Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação

CAPÍTULO 46 Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação Leonardo Teixeira Domingues Duarte* Introdução Os anestésicos locais (AL), além de sua capacidade de bloquear canais de sódio, também exercem efeitos sobre outros sistemas. Apesar do uso cotidiano dos AL ter a finalidade de produzir bloqueios nervosos, diferentes estudos mostram que esses agentes também possuem uma grande variedade de outros efeitos relacionados com suas ações sobre as membranas celulares. Dessa forma, os AL exercem suas ações sobre as membranas de células excitáveis e células não-excitáveis. Enquanto está bem estabelecido que o bloqueio nervoso produzido pelos AL é secundário à sua interação com canais de sódio e conseqüente bloqueio da excitabilidade da membrana nervosa, existem ainda dados que sugerem que os AL também afetam canais de potássio e de cálcio, e agem em mecanismos intracelulares. 1 As concentrações de AL necessárias para produzirem esses efeitos são menores que aquelas necessárias para a inibição dos canais de sódio. 2 Como conseqüência, concentrações de AL suficientes para bloquearem canais de sódio também afetam outros sistemas celulares. O trauma cirúrgico induz uma resposta de inflamação sistêmica acompanhada por um estado de hipercoagulabilidade. A magnitude dessas respostas é proporcional à intensidade do trauma. Diversos mediadores inflamatórios liberados em resposta ao trauma cirúrgico são potentes agregantes plaquetários, e induzem trombose e vasoconstricção. O uso da anestesia e analgesia peridural está associado a significativa redução da incidência de trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP) após a cirurgia. 3-6 A anestesia peridural exerce efeitos protetores sobre o sistema da coagulação ao prevenir o estado * Anestesiologista da Rede Sarah de Hospitais de Reabilitação Título Superior em Anestesiologia Co-Responsável CET/SBA Hospital Regional da Asa Norte Membro do Comitê de Anestesia Loco-Regional da SBA

Medicina Perioperatória de hipercoagulabilidade perioperatória. 7 Esses achados encontram suporte na revisão sistemática que demonstrou redução de 44% na incidência de trombose, e de 55% na ocorrência de TEP quando o bloqueio neuraxial foi usado para cirurgia. 3 Todavia, os mecanismos que estão por trás desse efeito ainda não são conhecidos. Efeitos semelhantes ocorrem quando AL são infundidos pela via venosa, 8 de forma que é difícil diferenciar os efeitos diretos exercidos pelos AL daqueles exercidos pelo bloqueio peridural. Os AL, em concentrações semelhantes às atingidas no sangue quando da administração venosa ou peridural (1-10µM), inibem a via de sinalização do tromboxano A 2 (TX A 2 ) em modelo recombinante com interferência sobre a agregação plaquetária o que pode explicar, em parte, as ações antitrombóticas da analgesia peridural e infusão venosa de AL. 9 Diferentes estudos mostram que os AL exercem efeitos anti-inflamatórios e anti-trombóticos. Estudos clínicos mostraram redução da ocorrência de TVP, 8;10 e inibição da agregação plaquetária. 11;11-13 Em animais, houve inibição da formação do trombo em ratos; 14 e atividade antitrombótica em cães. 15 Estudos in vitro demonstraram inibição da agregação plaquetária através do bloqueio do influxo de cálcio ou da mobilização das reservas intracelulares de cálcio nas plaquetas; 1 prolongamento do tempo de coagulação ativado (TCA); 16 e modificação de parâmetros do tromboelastograma (TEG). 16 Foi postulado que o AL presente no espaço peridural reduz a eficácia do tampão sangüíneo profilático. 17 É também possível que os AL nas concentrações plasmáticas atingidas após administração peridural possa aumentar o efeito anticoagulante de outras drogas usadas no período perioperatório. 18 Todavia, ainda existem contradições tais como a necessidade de concentrações maiores que aquelas usadas clinicamente. Diferentes autores demonstraram uma inibição concentração-dependente da função plaquetária pelos AL tipo amida. 5;21 A inibição da agregação plaquetária pela bupivacaína e lidocaína ocorreu em concentrações maiores que aquelas associadas com a anestesia peridural usando doses clinicamente apropriadas de cada agente. 5 Efeitos da anestesia peridural 364 As cirurgias de grande porte se associam a um estado hipercoagulável e pró-inflamatório que se extende pelo período pós-operatório. Esse estado é resultante da liberação local de múltiplas substâncias (substância P, bradicinina, serotonina, prostaglandinas, etc) originadas a partir do ácido aracdônico e/ou liberadas pelas terminações nevosas aferentes. 22 Além dessa resposta local, o estresse cirúrgico estimula a atividade autônoma simpática com secreção de noradrenalina. Ambas as respostas liberação de hormônios neuroendócrinos e de transmissores locais são mecanismos importantes para a cicatrização e recuperação pós-operatória. Todavia, a hipercoagulabilidade conseqüente (especialmente após cirurgia vascular) pode se associar a eventos tromboembólicos e de vaso-oclusão. 23;24 São características do período pós-operatório, o aumento dos níveis de fatores da coagulação, 25 redução dos níveis e maior inativação dos inibidores endógenos da coagulação (proteína C e antitrombina), 26 aumento da reatividade das plaquetas, 27 e limitação da fibrinólise. 28 O controle da dor pós-operatória através da anestesia regional é um importante instrumento para reduzir o estresse peri-operatório. 3 A anestesia e analgesia peridural, quando comparadas à anestesia geral, se associam a incidências menores de oclusão de enxertos vasculares e de complicações trombo-embólicas, juntamente com uma menor alteração do sistema de coagulação 12;24;24;29 Marcadores que refletem a resposta humoral ao estresse (angiotensina, catecolaminas, ACTH, TX A 2, e ADH) têm sua liberação diminuída pela anestesia peridural, 30 mas não pela anestesia geral. 31 Esses mediadores causam a ativação de plaquetas, 32;33 e, dessa forma, a anestesia regional pode

interferir indiretamente na agregação plaquetária. A cirurgia e a anestesia podem modular a resposta da hemostasia durante e após a cirurgia. A agregação plaquetária é aumentada por maiores concentrações de adrenalina na circulação, 34 mas os hormônios do estresse não modulam a fibrinólise, 35 apesar das alterações no fluxo sangüíneo induzidas pela hiperatividade simpática poderem afetar a liberação de proteínas fibrinolíticas. Na cirurgia vascular periférica, as plaquetas são ativadas durante a cirurgia, mantendo um estado de hiperagregação plaquetária 36 e de hipercoagulabilidade nos primeiros dias pós-operatórios como observado por Tuman e cols. 24 usando a TEG. As oclusões dos enxertos vasculares, precoces ou tardias, dependem de diversos fatores, mas têm em comum a ativação dos sistemas da coagulação com as plaquetas exercendo um papel central. O uso de plaquetas marcadas mostrou haver um depósito de plaquetas sobre a superfície luminal do enxerto nas primeiras horas após a cirurgia. 37 Nesse processo, as plaquetas são ativadas e formam agregados. Dessa maneira, a adoção de técnicas anestésicas que diminuam a agregação plaquetária, juntamente com terapias anti-plaquetárias, serão medidas importantes para assegurar a patência do enxerto. Grande número de evidências clínicas indica que a administração de AL via peridural atenua o estado hipercoagulável pós-operatório e pode diminuir a incidência de eventos trombóticos. 11;23;23;24 A anestesia peridural, quando comparada à anestesia geral, reduz a incidência de complicações tromboembólicas após cirurgias associadas a alto risco de TVP. 10;24;38 Todavia, a explicação para esse fenômeno permanece incompleta. Foi atribuído, tanto à melhora das condições reológicas associadas ao bloqueio simpático, quanto à inibição direta do sistema da coagulação e agregação plaquetária pelos AL. A anestesia peridural reduz as perdas sangüíneas intra e pós-operatórias, e exerce efeitos positivos sobre os três componentes da tríade de Virchow fluxo sangüíneo, o próprio sangue, e o endotélio vascular. Em comparação à anestesia geral seguida de analgesia pós-operatória parenteral com opióides, a anestesia e analgesia peridural proporcionam uma fibrinólise aumentada, 6;12;39;40 menor ativação do fator VIII, 12 fluxo sangüíneo acelerado nos membros inferiores, 41 juntamente com um efeito anti-agregante plaquetário. 7;11;13;19;36;42 Modig e cols. 43;44 relataram alterações hemodinâmicas benéficas em pacientes submetidos a anestesia regional. Todavia, apenas o bloqueio simpático não é suficiente para explicar as alterações observadas na coagulação. Cooke e cols. 8 demonstraram que a administração intravenosa de lidocaína (concentração plasmática de 2 a 3 µg.ml -1 ) causou uma redução na incidência de TVP em pacientes submetidos a artroplastia total do quadril, indicando que o bloqueio simpático não é necessário para o efeito. Niemi e cols. 45 compararam a anestesia peridural hipotensiva e a raquianestesia em pacientes submetidos a artroplastia total do quadril e verificaram menor sangramento, maior atividade de protrombina, e maiores concentrações de D-dímero no grupo tratado com anestesia peridural. Como as duas técnicas induzem bloqueio simpático, mas produzem diferentes níveis plasmáticos de AL, os achados podem ser parcialmente explicados por uma ação direta dos AL sobre leucócitos, plaquetas, proteínas plasmáticas, e sobre interações entre diferentes células sangüíneas e células endoteliais. Todavia, estudos in vitro mostram que as concentrações de AL atingidas no plasma durante o uso clínico da anestesia peridural não afetam a função plaquetária. Borg e Modig, 5 e outros autores 13 relataram efeitos sobre a hemostasia primária, mas as concentrações necessárias para inibir a agregação paquetária foram muito maiores que os picos de concentração plasmática que ocorrem in vivo. 5;13;46 Diversos mecanismos podem explicar essa discrepância entre os estudos in vitro e in vivo e serão abordados mais à frente nesse texto. Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação 365

1. Efeitos sobre a Agregação Plaquetária: Naesh e cols. 36 avaliaram os efeitos da técnica anestésica e de analgesia pós-operatória sobre a função plaquetária na cirurgia vascular dos membros inferiores. Os autores compararam a anestesia geral com analgesia pós-operatória com opióides pela via intramuscular, com a anestesia peridural que foi prolongada pelo período pós-operatório para analgesia. O parâmetro estudado da função plaquetária foi o limiar de agregação plaquetária induzida pelo ADP. No grupo que recebeu anestesia geral, o limiar de agregação sofreu queda significativa nos dois primeiros dias pós-operatórios. No grupo anestesia / analgesia peridural, o limiar de agregação sofreu aumento significativo, mantendo-se elevado até o primeiro dia pós-operatório. (Figura I) Figura I - Comparação do efeito da técnica de anestesia e analgesia pós-operatória sobre a agregação plaquetária. Adaptado de Naesh et al. 36 (* P < 0,05) Medicina Perioperatória 366 Hollmann e cols. 7 determinaram se o uso da anestesia peridural com lidocaína, em comparação à anestesia geral, afeta o grau de hipercoagulabilidade imediatamente após cirurgias ortopédicas de grande porte (artroplastias de joelho e qaudril). Os autores usaram um método de avaliação da formação do coágulo que permite a avaliação separada da cascata da coagulação (TC Tempo de coagulação) e da função plaquetária (THP Tempo de hemostasia mediado pelas plaquetas - e FTIC Formação de trombo induzido pelo colágeno). No grupo de pacientes que recebeu anestesia geral, os autores demonstraram a existência de um estado de hipercoagulação. Em pacientes tratados com anestesia peridural, houve prevenção da hipercoagulabilidade sem diferenças entre pacientes submetidos a artroplastias do quadril ou do joelho. (Figura II) Henny e cols. 11 estudaram os efeitos da anestesia peridural com bupivacaína e da anestesia geral sobre a coagulação em pacientes submetidos a ressecção transuretral da próstata. Houve um efeito inibitório significativo sobre a agregação plaquetária no grupo peridural. Os dois grupos, entretanto, foram semelhantes nos efeitos sobre parâmetos da coagulação e fibrinólise. Odoom e cols. 13 determinaram que a função plaquetária não se alterou no momento do pico de concentração plasmática de bupivacaína administrada via peridural. Ao contrário, entretanto, houve redução significativa da agregação plaquetária 1 e 3 horas após a administração do AL quando as concentrações plasmáticas de bupivacaína eram consideravelmente menores que aquelas necessárias para

Figura II - Comparação dos efeitos da anestesia geral e peridural sobre a coagulação e agregação plaquetária em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte. Adaptado de Hollmann et al. 7 (* P < 0,05) (TC Tempo de coagulação; THP Tempo de hemostasia mediado pelas plaquetas, e FTIC Formação de trombo induzido pelo colágeno) produzir inibição semelhante in vitro. Esse efeito pode ser devido, em parte, à atenuação da resposta ao estresse exercido pela anestesia peridural, já que, após anestesia geral, esse efeito inibitório sobre as plaquetas não ocorre. 11 2. Efeitos sobre a Coagulação e Fibrinólise: Tuman et al. 24 compararam os efeitos da anestesia / analgesia peridural e da anestesia geral sobre a coagulação em pacientes submetidos a cirurgia vascular dos membros inferiores. A análise pelo TEG mostrou que os pacientes que receberam anestesia geral estavam hipercoaguláveis no período pós-operatório, enquanto os que receberam analgesia peridural mostraram diminuição do ângulo α (taxa de formação do coágulo) e da amplitude máxima (AM) (força do coágulo de fibrina). Esses achados se associaram, clinicamente, a uma menor ocorrência de eventos trombóticos pósoperatórios, e de complicações cardiovasculares e infecciosas. Niemi e cols. 45 compararam a influência da anestesia peridural hipotensiva e da raquianestesia sobre a coagulação e fibrinólise nos períodos intra e pós-operatório de pacientes submetidos a artroplastia total do quadril. As variações na concentração do ativador do plasminogênio tecidual (t-pa) foram maiores no grupo raquianestesia na manhã seguinte à cirurgia. A variação na atividade do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) não diferiu entre os grupos. As concentrações de D-dímero foram significativamente maiores no grupo raquianestesia desde o final da cirurgia até a manhã seguinte. Os pacientes que receberam anestesia peridural hipotensiva apresentaram maior atividade de protrombina (TP) no período pós-operatório, provavelmente por terem sofrido menor consumo de fatores da coagulação, como refletido no menor aumento da concentração de D- dímero. A função da coagulação foi, então, melhor preservada pela anestesia peridural hipotensiva do que pela raquianestesia. Esse efeito foi, pelo menos em parte, devido ao menor sangramento, menor diluição dos fatores da coagulação, e menor ativação da fibrinólise. Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação 367

Efeitos Diretos dos Anestésicos Locais Os AL tipo amida mostraram inibir a função plaquetária e a coagulação. 5;11;16;21;46-48 A agregação plaquetária é inibida por um efeito sobre o fluxo de cálcio citoplasmático. 5;11;21 A bupivacaína inibe a sinalização exercida pela TX A 2 na agregação plaquetária. 16 A lidocaína produz uma fibrinólise anormal in vitro de forma concentração-dependente. 49 A lidocaína, bupivacaína e ropivacaína, no TEG, diminuem a taxa de formação do coágulo e a força do coágulo formado. 16;46-48 Esses efeitos são dependentes da concentração do AL e do tempo a que o sangue testado é exposto ao AL. 17;47;48 Além das evidências laboratoriais, existem achados clínicos que apontam para um efeito direto dos AL sobre a coagulação. A incidência de hematomas da ferida operatória em pacientes submetidos a bloqueio do plexo lombar para artroplastia do quadril foi maior que nos pacientes submetidos a anestesia peridural ou anestesia geral. 50 Infusão peridural em pacientes submetidos a cirurgia vascular preveniu o aumento da coagulabilidade per-operatória e melhorou a evolução pós-operatória. 23;24;51 A administração intravenosa de lidocaína reduziu a incidência de TVP após artroplastia do quadril. 8 Agregação Plaquetária 1. Mecanismos da Ativação Plaquetária: 368 Medicina Perioperatória Produtos biologicamente ativos liberados a partir da lesão de vasos sangüíneos, tais como adenosina difosfato (ADP), TX A 2, adrenalina e enzima proteolíticas, causam a ativação das plaquetas. Os agonistas plaquetários interagem com receptores específicos colocados na superfície celular. Essa interação causa a estimulação da fosfolipase C através de proteínas G. A ativação da fosfolipase C transforma o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2 ) em inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ) e diacilglicerol (DAG). 52 O IP 3 é um segundo mensageiro estimulante que induz um aumento do cálcio (Ca ++ ) intracelular. O cálcio é liberado a partir do sistema tubular denso e alcança o citoplasma através de canais específicos situados na membrana plaquetária. 53 O cálcio é um segundo mensageiro fundamental para a transdução. O aumento do cálcio citoplasmático representa um passo decisivo durante a ativação plaquetária, incluindo adesão, secreção, agregação e atividade pró-coagulante. A secreção ocorre quando a concentração de cálcio citoplasmático atinge determinado limiar. As substâncias liberadas durante a secreção plaquetária contribuem para amplificar a coagulação. Os grânulos alfa das plaquetas contêm fibrinogênio, fator de von Willebrand (vwf), fator plaquetário 4, â-tromboglobulina, trombospondina, e fator de crescimento derivado das plaquetas. Os corpos densos contêm ADP, ATP, Ca ++, e serotonina. 52 O cálcio ativa a fosfolipase C que gera, então, ácido aracdônico a partir dos fosfolipídios da membrana celular. O ácido aracônico é, a seguir, convertido em endoperóxidos cíclicos pela enzima cicloxigenase, e, finalmente, em TX A 2, um potente agonista plaquetário. 52 O DAG ativa a proteína cinase C que fosforila várias proteínas, levando, por fim, à secreção dos grânulos plaquetários. Inibidores plaquetários se ligam a receptores que ativam a adenil-ciclase, enzima que cataliza a síntese de AMP-cíclico a partir do ATP. O AMP-cíclico é um segundo mensageiro inibitório que reduz a reatividade plaquetária ao diminuir a afinidade dos agonistas aos receptores da membrana da plaqueta; inibir a geração de moléculas sinalizadoras ativadoras na via do fosfoinositídeo; ativar a proteína cinase A que estimula o transporte de cálcio citoplasmático de volta para o sistema tubular denso e o efluxo de cálcio; e inibir a atividade da cinase da cadeia leve da miosina. 52 A figura III é uma representação esquemática com o resumo dos mecanismos de ativação e inibição plaquetárias.

Figura III - Mecanismos de ativação e inibição plaquetárias. Adaptado de Kozek-Langenecker AS. 52 (PIP 2 : fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; PLC: fosfolipase C; DAG: diacilglicerol; IP 3 : inositol 1,4,5-trifosfato; Td: sistema tubular denso; PKA: proteína cinase A; FAP: fator de ativação plaquetária; PLA: fosfolipase A 2; Cy: cicloxigenase; TX A 2 : tromboxana A 2; AC: adenilato ciclase) 2. Ações dos Anestésicos Locais sobre as Plaquetas: Achados, como a diminuição da incidência de complicações trombóticas com a infusão venosa de AL, 8 sugerem que alguns dos efeitos benéficos da anestesia peridural podem ser explicados por interações entre mediadores inflamatórios e o AL presente no sangue. Todavia, enquanto diferentes estudos mostraram um efeito antitrombótico da anestesia regional e dos AL, e estudos in vitro determinaram que os AL diminuem a agregação plaquetária, 5;11;13 outros estudos sobre os efeitos dos AL sobre a coagulação apresentaram resultados conflitantes. A bupivacaína e a lidocaína demonstraram uma forte inibição da função plaquetária in vitro. 5 Foi demonstrada inibição plaquetária in vivo com a administração peridural de bupivacaína 11 que também reduziu a AM na TEG. 24 In vivo, a anestesia peridural com bupivacaína inibe a agregação plaquetária em concentrações bem menores que aquelas necessárias in vitro para inibição semelhante. 13 In vitro, a bupivacaína não afetou a TEG ou inibiu a agregação plaquetária quando nas concentrações plasmáticas atingidas clinicamente após anestesia peridural. 19;20;54 Outros estudos também não demonstraram efeitos antiplaquetários dos AL. Concentrações intracelulares de bupivacaína elevadas e maiores que a concentração plasmática sublimiar para a inibição da agregação podem explicar esses efeitos inibitórios.a anestesia regional com lidocaína não exerceu efeito significativo sobre a agregação plaquetária, os níveis de â-tromboglobulina, e a AM na TEG. 55 A anestesia regional com bupivacaína não alterou os níveis de â-tromboglobulina. 42 Outros modelos de estudo mostraram resultados diferentes da ação dos AL sobre a agregação plaquetária. 5;14;56 A lidocaína, bupivacaína e ropivacaína apresentaram apenas efeitos limitados sobre a agregação plaquetária induzida in vitro pelo TX A 2. 57 Enquanto muitos estudos in vitro requerem concentrações de AL acima da faixa clinicamente relevante para demonstrar um efeito antiagregante plaquetário, estudos in vivo demonstram efeitos Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação 369

Medicina Perioperatória iguais ou semelhantes aos primeiros, mas usando concentrações clinicamente relevantes. Essas aparentes discrepâncias entre os estudos in vitro e in vivo ainda não podem ser explicadas. Todavia, provavelmente, se devem à existência de múltiplos alvos moleculares, potencializando, assim, as respostas produzidas in vivo pelos AL. Naturalmente, tal fato não ocorre nos modelos simplificados produzidos in vitro. Outra explicação pode ser a existência de um efeito tempo-dependente já que a exposição in vivo aos AL é mais prolongada. Todavia, infelizmente, pouco ainda se sabe sobre os mecanismos moleculares que baseiam esses efeitos dos AL. Foi observada uma importante correlação entre os níveis plasmáticos de bupivacaína, o tempo de incubação do AL, e a inibição da agregação plaquetária, sugerindo que o efeito antiplaquetário é causado pelo próprio AL. 13 Odoom e cols. 13 estudaram o efeito da bupivacaína administrada pela via peridural sobre a agregação plaquetária. O tempo de incubação do AL após a administração peridural exerceu a principal influência sobre a inibição da agregação. Um intervalo de uma hora entre o pico plasmático do AL e a agregação plaquetária máxima foi impressionante. Em suporte a esse achado, atribuindo um efeito direto dos AL, Cooke e cols. 8 verificaram que a aplicação de um bolo intravenoso de lidocaína, seguido da sua infusão contínua por 6 dias pós-operatórios (concentração plasmática 4 x 10-6 a 2 x 10-5 M) reduziu o risco de TVP sem aumentar o sangramento ou as necessidades de hemotransfusão em pacientes submetidos a cirurgias eletivas do quadril. Após a interrupção da infusão do AL, 41% dos pacientes desenvolveram TVP. O aumento do período de exposição dos receptores do TX A 2 aos AL aumenta a sensibilidade a esses compostos. 58 A exposição prolongada aos AL mimetiza a situação clínica ocorrida durante a analgesia peridural. Ao contrário, no estudo de Borg e Modig 5 a inibição da agregação plaquetária necessitou de uma concentração 25 vezes maior de bupivacaína que a descrita no estudo de Odoom e cols. 13 Como naquele estudo o tempo de incubação foi de apenas 5 minutos, Odoom e cols. 13 levantaram a hipótese de que haveria um acúmulo de bupivacaína nas plaquetas, explicando o lapso de tempo para o efeito máximo. Apesar dos resultados aparentemente desencontrados, Borg e Modig 5 também demonstraram que o efeito antiagregante é diretamente proporcional ao tempo de incubação do AL. Kohrs e cols. 16 estudaram através da TEG e do TCA os efeitos da exposição prolongada à bupivacaína sobre a coagulação e sobre a inibição da TX A 2. Os autores concluíram que a bupivacaína, em concentrações semelhantes àquelas presentes no sangue durante anestesia peridural (1-2 µg.ml -1 ou 3-6 µmol.l -1 ), 59 afeta os parâmetros da TEG e prolonga o TCA. A incubação do sangue com bupivacaína aumentou significativamente o TCA. A combinação da bupivacaína com antagonista da TX A 2 produziu um aumento no TCA maior que o aumento produzido pela incubação isolada com o antagonista, sugerindo que a bupivacaína bloqueia outra(s) etapa(s) na cascata da coagulação além da sinalização pelo TX A 2. O antagonista da TX A 2 não induziu prolongamento no TCA maior que aquele causado pela bupivacaína isoladamente, indicando que a bupivacaína também age como um antagonista da sinalização pelo TX A 2. Na TEG, a incubação por 1 hora com bupivacaína causou um aumento dos parâmetros r (aumentou o tempo para o início da formação de fibrina) e κ (lentificou o crescimento do coágulo), e uma diminuição da AM (diminuiu a força do coágulo). Esses dados também sugerem que a bupivacaína age em múltiplos passos do processo de coagulação. 3. Mecanismos de Ação: 370 Os AL fluidificam e desorganizam os componentes das membranas celulares, e assim, estimulam ou inibem seus sistemas enzimáticos. 60 Os AL afetam diferentes funções da membrana ao

induzirem, reversivelmente, mudanças conformacionais e alterações funcionais. O mecanismo de ação exato ainda não está totalmente compreendido, mas parece envolver a interação com proteínas da membrana 61 e lipídeos, 62 interferindo, então, com o citoesqueleto 63 e com o funcionamento de canais iônicos e de enzimas ligadas à membrana. 64 Os AL podem agir diretamente sobre alguns receptores e suas vias de sinalização (Pg E 2, 65 TX A 2, 66 e ácido lisofosfatídico 67 ) que estão envolvidos nos processos de inflamação, ativação plaquetária, nocicepção, e dor periférica. Foi demonstrada a ocorrência de importante inibição desses receptores pelos AL absorvidos a partir do espaço peridural, e sua ação confirmada em diferentes modelos experimentais. 7;16 Nas plaquetas, os AL estabilizam suas membranas, 68 inibindo a liberação dos grânulos alfa, 69 a agregação, 5;21 e a sinalização pelo TX A 2. 70 Além dos efeitos sobre as plaquetas, os AL apresentam um efeito estabilizante sobre leucócitos e células endoteliais. Propôs-se que os AL inibiriam a adesão e migração transendotelial dos leucócitos, 71 prevenindo, assim, lesão endotelial e diminuindo a ocorrência de trombose. A inibição da agregação e da secreção plaquetárias ocorre através do bloqueio da mobilização do cálcio armazenado nas reservas intracelulares e do influxo de cálcio através da membrana da plaqueta. 5;21;72 A dibucaína e da tetracaína agem sobre o ionóforo de cálcio antagonizando os processos cálcio-dependentes da ativação plaquetária. 21 Os AL também interferem em outras vias da agregação plaquetária. Diversos estudos in vivo e in vitro mostraram que os AL inibem significativamente a liberação de tromboxanos. Em um estudo em que se investigou o efeito da bupivacaína sobre a coagulação, os autores demonstraram que esse AL prolongou o tempo de coagulação em concentrações clinicamente relevantes, e que o efeito é mediado, pelo menos em parte, pela inibição da sinalização pelo TXA 2. 16 Outros autores também confirmaram o efeito inibitório da lidocaína, ropivacaína e bupivacaína sobre a agregação plaquetária induzida pelo TXA 2, apesar de terem sido necessárias concentrações elevadas dos AL. 57 Lo e cols. 57 estudaram os efeitos da lidocaína, bupivacaína e ropivacaína sobre a agregação plaquetária induzida pelo TX A 2 em um modelo in vitro. Todos os três AL inibiram a agregação induzida por um análogo do TX A 2 de forma concentração-dependente enquanto a bupivacaína foi o AL mais potente. Os autores concluíram que os AL lidocaína, bupivacaína e ropivacaína apresentam apenas uma capacidade limitada de inibirem a agregação plaquetária induzida pelo TX A 2, e concentrações anestésicas clinicamente relevantes não desempenharam ação importante sobre a agregação plaquetária induzida pelo TX A 2 Hönemann e cols. 9 investigaram os efeitos da lidocaína, bupivacaína e ropivacaína sobre a sinalização exercida pelo TX A 2. Os autores estudaram o efeito dos AL sobre a liberação intracelular de cálcio mediada pelo receptor do TX A 2. Cada um dos 3 AL testados inibiu de forma concentração-dependente, reversível, e estereoseletiva o efeito do TX A 2 sobre os níveis intracelulares de cálcio. A lidocaína foi o AL testado menos potente. A bupivacaína exerceu o efeito mais intensamente, enquanto a ropivacaína teve papel intermediário. Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação Coagulação e Fibrinólise Após o trauma, ocorre no período peri-operatório um aumento dos fatores da coagulação que pode, em parte, contribuir para a ocorrência de trombose. Bredbacka e cols. 73 demonstraram uma liberação significativamente menor de fator VIII e fator de von Willebrand em pacientes submetidos a anestesia peridural, quando comparada à anestesia geral. Por outro lado, as atividades dos fatores II e X permaneceram inalteradas no estudo de Henny e cols. 11 371

Medicina Perioperatória Os efeitos dos AL sobre a coagulação e a fibrinólise foram avaliados pela TEG. 16;17;47;48;74 A bupivacaína, lidocaína, ropivacaína e levobupivacaína diminuem a AM (força do coágulo) in vitro de modo concentração-dependente. 16;17;46;47;49 A bupivacaína, em concentrações semelhantes àquelas presentes no sangue durante anestesia peridural (1-2 µg.ml -1 ) causou um aumento dos parâmetros r (aumentou o tempo para o início da formação de fibrina) e κ (lentificou o crescimento do coágulo). 16 A lidocaína e a ropivacaína aumentaram o tempo de coagulação (ê) em altas concentrações. 17;47 Existem evidências conflitantes quanto aos efeitos dos AL sobre o ângulo (indicador da taxa de formação do coágulo). Alguns autores identificaram uma redução do α com a lidocaína, bupivacaína e ropivacaína. 46-49 Outros, porém, não verificaram esse efeito. 16;17 A levobupivacaína 2,5 mg.ml -1 causou apenas redução da AM. Ao contrário da lidocaína, 17;46;47;49 a levobupivacaína não determinou nenhum efeito sobre o tempo de reação (r) e a fibrinólise. 74 Essas diferenças nos resultados descritos podem refletir diferenças na metodologia dos diferentes estudos (concentrações estudadas e tempo de incubação) ou uma diferença na potência anticoagulante dos diferentes AL. Doses equianalgésicas de lidocaína causaram efeitos anticoagulantes mais profundos que a bupivacaína. 46;47 Tobias e cols. 49 usaram a TEG para avaliar a interferência da lidocaína na coagulação. Nesse estudo, a lidocaína alterou significativamente a coagulação e a fibrinólise do sangue quando usada nas três maiores concentrações estudadas (0,25; 0,5 e 1%). A maior concentração estudada (1%) determinou alteração em todas as variáveis da TEG. A AM e o ângulo α diminuíram significativamente com as duas maiores concentrações de lidocaína (0,5 e 1%). Houve um aumento significativo na fibrinólise (Lys 30) nas concentrações de lidocaína de 0,25 e 0,5%. A Figura IV mostra a progressão da TEG quando o sangue foi exposto a concentrações crescentes de lidocaína. Figura IV - Efeitos da lidocaína em concentrações crescentes sobre a tromboelastografia. Adaptado de Tobias e cols. 49 372

A incubação do sangue com bupivacaína 1µmol.l -1 e 10 µmol.l -1 aumentou significativamente o TCA. 16 Além de um efeito sobre a agregação plaquetária, na sinalização pelo TX A 2, a bupivacaína, provavelmente, também exerce uma ação inibitória sobre outros locais da cascata da coagulação. A afirmação se baseia no fato de que a incubação da bupivacaína juntamente com antagonista do TX A 2 produziu um prolongamento no TCA maior que o aumento causado pela incubação isolada com o antagonista do TX A 2. (Figura V) Figura V - Efeitos da bupivacaína sobre o tempo de cagulação ativado (TCA). Adaptado de Kohrs e cols. (Bupi 1: bupivacaína 1µmol.l -1 ; Bupi 10: bupivacaína 10 µmol.l -1 ; SQ 29548: antagonista TX A 2 ) (* P < 0,05 em relação ao controle; # P< 0,05 em relação a Bupi 1) Diferentes estudos também demonstraram existir uma ação da anestesia regional sobre a atividade fibrinolítica. A anestesia peridural aumenta a atividade fibrinolítica ao prevenir a liberação pós-operatória do PAI-1, 51 aumentar a concentração basal de ativadores do plasminogênio, e aumentar a liberação de ativadores do plasminogênio pelo endotélio vascular. 12 Além disso, os níveis de antitrombina III, o principal inibidor da atividade da trombina, e que diminui progressivamente durante o período pós-operatório imediato, retorna às concentrações pré-operatórias mais rapidamente em pacientes que receberam AL pela via peridural. 75 Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação Ação Sobre o Endotélio Vascular O endotélio vascular exerce um importante papel na prevenção da trombose vascular. As células endoteliais, pelo seu conhecido efeito de inibirem a agregação plaquetária e a vasoconstricção através da liberação de prostaciclina (PGI 2 ) e óxido nítrico (NO), 76;77 protegem o vaso sangüíneo da trombose excessiva durante a primeira etapa da cascata da coagulação. Esse papel é especialmente importante na cirurgia vascular, no processo anti-trombótico durante a reperfusão. 78 O início do processo de trombose após a lesão vascular envolve a adesão das plaquetas ao colágeno da matriz subendotelial. 78 As plaquetas aderidas são estimuladas promovendo a sua agregação. O processo de agregação plaquetária promove a secreção dos grânulos plaquetários cujos mediadores amplificam a resposta de agregação e aumentam a cascata da coagulação subseqüente. 373

Az-ma e cols. 77 avaliaram a influência da lidocaína sobre o efeito antiagregante promovido por células endoteliais da aorta de porcos. O efeito anti-agregante basal (ou seja, sobre células não ativadas pela bradicinina) das células endoteliais não foi alterado pela pré-incubação com lidocaína em concentrações até 37 mm (10 mg.ml -1 ). Por outro lado, a lidocaína inibiu a resposta antiagregante produzida pelas células endoteliais ativadas pela bradicinina de forma concentraçãodependente. Dessa forma, a lidocaína inibe o efeito anti-agregante das células endoteliais, mas essa ação só ocorre na presença de ativação das células endoteliais. No mesmo estudo, 77 a lidocaína não modulou a concentração efetiva de NO e PGI 2 para a antiagregação, enquanto o próprio AL mostrou um efeito anti-agregante concentração-dependente sobre as plaquetas. Esse achado indica que a sensibilidade das plaquetas ao NO e à PGI 2 não é afetada pela lidocaína. É provável, então, que a lidocaína reduza a liberação de NO e PGI 2 pelas células endoteliais estimuladas pela bradicinina. Todavia, não se sabe, ainda, como a lidocaína exerce esse efeito. É possível que o mecanismo envolva alterações induzidas pelo AL na concentração citoplasmática de cálcio, um segundo-mensageiro fundamental para a síntese de diferentes mediadores. 79 Tampão Sangüíneo 374 Medicina Perioperatória Apesar de diversos mecanismos serem responsáveis pelo alívio produzido pelo tampão sangüíneo na cefaléia após punção da dura-mater, o seu efeito terapêutico duradouro depende primariamente da capacidade do sangue autólogo coagular no espaço peridural e bloquear o orifício na dura-mater. Os AL, quando estudados in vitro, prejudicaram a agregação plaquetária, 5;11 e aumentaram a fibrinólise. 49 Esses efeitos ocorrem com concentrações do AL que podem ocorrer no espaço peridural até horas após a realização do bloqueio peridural. Não se sabe se os efeitos mostrados pelos AL nesses experimentos têm importância clínica quando da realização do tampão sangüíneo. Por isso, diferentes estudos foram realizados no intuito de avaliar se a realização de um tampão sangüíneo após a administração peridural de AL poderia determinar prejuízo a sua eficácia. Mesmo sendo conhecida a massa anestésica inicialmente injetada no espaço peridural, não é tarefa simples determinar sua concentração ao longo do tempo. Como a concentração do AL dependerá da absorção relativa do AL e de seu diluente, o AL poderá se tornar mais concentrado do que quando da injeção inicial. Por outro lado, o líquor que extravasa após a perfuração da duramater pode diluir ou lavar o AL. Além disso, na situação clínica, não se sabe como sangue e AL se misturam no espaço peridural após a realização do tampão. É possível que a mistura não seja tão homogênea como ocorre durante os testes ex vivo. Porter e cols. 48 estudaram os efeitos de diferentes concentrações de ropivacaína sobre a coagulação e fibrinólise através da TEG. O objetivo dos autores foi mimetizar as concentrações do AL atingidas no espaço peridural quando da realização do tampão sangüíneo. A ropivacaína produziu alterações marcantes no ângulo alfa (á - diminuição) e no tempo de coagulação (ê - prolongamento). Entretanto, apesar de estatisticamente significativas, as alterações nesses parâmetros da TEG não ocorreram além da faixa da normalidade, e não foram consideradas clinicamente importantes. A magnitude dos resultados encontrados com a ropivacaína foi pequena quando comparada ao controle com sangue total, ou aos efeitos produzidos pela lidocaína em estudo anterior, 49 no qual as concentrações estudadas foram equivalentes às estudadas com a ropivacaína. Com isso, os autores concluíram que a ropivacaína não produz efeitos clinicamente significativos sobre a coagulação e a fibrinólise, e, por conseginte, sobre a eficácia do tampão sangüíneo. Os mesmos autores, entretanto, em outro estudo, 80 verificaram que a ropivacaína, em concentrações que podem ocorrer no espaço peridural, exerce um efeito concentração-dependente

sobre a função plaquetária. Nesse estudo, os autores concluíram que a função plaquetária foi inibida pelas concentrações mais altas de ropivacaína (3,75 e 1,88 mg.ml -1 ). Como essas concentrações podem ocorrer no espaço peridural quando da realização do tampão sangüíneo, a eficácia profilática ou terapêutica do tampão poderá ser prejudicada. Não ocorreu efeito clínico significativo com o uso das menores concentrações de ropivacaína (0,01 e 0,001 mg.ml -1 ), sendo a última correspondente àquela concentração venosa que ocorre durante analgesia peridural com ropivacaína. A aparente inconsistência entre os dois resultados pode ser explicada pelos diferentes testes aplicados. Além disso, outros fatores, além da função plaquetária, podem influenciar os parâmetros da TEG, como o fibrinogênio e a atividade dos fatores da coagulação. Leonard e cols. 74 usando a TEG, testaram a hipótese de que a levobupivacaína em concentrações atingidas no espaço peridural quando da realização de tampão sangüíneo profilático (2,5 mg.ml -1 ) e na circulação sistêmica quando da administração peridural (2,5 µg.ml -1 ) teriam influência sobre a coagulação e fibrinólise. Nenhuma concentração estudada de levobupivacaína alterou os parâmetros r, α, lys 30. Apenas a AM sofreu uma redução com a concentração de 2,5 mg.ml -1 devido a um efeito direto do AL. Tobias e cols. 46 compararam os efeitos da lidocaína (0,5% e 1%) e da bupivacaína (0,125% e 0,25%) sobre a coagulação sangüínea através da TEG. Todas as concentrações de lidocaína e de bupivacaína produziram alterações na coagulação. O ângulo á e a AM foram reduzidos significativamente por todas as concentrações estudadas de lidocaína e bupivacaína. Assim como no estudo de Feinstein e cols. 21, só ocorreu fibrinólise significativa nas menores concentrações dos AL (lidocaína 0,5% e de bupivacaína 0,125%). As amostras de sangue tratadas com as maiores concentrações de lidocaína e de bupivacaína geraram um coágulo lento (r aumentado, e á diminuído) e fraco (MA diminuída). Os efeitos produzidos por concentrações clinicamente equivalentes foram mais pronunciados com a lidocaína do que com a bupivacaína, tanto nas concentrações maiores, quanto nas menores concentrações. Os efeitos dos AL sobre a coagulação de mulheres parturientes foram estudados por Siau e cols. 81 Os autores avaliaram através da TEG se lidocaína 0,25%, bupivacaína 0,125%, ropivacaína 0,125% e levobupivacaína 0,125% causam prejuízo à coagulação nessa população de pacientes em que o tampão sangüíneo é realizado freqüentemente e que apresenta um estado natural de hipercoagulabilidade. Os AL não causaram alterações de hipocoagulabilidade no perfil do TEG em parturientes in vitro. As amostras de sangue tratadas com os AL mantiveram um padrão de hipercoagulabilidade. Esses achados sugerem que a presença residual de AL no espaço peridural não afeta a eficácia do tampão sangüíneo administrado profilaticamente em pacientes obstétricas. (Figura VI) Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação Interações com outras Drogas As ações determinadas pelos AL sobre a coagulação, mesmo quando de pequena magnitude, podem se somar aos efeitos de outras drogas ou estados patológicos produzindo uma maior alteração da coagulação. A adrenalina adicionada às soluções anestésicas pode agir como um pró-coagulante ao potencializar a estimulação da reação de secreção das plaquetas pelo ADP. Dessa forma, a adrenalina poderia se contrapor ao efeito anticoagulante dos AL. Por outro lado, como a adrenalina diminui a absorção dos AL, o efeito sobre a coagulação poderá ser aumentado in vivo devido ao aumento do tempo de exposição e da fração não absorvida do AL. 375

Figura VI - Efeitos da bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína e lidocaína sobre os parâmetros da tromboelastografia em parturientes. Adaptado de Siau e cols. 81 (P > 0,05) Medicina Perioperatória Usando a TEG, a enoxaparina produz um aumento dose-dependente do tempo de reação (r) e do tempo de coagulação (ê), e uma redução do ângulo á. 82 A levobupivacaína, por sua vez, produz uma diminuição dose-dependente da AM na TEG. 74 Leonard e cols. 83 estudaram o efeito da potencial interação entre a enoxaparina e a levobupivacaína sobre a coagulação. A levobupivacaína foi estudada nas concentrações de 2,5 mg.ml -1 (simula a concentração no espaço peridural na realização de tampão sangüíneo profilático imediatamente após a administração peridural do AL) e de 2,5 ìg.ml -1 (simula a concentração plasmática atingida pelo AL após administração peridural). A concentração de levobupivacaína 2,5 mg.ml -1 (mas não a de 2,5 ìg.ml -1 ) determinou um aumento no tempo de reação (r) e no tempo de coagulação (ê), além de uma redução da AM e do ângulo á, quando comparada aos controles pré e pós-enoxaparina A levobupivacaína na concentração de 2,5 ìg.ml -1 não produziu alterações nos parâmetros da TEG, indicando que o efeito é concentração-dependente, e que as concentrações plasmáticas de levobupivacaína produzidas após administração peridural não aumentam o efeito da enoxaparina sobre a coagulação. Por outro lado, os resultados encontrados sugerem que a presença da enoxaparina aumentou os efeitos da levobupivacaína 2,5 mg.ml -1 sobre a coagulação, já que tais efeitos não foram encontrados em estudo anterior quando a levobupivacaína foi testada sem a presença da enoxaparina. 74 Conclusão 376 Apesar dos AL modularem a coagulação, fibrinólise, inflamação e agregação plaquetária, sem, entretanto, aumentarem o sangramento peri-operatório e o risco de infecções, os mecanismos desses efeitos permanecem desconhecidos.

Há poucos estudos tratando da administração sistêmica de AL. Com isso, a diferenciação entre os efeitos sistêmicos diretos dos AL e os efeitos do bloqueio peridural não pode, ainda, ser feita. Os sistemas envolvidos na agregação plaquetária e coagulação são tão complexos que qualquer modelo laboratorial usado para seu estudo será uma simplificação grosseira e não representará, necessariamente, os eventos ocorridos clinicamente. Mesmo que a ação anestésica em um dado segmento seja insuficiente para produzir um efeito completo no modelo experimental, clinicamente, um efeito modesto dos AL sobre múltiplos segmentos das vias envolvidas na trombose poderá causar o efeito clínico. Assim, é possível que os AL afetem, em paralelo, diversas etapas na agregação e cascata da coagulação que não podem ser reproduzidas em laboratório pelo estudo de parâmetros isolados. Em segundo lugar, in vivo, existe o fator tempo de exposição. Durante a anestesia peridural, os pacientes são expostos aos AL por várias horas, enquanto, in vitro, os tempos de incubação raramente ultrapassam 30 min ou 1 h. Uma terceira explicação para a diferença entre estudo in vivo e in vitro trata dos efeitos anti-inflamatórios dos AL. Os AL previnem a superestimulação das respostas inflamatórias, sem, entretanto, prejudicar as defesas do paciente. Com isso, por analogia, é possível que os AL impeçam a hipercoagulabilidade induzida pela cirurgia sem afetar os processos normais da agregação plaquetária e da coagulação. Referências Bibliográficas 1. Scholz A. Mechanisms of (local) anaesthetics on voltage-gated sodium and other íon channels. Br J Anaesth 2002; 89:52-61. 2. Hollmann MW, Fischer LG, Byford AM, et al. Local anesthetic inhibition of µ1 muscarinic acetylcholine signaling. Anesthesiology 2000; 93:497-509. 3. Rodgers A, Walter N, Schug S, et al. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia: results from overview of randomisd trials. BMJ 2000; 321:1493-1505. 4. Modig J. Role of lumbar epidural anaesthesia as antithrombotic prophylaxis in total hip replacement. Acta Chir Scand 1985; 151:589-594. 5. Borg T, Modig J. Potential anti-thrombotic effects of local anesthetics due to their inhibition of platelet aggregation. Acta Anaesthesiol Scand 1985; 29:739-742. 6. Modig J. Influence of regional anesthesia, local anesthetics, and sympathicomimetics on the pathophysiology of deep vein thrombosis. Acta Chir Scand 1989; 550(Suppl):119-124. 7. Hollmann MW, Wieczorek KS, Smart M, Durieux ME. Epidural anesthesia prevents hypercoagulation in patients undergoing major orthopedic surgery. Reg Anesth Pain Med 2001; 26:215-222. 8. Cooke ED, Bowcock AS, Lioyd MJ, Pilcher MF. Intravenous lignocaine in prevention of deep venous thrombosis after elective hip surgery. Lancet 1977; 2:797-799. 9. Hönemann CW, Hahnenkamp K, Podranski T, et al. Local anesthetics inhibit thromboxane A2 signaling in Xenopus oocytes and human K562 cells. Anesth Analg 2004; 99:930-937. 10. Modig J, Borg T, Karlstrom G, Maripuu E, Sahlstedt B. Thromboembolism after total hip replacement: role of epidural and general anesthesia. Anesth Analg 1983; 62:174-180. 11. Henny CP, Odoom JA, Ten Cate JW, et al. Effects of extradural bupivacaine on the haemostatic system. Br J Anaesth 1986; 58:301-305. 12. Modig J, Borg T, Bagge L, Saldeen T. Role of extradural and general anaesthesia in fibrinolysis and coagulation after total hip replacement. Br J Anaesth 1983; 55:625-629. 13. Odoom JA, Dokter PW, Sturk A, et al. The influence of epidural analgesia on platelet function and correlation with plasma bupivacaine concentrations. Eur J Anaesthesiol 1988; 5:305-312. 14. Luostarinen V, Evers H, Lyytikaeinen MT, et al. Antithrombotic effects of lidocaine and related compounds Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação 377

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