Auto-imunidade Doenças auto-imunes. Sandra Bertelli Ribeiro Doutoranda Lab. de Imunologia

Transcrição

1 Auto-imunidade Doenças auto-imunes Sandra Bertelli Ribeiro Doutoranda Lab. de Imunologia

2 Célula tronco-hematopoiética Pluripotente. - Progenitor linfóide comum - Progenitor mielóide comum

3 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA Linfócito + antígeno Proliferação/ imunogênico diferenciação Linfócito + antígeno Apoptose/ tolerogênico anergia Linfócito + antígeno Sem resposta não-imunogênico ATIVAÇÃO TOLERÂNCIA IGNORÂNCIA

4 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA Os antígenos próprios são geralmente tolerogênicos. Os antígenos provenientes de microrganismo são imunogênicos.

5 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA - O sistema imune não deve reagir contra antígenos próprios do indivíduo. - TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA: é a não responsividade a antígenos.

6 COMO A TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA É ESTABELECIDA?

7 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA A tolerância imunológica é estabelecida pela exposição dos linfócitos aos antígenos.

8 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA TOLEROGÊNICOS ANTÍGENOS PRÓPRIOS IGNORADOS

9 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA TOLERÂNCIA CENTRAL: Induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram estes antígenos nos órgão linfóides geradores.

10 TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T Se no timo um linfócito T interage fortemente com um antígeno próprio apresentado via MHC este linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose. SELEÇÃO NEGATIVA

11 TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T SELEÇÃO NEGATIVA: OCORRE A ELIMINAÇÃO DE LINFÓCITOS QUE INTERAGEM FORTEMENTE COM O ANTÍGENO PRÓPRIO.

12 TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS B Linfócitos B que reagem com antígenos próprios na medula óssea tanto podem ser destruídos como podem alterar a especificidade do seu receptor. Seleção negativa Editoramento do receptor

13 Editoramento do receptor As células podem reativar a sua maquinaria de recombinação do gene de imunoglobulina e passa desta forma a expressar uma nova cadeia leve que se associa a cadeia pesada previamente expressa.

14 Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos T Células T que reagem fortemente com antígeno próprio são eliminados Os progenitores de células T desenvolvem-se na medula óssea e migram para o TIMO Seleção positiva e negativa ocorre no timo. Migram para os órgão linfóides periféricos Células T ativadas migram para locais de infecção

15 Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos B SELEÇÃO NEGATIVA????? Geração de receptores de células B na medula óssea Seleção negativa na medula óssea ou editoramento do receptor Células B migram para os órgão linfóides periféricos Baço Células B maduras expressam IgM e IgD Células B ativadas originam os plasmócitos e células B de memória

16 Interação com auto-antígenos Apoptose Anérgica Ignorante Madura

17 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: Quando os linfócitos maduros encontram estes antígenos próprios nos orgãos linfóides periféricos.

18 TOLERÂNCIA PERIFÉRICA A TOLERÂNCIA PERIFÉRICA LINFÓCITOS T: É induzida quando as células T maduras reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos levando a inativação funcional ou morte.

19 Interação com auto-antígenos Apoptose = Morte celular Anérgica = São células que não receberam a estimulação necessária para ser ativada, falta co-estimulação. Ignorante = a interação com o auto-antígeno é fraca que poucos sinais intracelulares são emitidos após a ligação, migra para a periferia mas permanece ignorante. Madura = Sem reação auto-reativa que migra para a periferia e amadurece.

20 Deleção Células T que reconhecem antígenos próprios podem expressar um receptor de morte chamado Fas (CD 95) e o seu ligante (FasL).

21 TOLERÂNCIA PERIFÉRICA TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS B: Os linfócitos B maduros que encontram antígenos na periferia entram em anergia e não podem responder novamente àquele antígeno.

22 Auto-imunidade As doenças auto-imunes assemelham-se ás respostas imunes normais contra patógenos, só que neste caso o reconhecimento ocorre para antígenos próprios.

23 Auto-imunidade - Normalmente os mecanismos de autotolerância previnem a autoimunidade.

24 Apesar dos processos seletivos, alguns linfócitos auto-reativos sofrem maturação, podendo consequentemente, serem ativados para desencadear doença auto-imune.... mesmo o linfócito que tenham o mínimo grau de auto-reatividade poderiam também provocar uma resposta imune ao que é estranho...

25 Doenças auto-imunes Auto-imunidade Doenças Auto-Imunes Órgão-Específicas: É restrita a órgão específicos Doenças Auto-Imunes Sistêmicas: Diferentes tecidos são atingidos

26 Quais as partes do Sistema Imune são importantes para causar as doenças autoimunes? Auto-anticorpos. Células T auto-reativas

27 Quais as partes do Sistema Imune são importantes para causar as doenças autoimunes? - Auto-anticorpos

28 Miastenia gravis

29 Quais as partes do Sistema Imune são importantes para causar as doenças autoimunes? - Células T auto-reativas

30 Doenças auto-imunes Mecanismos de indução de auto-imunidade: Liberação de Ag sequestrados Células linfóides podem não ser expostas a alguns antígenos próprios durante sua diferenciação. Entretanto, quando este contato é resultante de trauma ou cirurgia podem levar à estimulação de uma resposta imune e iniciação de uma doença autoimune. Sítios imunologicamente privilegiados: câmara anterior do olho, cérebro.

31 Doenças auto-imunes

32

33

34 Doenças auto-imunes Mecanismos de indução de auto-imunidade: Mimetismo molecular Antígenos em certos patógenos têm determinantes que fazem reação cruzada com antígenos próprios e uma resposta imune contra esses determinantes podem levar a células efetoras ou anticorpos contra antígenos tissulares.

35 Doenças Auto imunes e o Papel das infecções AUTOTOLERÂNCIA

36 Doenças Auto imunes e o Papel das infecções Microrganismos podem ativar as APCs a expressar co-estimuladores e, quando estas apresentam antígenos próprios, os linfócitos T auto-reativos são ativados e não se tornam tolerantes.

37 Doenças Auto imunes e o Papel das infecções Alguns antígenos microbianos podem ter reação cruzada com antígenos próprios. Portanto, as respostas Imunes iniciadas pelos microrganismos podem ativar linfócitos T específicos para os antígenos próprios.

38 Doenças auto-imunes Mecanismos de indução de auto-imunidade: Ativação de linfócitos que se ligam a antígenos próprios com baixa afinidade ignorantes : A alteração da disponibilidade ou da forma como um antígeno próprio se apresenta pode ativar células T e B antes ignorantes. Antígenos intracelulares- morte do tecido e inflamação exposição do antígeno ativação de células B e T.

39 Inflamação Nas doenças auto-imunes os auto-antígenos leva à inflamação crônica, levando a liberação de mais auto-antígenos.

40 Doenças auto-imunes também são classificadas por mecanismos de lesão tecidual

41

42 Células T reguladoras e a autoimunidade As células T reguladoras atuam (in vitro): - Suprimindo a proliferação de células T. -Secreção de IL-10 e TGF-β. -IL-10 interfere na diferenciação de células dendríticas, inibindo a secreção de IL-12. -A inibição de IL-12 prejudica as células dendríticas em promover a ativação de células T e a diferenciação de TH1.

43

44 ESCLEROSE MÚLTIPLA Cérebro Medula Envolvimento de fatores genéticos e externos como infecção viral (RANSOHOFF, 2003)

45 ESCLEROSE MÚLTIPLA

46 EAE Encefalomielite autoimune experimental A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória crônica desmielinizante do Sistema Nervoso Central (SNC). A Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) é o modelo animal para estudo da EM.

47

48 ENCELOFALOMIELITE AUTO-IMUNE EXPERIMENTAL (EAE) MOG Adjuvante completo de Freund Paralisia ( YANG, 2003; AGDAMI et al., 2008)

49 Etapa in vivo: Preparo da emulsão peptídeo MOG Adjuvante Completo de Freund Tratamento com o análogo 4 a partir 14º dia após a indução. No dia da imunização e após 48 horas serão aplicados 100 ng de toxina pertussis. Aplicação de 100µLda emulsão via sub cutânea em ambos os lados da base da cauda.

50

51

52 INDUÇÃO DA EAE Avaliação dos sinais clínicos: (adaptado por De Paula et al., 2008)

53 Avaliação da média dos pesos e escore clínico: Tratamento 1 Tratamento 2