Tratamento da Doença do Enxerto contra o Hospedeiro Aguda (DECHa) pós-transplante de medula óssea com a infusão de células mesenquimais multipotentes. Dimas Tadeu Covas Professor Titular em Hematologia e Hemoterapia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo - USP 1
Mapa da Apresentação 1. DECHa Classificação, patogênese 2. Tratamento da DECHa com CEM 3. Dificuldades, desafios e oportunidades Imunogenicidade Tamanho celular Efeitos indesejáveis 2
A DECHa ocorre pós-transplante de CTH Medula Óssea Doador QUIMIOTERAPIA RADIAÇÃO METOTREXATE CICLOSPORINA Destruição da Medula do Receptor Recuperação da MO com as células do doador 3
DECH: classificação Grave Aguda < 100 dias Sobreposição Crônica Moderada FORMA PERSISTENTE Leve Adaptado de: Pasquini Best Practice & Reserch. 2008 4
Manifestações Clínicas DECHa 5
DECHa: Classificação Estágio Pele Fígado Trato GI 0 Ausência de rush Bil < 2mg/dL Sem alterações I Rush maculopapular em < 25% do corpo Bil >2<3 mg/dl Diarréia 500-1000 ml/dia Náusea /vômito II III IV Idem > 25% do corpo Bil >3<6 mg/dl Eritrodermia generalizada com bolhas ou lesões em > 50% do corpo Demartite exfoliativa generalizada Bil >6<15mg/dL B >15 mg/dl Diarréia >1000-1500mL/dia Náusea/vômito Diarréia > 1500 ml/dia Náusea/vômito Diarréia > 1500 ml/dia Náusea/vômito Dor abdominal ou íleo Adaptado de Ball et al BMT 2008 6
Mortalidade da DECHa 7 Cahn et al Blood 2005
Caso Clínico ERC, 31 anos, masculino Diagnóstico Síndrome Mielodisplásica Tratamento Transplante de Medula Óssea alogênico com doador aparentado (6 em 6). Incompatiblidade ABO menor Condicionamento FluBu Profilaxia DECH CSA + MTx 8
Tratamento do GVHD Grau IV Infusão de CEM Le Blanc et al 2004 e 2008 9
Caso Clínico ERC, 31 anos, masculino Remissão completa das lesões Alta hospitalar após 1 semana 10
Perguntas MSCs são efetivas no tratamento da DECHa? Como as CMM devem ser preparadas? Dose e frequência? Em qual fase da doença as células devem ser usadas? Mecanismos envolvidos 11
Estudo Clínico - RP Observacional Fases I e II DEHCa graus III e IV resistente aos esteróides Etapa 1 Uso compassivo Etapa 2 Uso sistemático 12
Estudo Clínico - Casuística N = 338 infusões em 95 pacientes (junho 2007 a mar/15) Profilaxia 3% DM 6% AA 11% Haplo 2% Falha Enxertia 1% DECH 77% Tratamento 13
Número de Pcientes Estudo Clínico - Casuística 35 30 25 20 15 10 5 0 CMM cultivadas em garrafas Dose - 3,4 M/Kg (4 a 6 doses) Não-aparentado Mãe 10% 3% 33% Irmão Prima 54% Ausência de resposta Resp. parcial transitória 20% 17% Resp. parcial Resposta completa 9, 29% 36% 14
Estudo Clínico - Mortalidade 15
DECHa Estudos Observacionais Referência Condição N Grau Dose Resultado Kebriaei P, 2009 DECHa 32 II - IV 2 8 M/Kg 77% RC Ringden O, 2006 DECHa RE 8 II - IV 1 M/Kg 75% RC Fang B, 2007 idem 6 III - IV 1 M/Kg 83% RC Von Bonin M, 2009 Kurtzberg J, 2009 idem 59 c idem 13 III - IV 0,9 M/Kg 15% RC sobrevida 30% em 1 ano II - IV 2 M/Kg 64% RC Le Blanc K, 2008 idem 55 II - IV 1,4 M/Kg 55% RC 16
DECHa - Estudos Clínicos Randomizados % n = 260 n = 192 Resultados parciais Martin PJ et al Biol Blood Marr Transpl 2010;16:S169-S170 17 2009
DECHa - Estudos Clínicos Randomizados % N= 62 N= 71 Martin PJ et al Biol Blood Marr Transpl 2010;16:S169-S170 18 2009
Perguntas MSCs são efetivas no tratamento da DECHa? MSCs são efetivas no tratamento da DECHa? Como as CEM devem ser preparadas? Dose e freqência? Dose e frequência? Em qual fase da doença as células devem ser usadas? Em qual fase da doença as células devem ser usadas? Resposta Resultados Contraditórios Fraco nível de evidência 19
Dificuldades, desafios e oportunidades 1. Imunossupressão X Imunogenicidade 1. Tamanho Celular e o aprisionamento pulmonar 1. Efeitos indesejáveis 20
Propriedades Imunomodulatórias das CTM MSC HLA- II neg CD80 neg CD86 neg CD40 neg 21
Propriedades DECHa - Imunomodulatórias Estudos Experimentais das CTM A - Controle B - TMO Singêncio C - TMO Alogênico + CTM D - TMO Alogênico E - Controle Irradiado Siufi, J. Tese de Doutoramento - USP 2009 22
DECHa - Estudos Experimentais Referências Sucesso Falha Sudres et al - 2006 Li et al - 2008 Polchert et al - 2008 Prigozhina et al - 2008 Yanez et al - 2006 Badillo et al - 2008 Christensen et al - 2010 Tisato et al - 2007 Bruck et al - 2009 23
DECHa - Estudos Experimentais 24
Imunogenicidade das CEM Referência Modelo Rota Efeito Conclusão Isakova et al. 2010 Zangi et al. 2009 Rossignol et al. 2009 Chen et al. 2009 Rhesus I-craniana cels. T Imunogênic a Camundongo s EV/IP Rejeição Imunogênic a Ratos I-cerebral Presisitência do Enxerto Camundongo s I-dérmico Persistência do Enxerto Não imunogênica Não imunogênica Rafei et al. 2009 Camundongo s IP cels. T Imunogênic a Camp et al. 2009 Cho et al. 2008 Ratos I-cerebral cels. T Imunogênic a Porco EV/SC cels. T Imunogênic a 25
CEM Imunossupressão X imunogenicidade Adaptado: Keating A,2012; Waterman et al. 2010, and Svobodova et al 2012 26
Aplicações Clínicas das CEM - Barreiras Resultados dos Diferentes Tipos de Cultivo Aderência à placa Aderência ao microcarregador 27
Distribuição Corporal das CMM - EV MSC marcadas com Tc 99 Setor de Medicina Nuclear da FMRP-USP 28
Efeitos Indesejáveis * * Efeito sobre o crescimento tumoral Lucas E. B. Souza, 2009 29
Conclusões 1. CMM podem ser úteis no tratamento da DECHa e de outras doenças inflamatórias 2. CMM exibem perfil imunossupressor ou pró-inflamatório na dependência da forma de ativação 3. O tamanho celular das células cultivadas em aderência pode ser uma barreira para a concretização dos efeitos terapêuticos 4. Uso sistêmico de CMM pode levar a efeitos indesejáveis que precisam ser monitorizados no longo prazo 30
Agradecimentos: Hospital Amaral de Carvalho UTMO-HC/FMRP-USP HIAE 31