; FIGUEIREDO, 2005; LLACER, 2005).

2 A etiologia da LLC ainda é desconhecida, porém casos existentes entre irmãos, primos, pais e filhos, entre outros parentes de diferentes gerações de uma mesma família, sugere causa genética, não sendo estabelecido fatores ambientais associados ao surgimento da doença (RUIZ et al., 2010; YAMAMOTO; FIGUEIREDO, 2005). A LLC é uma doença clinicamente heterogênea, onde alguns pacientes apresentam sintomas leves de progressão lenta, que no decorrer do tempo podem ser controlados com pouco ou nenhum tratamento. Outros apresentam a doença de rápida evolução e difícil controle terapêutico, sendo na maioria dos casos, pacientes assintomáticos ou com evolução clínica indolente e não requerem tratamento ou internação (GARICOCHEA, 2005; YAMAMOTO; FIGUEIREDO, 2005). Na maioria dos casos, a LLC é diagnosticada acidentalmente depois de observada acentuada linfocitose no hemograma de rotina. O diagnóstico da LLC é baseado em achados laboratoriais, onde o indivíduo apresenta linfocitose persistente no sangue periférico maior que 10x10 9 /L e linfocitose maior que 40% no mielograma, independente da presença ou não de organomegalia. Outros exames realizados na tentativa de acerto diagnóstico laboratorial e prognósticos da doença incluem o tempo de duplicação linfocitária, o padrão de infiltração histológico em biópsias, marcadores séricos, imunofenotipagem e análise citogenética (RUIZ et al., 2010; GONÇALVES et al., 2009; METZE, 2005). A doença tem uma clínica variável, onde se faz necessária uma observação periódica do paciente antes de iniciar a terapêutica. Em pacientes assintomáticos o tratamento medicamentoso pode ser adiado até que o paciente se torne sintomático. A taxa de progressão varia de paciente a paciente, na maioria das vezes com grandes períodos de estabilidade, até mesmo com regressão espontânea da doença, sendo necessário o monitoramento da evolução clínica da mesma (CHIATTONE, 2005a). As opções terapêuticas para pacientes com LLC que necessitam de tratamento são amplas, incluem combinações de agentes alquilantes, análogos de purina e anticorpos monoclonais, até mesmo indicações de transplante de

3 células-tronco hematopoéticas podem melhorar as taxas de resposta, apesar de que os ensaios ainda indiquem que a doença não tem cura (BARROS, 2009). Diante do exposto, o objetivo da presente revisão de literatura foi discorrer sobre as principais características da leucemia linfoide crônica, pontuando seus aspectos clínicos e laboratoriais, bem como os meios terapêuticos utilizados no tratamento da doença. METODOLOGIA A metodologia usada para realização deste trabalho foi de uma revisão de literatura, no qual se realizou uma busca eletrônica de artigos científicos publicados entre 2005 e 2016, selecionados através de busca no banco de dados do Scielo, Biblioteca Virtual de saúde (BVS), Medscape, a partir das fontes Medline e Lilacs. Foram utilizadas como estratégia de busca as palavras-chave: leucemia linfoide crônica, síndromes linfoproliferativas, aspectos clínicos, diagnóstico. Para a inclusão de artigos científicos, foram utilizados aqueles que em seu contexto apresentavam os dados necessários para a explicação minuciosa, detalhada, rigorosa e exata ao assunto proposto neste trabalho de revisão. LEUCOPOESE O sangue é constituído de diferentes células produzidas na medula óssea, posterior ao nascimento. A hematopoese refere-se à formação de todas as células sanguíneas, e inicia-se com uma célula-tronco pluripotente, com capacidade de autorrenovar-se como também dar origem às diferentes linhagens celulares (HOFFBRAND; MOSS, 2013). Conforme mostra a figura 1 a diferenciação celular a partir da célula-tronco passa por uma etapa de progenitores hematopoéticos que após divisão e diferenciação, formam células de origem mieloide ou linfoide. A linhagem mieloide vai originar os eritrócitos (hemácias), as plaquetas e o mieloblasto, célula precursora dos leucócitos granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos). Uma célula-tronco linfoide, por sua vez, torna-se um linfoblasto

4 precursor dos leucócitos agranulócitos, os linfócitos (linfócito B, linfócito T e células NK) (HOFFBRAND; MOSS, 2013; PDQ, 2016). Os linfócitos são inicialmente produzidos no saco vitelino, posteriormente, durante a vida fetal, no fígado e finalmente na medula óssea. Os linfócitos se diferenciam em três subtipos: linfócitos B, comprometidos com a resposta imune humoral. Linfócitos T responsáveis pela resposta imune celular. E o terceiro subtipo de linfócito são as células assassinas naturais, também conhecidas como natural killer (NK), que atacam células tumorais ou infectadas por vírus (HOFFBRAND; MOSS, 2013; PDQ, 2016). Figura 1. Esquema da hematopoese. Fonte: LORENZI, PATOGÊNESE DA LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA A leucemia linfoide crônica (LLC) é um subtipo de leucemia conhecida desde 1903, após identificação da doença por Turk, e a descrição detalhada da mesma feita por Minot e Isaacs, em Trata-se de um distúrbio monoclonal caracterizado por acúmulo crescente de linfócitos funcionalmente incompetentes nos órgãos linfoides (RUIZ et al., 2010; MIR, 2016). As células de origem em pacientes com LLC são linfócitos B clonais presos na via de diferenciação de linfócitos B, intermediárias às células pré-b e

5 linfócitos B maduros, os quais se assemelham a linfócitos maduros no sangue periférico (MIR, 2016). A LLC expressa tipicamente antígenos de superfície de linfócitos B, demonstrado por CD19, CD20, CD21, CD23 e anticorpos monoclonais. Também expressam CD5, que é mais comum em linfócitos T. Pacientes com LLC apresentam níveis baixos de imunoglobulina de superfície de membrana e expressam níveis extremamente baixos de uma única cadeia de imunoglobulina leve, Kappa ou lambda (MIR, 2016). Citogenética na LLC O conceito da LLC como uma doença indolente e de curso prolongado tem sido substituído por uma condição heterogênea, com curso clínico variável com base na identificação de alterações genéticas e moleculares (BARROS, 2009; RUIZ et al., 2010). O estudo das anormalidades cromossômicas divide-se em citogenética clássica e molecular. A citogenética clássica constitui-se da análise dos cromossomos da célula em divisão, já a citogenética molecular fundamenta-se na análise do DNA. A citogenética molecular apresenta técnicas de fluorescência associadas à hibridação in situ (FISH), hibridação genômica comparativa (CGH), cariotipagem espectral (SKY), entre outras. Sendo a que possibilita resultados mais relevantes na LLC é a FISH (CHAUFFAILLE, 2005). Por meio de análises cromossômicas convencionais é possível diagnosticar anormalidades cromossômicas em torno de 40% a 50% dos portadores de LLC, enquanto que pelo método de FISH o valor fica em torno de 80%. Pacientes com anormalidades cromossômicas tem sobrevida menor que aqueles com cariótipo normal. Indivíduos com cariótipo normal respondem melhor à quimioterapia (CHAUFFAILLE, 2005). Na maioria dos portadores de LLC observa-se um cariótipo anormal, sendo a mais comum a deleção de 13q, presente em mais de 50% dos pacientes. Os indivíduos que apresentam anormalidades 13q 14 têm doença relativamente benigna que normalmente se manifesta como estável ou lentamente progressiva. A trissomia do cromossomo 12 é uma anormalidade observada em

6 15% dos pacientes e está associada à morfologia atípica e doença progressiva. A deleção no braço curto do cromossomo 17 está associada com a progressão rápida e de curta remissão da LLC, diminuindo a sobrevida do indivíduo. A deleção 17p 13 está relacionada com a perda da função de gene supressor de tumor p53. As deleções de banda larga 11q22-23, observadas em 19% dos pacientes estão associadas com doença agressiva e sobrevida curta do portador de LLC (MIR, 2016). QUADRO CLÍNICO A ocorrência de LLC em indivíduos acima de 70 anos é de 20 casos por 100 mil habitantes. É um tipo de leucemia mais frequente nos adultos ocidentais, rara nos orientais e duas vezes mais frequente entre os homens. O hábito recente da população de realizar exames de rotina, o aprimoramento dos recursos de diagnóstico e a mudança nos critérios de diagnóstico têm possibilitado a observação no aumento do número de casos da LLC (RUIZ et al., 2010). A LLC é uma doença clinicamente heterogênea, de maior prevalência em idosos, com média de idade entre 64 a 70 anos, sendo rara em indivíduos com menos de 30 anos. Estima-se que 50% dos indivíduos com LLC sejam assintomáticos e apresentam uma linfocitose isolada sem causa determinada, sendo comum a descoberta por acaso, após exames de rotina (YAMAMOTO; FIGUEIREDO, 2005; GONÇALVES et al., 2009; MIR, 2016). Os sintomas característicos da LLC são perda de apetite ou saciedade precoce, fadiga, suor noturno, infecções recorrentes e hematomas anormais apresentado na fase final da doença (YAMAMOTO; FIGUEIREDO, 2005; GONÇALVES et al., 2009; MIR, 2016). O curso clínico da doença é bem variável, podendo progredir desde linfocitose indolente, sem outros achados clínicos, até infiltração de órgãos linfoides como linfonodos, fígado, baço, e medula óssea, com consequente linfonodomegalia, esplenomegalia, hepatomegalia e citopenia no sangue periférico. Alguns pacientes têm sobrevida superior a 30 anos com comprometimento clínico relativamente pequeno, enquanto outros têm evolução

7 rápida, devido à agressividade da doença (CHAUFFAILLE, 2005; CHIATTONE, 2005a). Infecções recorrentes aparecem em mais de 50% dos pacientes portadores da LLC, sendo esta a principal causa de óbito nestes indivíduos. O risco de infecção é maior na fase avançada da doença e está relacionado com os níveis de imunoglobulinas no sangue. Níveis baixos de imunoglobulinas circulantes (hipogamaglobulemia), especialmente de IgG são observados em todo o curso da doença, sendo a principal imunodeficiência em 100% dos portadores de LLC (GARNICA; NUCCI, 2005). Em geral a medula óssea de pacientes com LLC é normocelular ou hipercelular, com predominância de linfócitos com características morfológicas idênticas as do sangue periférico. Os linfócitos são pequenos e maduros, estando aumentado em número, o que caracteriza o quadro de linfocitose, podendo evoluir para um padrão de infiltração nodular, intersticial, difuso ou misto quando se combina as três anteriores (FERNANDES, 2006). EXAMES DE DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTOS CLÍNICOS DA LLC O diagnóstico precoce de LLC de indivíduos assintomáticos é feito na maioria das vezes em exames de rotina (hemograma), quando se observa valores anormais persistentes. Geralmente esses indivíduos apresentam uma contagem de linfócitos mais acentuado que o normal (900 a 2.900/µL de sangue). Os linfócitos no sangue periférico de portadores de LLC representam mais que 5.000/µL dos leucócitos totais, podendo chegar até /µL ou mesmo ultrapassar a marca de /µL. Entre 70 a 99% dos leucócitos do sangue periférico são representados por linfócitos de aspecto menor que o normal, conforme mostra a figura 2 (HOFFBRAND; MOSS, 2013).

8 Figura 2. Lâmina de sangue periférico na LLC Fonte: LORENZI, Depois do hemograma, o clone tumoral de linfócitos B deve ser confirmado por citometria de fluxo. Este exame avalia a quantidade de células em uma determinada amostra, a porcentagem de células vivas e suas características, como o tamanho, a forma e a presença de marcadores de tumor na superfície celular (RUIZ et al., 2010; SEITER, 2015; PDQ, 2016; KOTIAH, 2016). A expressão do marcador CD38 está presente na grande maioria dos pacientes com LLC, refletindo na redução de sobrevida global dos indivíduos. A proteína Zeta Associada de 70KDa (ZAP-70), que normalmente é expressa nos linfócitos T e NK, pode ou não estar aumentada nesses pacientes. A presença de CD38 e ZAP-70 na LLC, ambos identificados por citometria de fluxo, possui grande valor prognóstico (RUIZ et al., 2010; SEITER, 2015; PDQ, 2016; KOTIAH, 2016). Simultaneamente com o quadro clínico, aos dados do hemograma e a citometria de fluxo, se faz a imunofenotipagem. O exame de imunofenotipagem serve para verificar se os antígenos ou marcadores na superfície de uma célula sanguínea ou da medula óssea são da linhagem linfoide ou mieloide. Esse exame permite o diagnóstico correto e diferencial com as outras síndromes linfoproliferativas (METZE, 2005; SEITER, 2015; PDQ, 2016). O diagnóstico é feito quando o paciente apresenta linfocitose no sangue periférico e medula óssea. Depois de identificada a linfocitose no sangue através

9 do hemograma é necessário fazer o mielograma. O mielograma é um exame que identifica células anormais na medula óssea, geralmente feito junto à biópsia. A punção de medula óssea é feita com o auxílio da inserção de uma agulha oca, normalmente no osso ilíaco ou esterno. O mielograma na LLC revela mais de 30% de linfócitos monoclonais, esteja a medula óssea normocelular ou hipercelular (METZE, 2005; KOTIAH, 2016; PDQ, 2016). Os quadros 1 e 2 mostram os sistemas de classificação de Rai e Binet, os quais utilizam dados clínicos e hematológicos, sendo de grande relevância para os hematologistas pois servem para direcionar a terapêutica e prognóstico da LLC. O prognóstico do paciente com LLC depende da fase da doença no momento do diagnóstico. Alguns portadores vão à óbito rapidamente, dentro de 2-3 anos após o diagnóstico, devido às complicações da doença. Uma grande maioria dos pacientes vive de 5-10 anos. Os sistemas de estadiamentos não permitem predizer a taxa de progressão da doença em pacientes em estágios iniciais, nem a probabilidade de resposta ao tratamento naqueles de estágio mais avançado (GONÇALVES et al., 2009; RUIZ et al., 2010; MIR, 2016).

10 Quadro 1. Estadiamento clínico proposto por Rai na LLC Dados Clínicos e Laboratoriais Baixo Risco Linfocitose ( = /mm 3 no sangue periférico ou 40% na medula óssea). Risco Intermediário Linfocitose como no de baixo risco, ou esplenomegalia e/ou hepatomegalia. Alto Risco Linfocitose como no de baixo risco e risco intermediário com anemia relacionada com a LLC (Nivel de hemoglobina 11,0 g/dl ou hematócrito 33% ou plaquetopenia / mm 3. Fonte: adaptado de KOTIAH, Quadro 2. Estadiamento clínico proposto por Binet na LLC Dados Clínicos e Laboratoriais Estádio A Hemoglobina 10 g/dl, plaquetas / mm 3 e de 3 áreas ampliadas. Estádio B Hemoglobina 10 g/dl, plaquetas / mm 3 e 3 áreas ampliadas. Estádio C Hemoglobina 10 g/dl, plaquetas / mm 3 e qualquer numero de áreas ampliadas. Fonte: adaptado de KOTIAH, 2016.

11 TERAPÊUTICA A terapêutica da LLC compreende desde a observação periódica do paciente, sem medicação específica, até uma variedade de opções de tratamento. Por ser uma doença sem cura, que acomete preferencialmente os idosos e de progressão lenta, a LLC deve ser tratada de forma conservadora. Em pacientes assintomáticos, o tratamento pode ser adiado até que o mesmo se torne sintomático, observando-se a evolução clínica da doença (CHIATTONE, 2005b). Pacientes de baixo risco e risco intermediário sem indicação terapêutica devem ser acompanhados através de exames clínicos e do hemograma, que devem ser realizados a cada 3-12 meses. As indicações terapêuticas incluem observações aos sintomas relacionados com a doença (fadiga, suores noturnos, perda de peso, febre sem infecção), bem como a função de órgãos-alvo ameaçados (esplenomegalia, hepatomegalia, linfonodomegalia). As recomendações para iniciar o tratamento em pacientes classificados de alto risco e citopenia progressiva, incluem a idade do paciente, as comorbidades, presença ou ausência de deleção 11q e deleção 17q (SEITER, 2015). Dentre as ações terapêuticas para a LLC estão listadas a correção da anemia, profilaxia e meios curativos de infecções e identificação precoce de uma segunda neoplasia. Existem diversas opções de tratamento para a LLC, como os corticosteroides, agentes alquilantes, análogos de purina, quimioterapia combinada, anticorpos monoclonais, quimioimunoterapia, bem como combinações destes agentes. O transplante de células-tronco é feito em último caso, quando o tratamento com quimioterápicos não for efetivo, e o paciente apresentar características exigidas para o transplante (GARNICA; NUCCI, 2005; BARROS, 2009; RUIZ et al., 2010). O clorambucil e a ciclofosfamida pertencentes à classe dos agentes alquilantes são os quimioterápicos mais utilizados no tratamento inicial da LLC. O uso dessas drogas com ou sem associações com corticosteróides normalmente causam pouca neutropenia. As alterações na imunidade mediada por linfócitos T dependem das doses de corticosteróides e do número de ciclos a que será submetido o paciente. A terapia com clorambucil deve ser mantida

12 até que o efeito máximo seja alcançado. Se o intervalo livre de progressão após o uso desta droga for maior que 6 a 12 meses, a mesma poderá ser utilizada no retratamento e se a progressão ocorre durante, ou após o uso da mesma, o tratamento deve ser substituído por outro medicamento, como a fludarabina por exemplo (CHIATTONE, 2005b; GARNICA; NUCCI, 2005). A fludarabina (análogo de purina) é utilizada em diversas combinações, resultando em uma diminuição acentuada na imunidade mediada por linfócitos T, devido à inibição da enzima alfa DNA-polimerase. Após três ciclos há uma acentuada redução na contagem de linfócitos T, que persiste por mais de um ano após a suspensão do tratamento. Além disso, quando administrada isoladamente, a fludarabina causa neutropenia em 15-75% dos pacientes (CHIATTONE, 2005b; GARNICA; NUCCI 2005). O rituximab (anti-cd20) e alemtuzumab (anti-cd52), são anticorpos monoclonais utilizados em associações com outros antineoplásicos como fludarabina. O rituximab reduz acentuadamente a contagem de linfócitos B no sangue, com discreta redução dos níveis de imunoglobulinas, sem contudo, aumentar o risco de infecções. Por outro lado, o alemtuzumab produz diminuição na contagem de linfócitos B e linfócitos T CD4 e CD8, causando infecções associadas à depressão na imunidade mediada por linfócitos T, como pneumocistose, herpes zoster, citomegalovirose, infecções fúngicas invasivas e candidíase mucocutânea. O rituximab mostra-se menos eficaz quando utilizado em associações a outras drogas (GARNICA; NUCCI, 2005; SOUZA, 2005). CONSIDERAÇÕES FINAIS A leucemia linfoide crônica (LLC) é uma neoplasia hematológica que leva a alterações acentuadas na imunidade humoral. Sua etiologia ainda é desconhecida, contudo, sugere-se a presença de componente genético devido a ocorrência de casos da doença entre membros da mesma família. Diferentes de outras neoplasias, a disseminação da LLC para outras partes do corpo não significa que a leucemia esteja em estágio avançado, pois quando diagnosticada pode ser encontrada em vários órgãos, como linfonodos

13 e baço. O diagnóstico precoce e a terapêutica adequada constituem os pilares para o aumento da sobrevida do paciente. Como os sinais e sintomas da LLC são comuns a outras patologias, exames específicos devem ser realizados para diagnóstico diferencial e correto da doença. A avaliação do quadro clínico do paciente é muito relevante para verificar o estádio da doença e identificar o tipo de tratamento. O estadiamento clínico proposto por Rai e Binet é fundamental para as decisões terapêuticas. Os estudos sobre a patogênese da LLC e os avanços tecnológicos na área laboratorial têm melhorado o entendimento sobre a doença, facilitando o diagnóstico correto e a escolha adequada de tratamento. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BARROS, J.C. Leucemia linfocítica crônica Visão geral. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.31 n.4, p. 215, CHAUFFAILLE, M.L.L.F. Citogenética e biologia molecular em leucemia linfocítica crônica. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v. 27 n. 4, p , CHIATTONE, C.S. Indicações para início de tratamento na leucemia linfóide crônica. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v. 27 n. 4, p , 2005a. CHIATTONE, C.S. Tratamento de primeira linha da leucemia linfoide crônica. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v. 27 n. 4, p , 2005b. FERNANDES, M. Expressão de Zap-70 e CD38 em leucemia linfocítica crônica (LLC) e sua correlação com prognóstico. Tese (Doutorado em ciências). Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo GARICOCHEA, B. Patogênese da leucemia linfóide crônica. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v. 27 n. 4, p , 2005.

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