Resposta imune às infecções virais ou DEFESAS DO HOSPEDEIRO CONTRA OS VÍRUS

Transcrição

1 Resposta imune às infecções virais ou DEFESAS DO HOSPEDEIRO CONTRA OS VÍRUS MULTIPLICATION 1 Defesas

2 Resposta imune frente a infecções 2 Defesas

3 Imunidade inata Defesa e recuperação Genética Fatores séricos (complemento) Células natural killer (NK) Imunidade induzida Interferons Imunidade adquirida (passiva e ativa) Anticorpos Imunidade mediada por células 3 Defesas

4 DEFESAS DO HOSPEDEIRO 4 Defesas

5 Barreiras físicas e químicas Pele Membranas mucosas Epitélio ciliado ph ácido Lágrimas Ausência de receptores nas células 5 Defesas

6 Respostas inespecíficas Febre Inflamação Interferons (IFN): IFN alfa (IFN leucocitário) IFN beta (IFN fibroblástico) Células NK (natural killer) Fagocitose Ativação da fixação de Complemento 6 Defesas

7 Interferons Interferon Alfa (IFN - α): cerca de 20 polipeptídeos (18 kda), codificados por genes. Produzidas principalmente por monócitos. Também chamado IFN de leucócitos. Interferon Beta (IFN - β): Também chamado IFN de fibroblastos, é fruto de um único gene (gp20 kda). Produzido por fibroblastos em cultivo in vitro. Ambos são completamente diferentes do Interferon gama (IFN - γ), ou interferon tipo 2, ou interferon imune, produzido por células T efetoras após uma resposta imune adaptativa. Ambos são estimulados pela presença de RNA de dupla fita dentro da célula. 7 Defesas

8 Interferon-gama (IFN-γ) Interferon Gama (IFN-γ) é uma citocina solúvel dimerizada. É o IFN tipo 2; Era originalmente chamada fator ativador dos macrófagos (Maf). Interferon-gama (IFN-γ) É chamado IFN imune, sendo produzido por células T efetoras, surgindo após uma resposta imune adaptativa. 8 Defesas

9 Interferons Os IFN tipo 1 exercem seus efeitos sobre células ainda não infectadas, com quatro atividades principais: Inibição da replicação viral: síntese de 2-5 oligoadenilato sintetase. Inibição da proliferação celular: enzimas impedem a síntese de AA, particularmente os essenciais ex. triptofano; ou: síntese de proteina-quinase, a qual inativa por fosforilação o fator de iniciação eif- 2 e com isso inibe a síntese de proteínas. Aumento do potencial lítico das células NK ( veremos adiante) Modulação da expressão de moléculas do MHC : - IFN - 1 MHC classe I, e MHC classe II. Como a maioria dos (CTLs) reconhece antígenos ligados a MHC I, o IFN tipo I aumenta a eficiência da citotoxicidade mediada por linfócitos T citotóxicos CTLs. - Ao mesmo tempo, inibe a fase cognitiva da resposta imune impedindo a ativação de linfócitos T auxiliares (Th), que dependem de MHC classe II. 9 Defesas

10 Complemento (C ) Sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas que podem ser ativadas pela presença de complexos imunes pelos seguintes caminhos: Via clássica: ligação de imunoglobulinas com antígenos; Via alternativa: depósito de C3b na superfície de microrganismos Via da lecitina: ligação com proteínas que se ligam à manose (via da lecitina). A ativação do complemento => cascata de ativação seqüencial, formação de moléculas ligadas à ativação do processo inflamatório. Funções do sistema ativado: - opsonização; - quimiotaxia e ativação de neutrófilos e outras células inflamatórias; - degranulação de mastócitos => vasodilatação =>aumento da permeabilidade capilar => formação do complexo de ataque à membrana (membrane attack complex, MAC; formado pela associação dos componentes C5-9 e que se inserem na membrana de células infectadas ou no envelope de vírions, resultando na sua destruição. 10 Defesas

11 Complemento (C ) O componente mais importante da cascata do C é C3, => clivado de forma contínua e espontânea, gerando os produtos C3a e C3b. Uma vez produzido, o C3b se deposita em superfícies que não possuam ácido siálico, como o envelope de diversos vírus => desencadeia a cascata de ativação do C, que culmina com a formação do MAC e com a destruição do vírion. A presença de ácido siálico na superfície das células animais (e eventualmente em algumas bactérias e fungos) torna-as resistentes ao complemento, pois inibe a ligação de alguns componentes que dão continuidade à cascata e posterior formação do MAC. 11 Defesas

12 12 Defesas

13 Membrane attack complex (MAC) De: wikipedia 13 Defesas

14 Outra versão do MAC... From: 14 Defesas

15 Leitura adicional recomendada: membrane_attack_complex =13 15 Defesas

16 Células Natural killer 16 Defesas

17 Indução de células Natural killer (NK): Células Natural killer (NK) são linfócitos com habilidade de matar células infectadas por vírus, que quando ativadas produzem citocinas. O principal mecanismo de reconhecimento de células infectadas é a diminuição dos níveis de MHC classe I na superfície celular (importante na inibição de NK). As células NK podem ser um dos principais mecanismos de imunidade contra vírus no início da infecção, antes do surgimento da resposta imune específica. 17 Defesas

18 Células natural killer (NK) São um subset de linfócitos encontrados em tecidos (especialmente no baço) e no sangue. Derivadas da medula óssea e aparecem como grandes linfócitos com muitos grânulos em seu interior, pelo que muitas vezes elas são chamadas de grandes linfócitos granulares. Podem ser encarados como LTCs filogeneticamente primitivos, que não apresentam o receptor específico de células T (TCR) para o reconhecimento de antígeno. 18 Defesas

19 As células NK NKs destroem células tumorais ou infectadas por vírus. As NK destroem células liberando grânulos citoplásmicos de perforinas e granzima, induzindo a morte por apoptose. A morte induzida pelas células NK não é específica para nenhum vírus em particular, nem restrita por moléculas do MHC. Esta morte é natural, em que não é induzida por nenhum antígeno especificamente, sendo parte da imunidade inata. 19 Defesas

20 Ação das células NK 20 Defesas

21 As células NK Embora mais ampla em sua atividade do que os LTCs, sua atividade não é aleatória. Células NK podem infectar células infectadas com determinados vírus, mas não todos os vírus, e jamais atacam células não infectadas. Células NK não são nem células T nem B, não sofrem maturação no Timo e podem se encontrar aumentadas em animais sem Timo. Não sofrem rearranjos de genes de Ig ou de TCR, e não expressam moléculas CD3 (marcador pan-t). Sabe-se presentemente que as NK devem ser ativadas e são fortemente reguladas 21 Defesas

22 Células NK Como são altamente citolíticas e tem potencial para auto-reatividade, a atividade das NK é muito controlada. As NK devem receber um sinal ativador como os que seguem: Citocinas Importantes na ativação. Como estas são moléculas de estresse, liberadas por células infectadas por vírus, elas sinalizam ás células NK a presença da infecção. Receptor FcR' As NK, macrófagos e outras células expressam a molécula receptora de Fc (FcR), a qual se liga à porção Fc dos anticorpos. Assim, as NK podem identificar células contra as quais anticorpos tenham sido dirigidos, e lisar através da citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC). Receptores ativadores e inibidores' Além do receptor Fc receptor, as NK expressam uma variedade de receptores que servem para ativar ou suprimir sua atividade citolítica. Estes se ligam a vários ligantes, tanto endógenos como exógenos, nas células alvo, e tem um importante papel na regulação da resposta das células NK. 22 Defesas

23 As células NK As células NK expressam CD2 e um receptor de baixa afinidade pela região Fc da IgG, chamado FcγRIII ou CD16. As céls NK podem ser induzidas a proliferar e secretar citocinas A estrutura molecular reconhecida nas células infectadas por células NK ainda não é conhecida. Parte dessa dificuldade talvez venha de que as células NK sejam heterogêneas, de forma que diferentes populações de células NK poderiam reconhecer diferentes estruturas 23 Defesas

24 Ler: Genetic analysis of resistance to viral infection Bruce Beutler, Celine Eidenschenk, Karine Crozat, Jean-Luc Imler, Osamu Takeuchi, Jules A. Hoffmann & Shizuo Akira Nature Reviews Immunology 7, (October 2007) doi: /nri Defesas

25 Resposta imune específica frente a vírus Resposta imune humoral: Envolve a síntese de anticorpos específicos contra antígenos virais pelos plasmócitos, que são linfócitos B estimulados a multiplicar-se pelo contato com o antígeno específico. A produção de anticorpos é o mecanismo primário envolvido na recuperação de infecções virais, em particular as citolíticas acompanhadas de viremia e infecções que afetam epitélios. 25 Defesas

26 26 Defesas

27 27 Defesas

28 Imunidade passivamente adquirida Proteção do recém nascido Anticorpos no colostro Imunidade materna Transferência de anticorpos via colostro Implicações na imunização de jovens 28 Defesas

29 Interferência dos anticorpos maternos anticorpos passivos * * * janela de suscetibilidade * Nível mínimo para proteção * * interfere com vacinação semanas após o nascimento 29 Defesas

30 Resposta imune humoral Anticorpos são importantes na defesa, especialmente no início do curso da infecção. O sucesso das vacinações está essencialmente relacionado à habilidade destas vacinas de induzirem anticorpos específicos Por isso, e por sua relativa facilidade de quantificação e identificação, os anticorpos são usados como instrumento para avaliar imunidade e, indiretamente, como indicadores da potência de vacinas Anticorpos neutralizantes se ligam a proteínas do envelope ou do capsídeo viral e evitam a adsorção e penetração do vírion à célula. Outros tipos de anticorpos não são capazes de neutralizar as partículas infecciosas, mas são igualmente importantes na defesa. 30 Defesas

31 Resposta imune humoral Imunoglobulinas secretórias do tipo IgA podem ser importantes para a neutralização de vírus nas mucosas. Ex: imunização contra pólio via oral. A Ativação do sistema Complemento também pode participar na defesa contra vírus mediada por anticorpos, por estimulo à fagocitose e possivelmente por lise direta de vírus envelopados. 31 Defesas

32 Resposta imune humoral Imunidade humoral -> sua importância é sugerida pelo fato de que a resistência a um determinado vírus é freqüentemente: - sorotipo-específica; - logo, parece estar correlacionada com a especificidade dos anticorpos gerados. (Ex. Influenza: anticorpos contra determinado tipo de vírus podem não proteger contra outro tipo). 32 Defesas

33 Resposta imune humoral Entretanto: anticorpos não são ativos contra vírus dentro de células; Imunização passiva com anticorpos não confere proteção integral; A capacidade neutralizante in vitro seguidamente não mostra muita correlação com a capacidade in vivo. 33 Defesas

34 Classes de anticorpos 34 Defesas

35 Vacinação 1ª dose 2ª dose 35 Defesas

36 A pressão seletiva da resposta imune (ou terapia) dá origem a distintos grupos, tipos, sorotipos e amostras Tipo A antígeno específico do tipo A Tipo B Antígeno grupo- específico Tipo C isolado Grupo (ex: adenovírus, papilomavírus) Antígeno específico grupo C 36 Defesas

37 Resposta imune específica Resposta imune mediada por células ou imunidade celular Envolve a ação dos linfócitos T citotóxicos (LT CD8 + ) Os LT CD8 + são o principal mecanismo específico de defesa contra infecções já estabelecidas. Envolve também a imunidade celular mediada por anticorpos (ADCC), ação das células Natural killer (NK) e macrófagos ativados. É o mecanismo de defesa mais importante em infecções nãocitolíticas, nas quais as membranas das células infectadas são alteradas pelo vírus.. 37 Defesas

38 Imunidade mediada por células Linfócitos T (LT) citotóxicos: São LT específicos que reconhecem antígenos virais associados com moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC-I) na superfície da maioria das células infectadas. Esses LT possuem um antígeno de superfície chamado de CD8 (LT CD8 + ). A interação das células infectadas com os LT CD8 + resulta na liberação de perforinas pelo linfócito T, produz poros na membrana da célula infectada. Também liberadas pelos linfócitos T citotóxicos são as granzimas, um grupo de serina proteases. A ação conjunta das granzimas e perforinas resulta na destruição das células infectadas. Além disso, os linfócitos citotóxicos ativam a proteína FAS, que induz apoptose nas células infectadas com vírus. FAS 38 Defesas

39 Memória imunológica 39 Defesas

40 Linfócitos T A apresentação ao antígeno estimula os linfócitos T a tornarem-se ou células "citotóxicas" CD8+, ou auxiliares "helper" CD4+. Célula apresentadora de antígeno Linfócito T Auxiliar ou helper Linf. T Citotóxico 40 Defesas

41 Linfócitos T imunidade celular adquirida perforinas, granzimas necrose LT CD8 Gatilho da Apoptose apoptose LT CD4 (helper) citocinas Vírus eliminado 41 Defesas

42 LT CD4 (helper) Imunidade antiviral adquirida Vírus neutralizado LB Célula infectada com vírus Anticorpo reconhecido por LT com receptor Fc LT CD Defesas

43 43 Defesas

44 Linfócitos T citotóxicos: Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC): uma resposta imune na qual células infectadas por vírus são recobertas por anticorpos e tornam-se alvos para ataque das células do sistema imune como células NK, macrófagos e neutrófilos. Linfócitos T auxiliares: Esses linfócitos T possuem o antígeno de superfície CD4. São capazes de reconhecer antígenos protéicos associados a moléculas do MHC-II, que são encontrados apenas em alguns tipos de células, como macrófagos, linfócitos B e células dendríticas. Os linfócitos T auxiliares coordenam a resposta imune específica aos antígenos através da secreção de citocinas que estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B ou estimulam produção de resposta imune mediada por células. 44 Defesas

45 ADCC 45 Defesas

46 Fim 46 Defesas