Imunologia dos tumores
Denominação geral dos tumores Carcinomas - derivados de células epiteliais (rim, fígado, epitélio gastro-intestinal) Sarcomas - originários de fibroblastos, células musculares e adiposas Linfomas - massas sólidas de células linfóides Leucemias - linfócitos e outras células hematopoiéticas
Principais características das células tumorais Falha em responder aos sinais regulatórios do crescimento e reparo tecidual Crescimento autônomo sem necessidade de sinais exógenos de crescimento Crescimento invasivo de tecido normal subjacente
Principais características das células tumorais Crescimento metastático em órgãos ou tecidos distantes Origem monoclonal Heterogeneidade antigênica das células Atividades bioquímicas alteradas Anormalidades cromossômicas
Fases de desenvolvimento de neoplasias
Expressão de antigenos tumorais Antígenos tumor-específicos e tumor-associados
Classificação moderna dos Ags tumorais (estrutura molecular e fonte de antígenos ) Produtos de genes mutados Expressão anormal de proteínas não mutadas Antígenos de vírus oncogênicos Antígenos oncofetais Antígenos glicolipídiocos e glicoprotéicos anterados Antígenos de diferenciação tecido-específicos
Prtodutos de genes mutados Oncogenes e genes supressores mutados produzem proteínas alteradas. São produtos de mutações pontuais, deleções e translocações cromossômicas Mutação Ras: 10% dos carcinomas humanos Mutação p53: quase 50% dos tumores humanos
Expressão anormal de proteínas não mutadas (antígenos silentes) Proteínas celulares expressas em baixa concentração nas células normais e superexpressas na tumorais tirosinase biossíntese de melanina MAGE 1 - células germinativas de testículo e trofoblasto (placenta) - melanomas, tumor de cabeça e pescoço, alguns tipos de câncer pulmonar, bexiga, mama, próstata, sarcomas.
Antígenos de vírus oncogênicos Biossíntese de moléculas novas antígenos controlados por vírus Oncogênese viral
Tumores de etiologia viral
Antígenos oncofetais Expressão aberrante de antígenos fetais ou Ag de diferenciação celular CEA (Ag carcinoembriônico) - intestino fetal e câncer de cólon, pãncreas, estômago e mama. Bom marcador para monitoramento Alfafetoproteína - Fígado fetal e saco vitelínico - soro de pcientes com tumor hepático (70%), carcinoma testicular (80%), cirrose e hepatite B.
Ags glicolipídicos e glicoprotéicos Superexpressão ou expressão de moléculas alteradas de glicoproteínas e glicolípides Gangliosídeos, mucinas e antígenos de grupos sanguíneos Gangliosídeos: GM2, GD2, GD3 altos níveis em neuroblastomas, melanomas e sarcomas Mucinas: glicoproteínas de alto PM presentes no muco Epítopos específicos: CA-125, CA19-9 (CA ovário), MUC-1 (CA ductal de mama)
Ags diferenciação tecido-específicos CD5 - Marcador de linfócitos T - leucemia linfocitária crônica de linfócitos B CD10 e CD 20 marcadores de célula B diagnóstico de linfoma B
Mecanismos imunológicos de resistência aos tumores
Células envolvidas no combate aos tumores
Apresentação de Ag
Importância do MHC de classe I na resistência antitumoral
Kiss of death Contato letal entre uma célula citotóxica e uma célula alvo
Mecanismo de lise osmótica
Lise da célula alvo
Lise da célula alvo
Conteúdo dos grânulos citotóxicos Perforina e granulosina Granzimas A,B,C,D,E,F,G,H,K e M Serglicina Calreticulina inibidora de perforina Enzimas lisossomais: Catepsina C processamento de granzimas Catepsina B autoproteção contra a perforina Fas ligante e β-quimiocinas
Destruição da célula alvo mediada por FasL e Fas
Células NK
Células NK Ação precoce contra células transformadas MHC-independente Ação inibitória pelos antígenos de classe I Perforinas lise osmótica Granzimas indução de apoptose Atividade lítica pode ser aumentada por IFN-α, IFN-γ, IL-12, IL-2 e IL-18.
Receptores das células NK
ADCC Citotoxicidade celular dependente de anticorpo
Interação de NK com célula-alvo
LAK cells Lymphokine activated killer cells Ativação de NK por IL-2
Citocinas envolvidas na resistência antitumoral IL-2 LAK, proliferação celular IL-12 ativação de Th1 IL-18 ativação de Th1 e CTL GM-CSF Geração de cel. Dendrítica IL-15 geração e ativação de NK IFN-alfa ativação de NK e indução de IL-12
Citocinas envolvidas na resistência IL-1 => inibe ligação de bfgf às células endoteliais IFN-γ => inibe a estimulação promovida pelo bfgf pouco eficiente na clínica TNF-α Altas concentrações são tóxicas Baixas concentrações - crescimento
Mecanismos de escape 1 Baixa imunogenicidade Crescimento seletivo de variantes Ag-negativas 2 - Expressão subreguladas de moléculas do MHC 3 - Ausência de co-estimulação 4 - Shedding de antígenos tumorais Formação de I.C. circulantes com bloqueio de NK Endocitose de I.C. e impedimento de opsonização
Expressão de baixos níveis de moléculas de classe I Linfoma de Burkitt infecção por EBV subregulação de TAP 1 e TAP 2 Carcinoma cervical 90% apresentam DNA de papilomavírus (HPV 16) perda de TAP 1 33% cancer de mama classe I-negativas, 44% das metástases classe I-negativas Perda de MHC I é mais freqüente em metástases do que nos tumores primários. Outros: cancer colorretal, pulmão, renal.
Ausência de sinais co-estimulatórios
Sheddind de antígenos
Mecanismos de escape Imunossupressão por produtos do tumor TGF-α, TGF-β IL-10 Prostaglandinas IL-1 IL-6
Indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO) Catalisador da degradação de triptofano necessário para proliferação de linfócitos T
Mecanismos de escape Angiogênese bfgf: Mo, fibroblastos, cel. endoteliais, cel. músculo liso, cél. tumoral VEGF: tumor, Mo, fibroblastos, musculo liso TGF-α, TGF-β (cel. tumoral ou Mo) PDGF (platelet-derived growth factor): Mo EGF (epidermal grpwth factor): Mo PGE 2 (prostagladina E 2 ): Mo, tumor
Imunoterapia antitumoral
Lymphokine-activated killer cells (CD8 +, NK, NKT)
Terapia antitumoral com citocinas
IFN-α Leucemia de células pilosas Sarcoma da Kaposi Leucemia mielógena crônica Linfomas Mielomas Carcinoma de células renais Melanoma
Imunoterapia com células tumorais transfectadas com genes de citocinas
Uso de anticorpos no combate aos tumores
Imunoterapia com anticorpos monoclonais
Produção de anticorpos biespecíficos e Ac humanizados