AVANÇOS DA IMUNO-ONCOLOGIA NO TRATAMENTO DO CANCER! Avanços, Conquistas e Grandes Desafios Leandro Brust Auditoria em Oncologia e Biologia Molecular/Genética Diretor Técnico CYTOGENE Diagnósticos Moleculares Doutorando em Biotecnologia MBA Gestao Financeira, Auditoria e Controladoria FGV Pesquisador Clínico
Declaração de Conflito de Interesses Trabalho na pesquisa clinica com diversas companhias farmacêuticas nacionais e internacionais (35 estudos internacionais); Trabalho como auditor em oncologia para várias operadoras em saúde desde o ano 2000; Já atuei como membro de Advisory Board de empresas do ramo farmacêutico; Sou fundador e sócio da empresa CYTOGENE DIAGNÓSTICOS MOLECULARES;
A mortalidade no câncer até então...
A SOBREVIDA DOS PACIENTES ONCOLÓGICOS EM UMA NOVA ERA https://www.elsevier.com/connect/two-major-cancer-therapies-may-work-better-together-say-researchers-at-md-anderson
O câncer é uma doença policlonal e sobretudo imunomediada
Múltiplos alvos, mas com respostas ainda limitadas na maioria das vezes
O sistema imunológico! A qualquer momento temos no nosso organismo adulto 50 BILHÕES de neutrófilos maduros; Um adulto saudável tem em média 10.000.000.000.000 linfócitos circulantes (TRILHÕES);
Qual você acha que seria possivelmente a estratégia mais assertiva? 10 trilhões de linfócitos?
Repensando sobre o câncer hoje...
Em uma pneumonia onde o paciente falhou a um determinado antibiótico, o médico tentou outro e falhou, você arriscaria usar novamente o primeiro? No tratamento do câncer possivelmente sim, em um futuro não tão distante!
21,4% das pacientes Her 2 +++ virou Her 2 negat após a quimioterapia antes da cirurgia!!! 8,4% das pacientes FISH + ficaram FISH após a quimioterapia, antes da cirurgia!!! Niikura, N et al., 2015
Repensando sobre o câncer hoje...
Andor, N et al., 2016
Conclusões 1 # O câncer, ao que se sabe hoje, parece nascer de um ou mais SERES (células). Na medida em que ele evolui, novas populações celulares vão dominando e assumindo compromissos orgânicos diferentes (POLICLONALIDADE); # uma única via molecular pode ser relevante para alguns tumores, mas para a imensa maioria deles ela representa apenas mais uma alternativa para a sobrevivência da espécie ; # ACABOU ou ACABARÁ o tempo em que vamos olhar para um exame anátomo patológico pregresso e achar que estamos tratando a mesma doença (REBIOPSIAS);
Repensando sobre o câncer hoje...
Via do PD-L1 MHC + tumor antigen Tumor cell Death PD-L1 Inhibited T cell Nivolumab PD-L2 Nivolumab Cytokines, cytolytic molecules Slide do autor Tumor Microenvironment 20
CÂNCER DE PULMAO AVANÇADO, com falha prévia ao tratamento
Nivolumab: Sobrevida Global em 2 diferentes tipos de tumores - Fase III LUNG CHECKMATE-017 (2L SQ NSCLC) January 11, 2015 Phase 3 stopped early because of superior OS Robert, C et al., 2015 Borghaei, H et al., 2015 Weber, JS et al., 2015 Brahmer, J et al., 2015 CHECKMATE-057 (2L NSQ NSCLC) April 17, 2015 Phase 3 stopped early because of superior OS
Nivolumab: Sobrevida Global em 2 diferentes tipos de tumores - Fase III MELANOMA Robert, C et al., 2015 Borghaei, H et al., 2015 Weber, JS et al., 2015 Brahmer, J et al., 2015 CHECKMATE-066 (1L Melanoma) June 24, 2014 Phase 3 stopped early because of superior OS CHECKMATE-037 (2L+ Melanoma) September 29, 2014 Phase 3 positive results
Nivolumab Quimioterapia convencional
Em um futuro próximo, a imunoterapia no câncer pode se tornar o QUARTO PILAR NO TRATAMENTO DO CÂNCER, junto com a quimioterapia, com a cirurgia e com a radioterapia!
Pseudoprogressão: CUIDADOS ESPECIAIS Topalian SL et al. N Engl J Med. 2012. 366:2443-2454
Material destinado a médicos e outros Profissionais de Saúde Reações Adversas GASTROINTESTINAL Sinais e sintomas como: Diarreia Dor Abdomnal Presença de sangue ou muco nas fezes Perfuração intestinal Sinais de perfuração Ileu Febre Em pacientes sintomáticos, exclua outras etiologias Em casos de persitência ou piora dos sintomas, considerar exame endoscópico. FÍGADO Sinais como: Valores anormais de Função Hepática (TGO, TGP) e bilirrubina total. Exclua outras etiologias ou malignidades Monitore com maior frequencia paramêtros de Função Hepática até resolução. PELE Sintomas como: Erupção cutânea Prurido A menos que outra etiologia tenha sido identificada, sinais e sintomas de dermatite devem ser considerados imunorrelacionados. NEUROLÓGICO Sintomas como: Fraqueza uni/bilateral Alterações sensoriais Parestesia ENDOCRINO Sinais e sintomas como: Fadiga Cefaleia Alteração do status mental Dor abdominal Alteração do hábito intestinal Hipotensão Alteração de parametros laboratoriais função endócrina e bioquímica Hipofisite Insuficiência Adrenal (incluindo crise adrenal) Hiper ou hipotireoidismo Sintomas não específicos - relação com outras causas (exmeta cerebral) OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS incluindo manifestações oculares 1. Bula de YERVOY (ipilimumabe). 2. Hodi, F. et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. NEJM 2010.
Reações Adversas Pneumonitis (anti-pd1) Rash (anti-ctla-4) 1 Reticular erythematous rash Perivascular lymphocyte infiltrate extending into epidermis Colonoscopy Histopathology Bowel oedema and ulceration in the descending colon Focal active colitis (left) with crypt destruction, loss of goblet cells, and neutrophilic infiltrates in the crypt epithelium (right)
Uma nova era... MUITA INFORMAÇÃO!
NOSSO DNA O genoma humano possui aproxim. 3 BILHÕES de PB
Arquivo de bases lidas (NCBI, março de 2015): 350.000.000.000.000.000 Em 2014 foram lidas nos centros maiores 40 petabases (40 milhões de gigabases)
30% dos gastos com o Medicare (EUA) são atribuíveis a 5% dos usuários que morrem anualmente; 1/3 dos gastos no último ano de vida são feitos no último mês de vida; Maiores gastos com os cuidados não levaram a uma melhor evolução (EOL);
E agora, qual caminho seguiremos? ECONOMIA EM FÁRMACOS! (racionalização) BOA SELEÇÃO DOS TRATAMENTOS! PARCEIROS BEM SELECIONADOS! AUDITORIAS QUALIFICADAS!
ESCORE IMUNOLÓGICO Reflexão 1
Reflexão 2 FARMACOGENÔMICA (teste feito apenas uma vez na vida da pessoa) Foca-se na identificação de variantes genéticas que influenciam : # O efeito de drogas (farmacocinética) como é absorvida; como é distribuída; como é metabolizada; como é eliminada;
Reflexão 2 FARMACOGENÔMICA # O efeito de drogas (farmacodinâmica) como o alvo pode ser alterado; como a via biológica pode ser alterada;
NOSSO DNA O genoma humano possui aproxim. 3 BILHÕES de PB
Reflexão 2 FARMACOGENÔMICA
Nos EUA, em 2015: 700 milhões de receitas readequadas conforme o perfil genômico do paciente
Reflexão 3 Já tentamos: # atacar as fraudes; # reduzir erros; # aplicar códigos de conduta (protocolos); # educar os pacientes; # implementar melhores registros eletrônicos; Mas...
Hoje: Reflexão 3 LUCRATIVIDADE AUMENTO DE VOLUME DE SERVIÇOS; Uma nova visão: LUCRATIVIDADE ENTREGA DE BONS RESULTADOS;
Reflexão 4 Mensurando resultados...
Reflexão 5 Gerando VALOR
Ponderações Finais a ciência está mudando a forma como devemos encarar o câncer; estamos presenciando o surgimento de uma nova era, o chamado quarto pilar no tratamento do câncer; terapias com o alvo PD1 ou PD-L1 ou PD-L2 NÃO são doença específicas; o câncer é uma doença policlonal e dinâmica; logo, o que pensamos dele em uma pessoa pode mudar ao longo das terapias empregadas;
Ponderações Finais o volume de informações geradas anualmente tem ultrapassado a nossa capacidade de analisar, pensar e prospectar de forma antecipada; já existem tecnologias, conhecimentos ou projetos que objetivam otimizar recursos nesta nova onda de conquistas terapêuticas; o mínimo domínio de tais tecnologias está intimamente relacionado com a subsistência dos pagadores (OPERADORAS);
Ponderações Finais as conquistas são reais e consistentes. Não podemos misturar a nossa angustia econômica com o progresso da ciência. A discussão financeira deve correr em paralelo, ou melhor, de forma antecipada; por mais que consigamos negociar preços, criar serviços próprios, etc... os custos serão elevados; 20% dos pacientes tratados com câncer de pulmão avançado estão ainda vivos depois de 5 anos! (reumatologia?)
Palavras para se lembrar CONQUISTAS REAIS E CONSIDERÁVEIS PRESTADORES PARCEIROS AUDITORIA QUALIFICADA QUALIFICACAO DOS PRESTADORES VALOR FARMACOGENÔMICA LUCRO E BONS RESULTDOS
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