ANTICORPOS: ESTRUTURA E FUNÇÃO

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1 ANTICORPOS: ESTRUTURA E FUNÇÃO Por definição, anticorpos são moléculas de glicoproteína, também chamadas de imunoglobulinas. São glicoproteínas altamente específicas sintetizadas em resposta a um antígeno, podendo reconhecer, se ligar, neutralizar, opsonizar e destruir esse antígeno. São produzidos pelos linfócitos B ativados que se diferenciaram em plasmócitos. A função dos anticorpos é fazer a defesa principalmente contra microorganismos extracelulares, para tanto, os anticorpos atuam em diferentes vertentes: a. Neutralização dos microorganismos e toxinas bacterianas b. Ativação do sistema complemento, c. Opsonização dos antígenos para aumentar a fagocitose, d. Citotoxicidade celular dependente de anticorpos, e. Hipersensibilidade imediata. Os anticorpos encontram-se distribuídos pelos fluidos biológicos do corpo, tais como plasma, secreções mucosas e líquido intersticial. São sintetizados no retículo endoplasmático rugoso dos plasmócitos e direcionados para o aparato de Golgi a fim de sofrer glicosilação. Os anticorpos podem ser secretados ou inseridos na membrana das células. Os anticorpos secretados exercem as funções listadas acima e os anticorpos inseridos nas membranas das células funcionam como receptores de antígenos. O reconhecimento do antígeno por anticorpos ligados à membrana dos linfócitos B naives específicas ativa essas células e inicia uma resposta imune humoral. Os linfócitos B são as únicas células que sintetizam moléculas de anticorpos. Essas células inicialmente expressam uma forma integrante da membrana da molécula de anticorpo na superfície celular, onde a mesma funciona como receptor de antígeno da célula B. após a exposição ao antígeno, a maior parte da resposta inicial dos anticorpos ocorre nos tecidos linfóides, principalmente no baço, nos linfonodos e no tecido linfóide associado a mucosas, mas plasmócitos de longa duração podem permanecer principalmente na medula óssea. Formas secretadas dos anticorpos estão presentes no plasma, em secreções mucosas e no liquido intersticial. Os anticorpos secretados geralmente se ligam a outras células do sistema imune, tais como fagócitos mononucleares, células NK, mastócitos, que apresentam receptores específicos para a porção Fc dos anticorpos. Quando o sangue forma um coágulo, anticorpos permanecem no líquido residual, que é chamado soro. O soro que contem uma quantidade detectável de anticorpos específicos é chamado anti-soro. Características gerais da estrutura dos anticorpos Todas as moléculas de anticorpos possuem as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam uma grande variedade nas regiões que conectam os antígenos. Essa variabilidade das regiões de ligação de antígenos e responsável pela capacidade dos diversos anticorpos de conectar um número enorme de antígenos estruturalmente diversos. Uma molécula de anticorpo possui uma estrutura básica simétrica composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas.

2 Tanto as cadeias pesadas quanto as leves possuem uma região aminoterminal variável (v) que participa no reconhecimento dos antígenos e de regiões constantes (c) carboxiterminais; as regiões c das cadeias pesadas possuem as funções efetoras. Nas cadeias pesadas, a região v e composta de um domínio ig e a região c e composta de três ou quatro domínios Ig. Cada cadeia leve e composta de um domínio Ig na região C. as regiões variáveis sai assim denominadas porque contêm regiões em que a seqüência aminoácidos e variável e distingue os anticorpos feitos por um clone de células B dos anticorpos feitos por outros clones. A região V de uma cadeia pesada (Vh) e justaposta com a região V de uma cadeia leve (Vi) para formar o local de conexão de antígenos. Isotipos As moléculas de anticorpos podem ser divididas em classes e subclasses distintas na estrutura das regiões C das cadeias pesadas. As classes das moléculas de anticorpos também são chamadas de isotipos e são denominadas IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. Nos seres humanos, os isótopos IgA e IgG podem ainda ser subdivididos em subclasses, ou subtipos, intimamente relacionados, conhecidos como IgA1, IgA2, e igg1, IgA2, IgG3 e IgG4. (nos camundongos freqüentemente usados no estudo das resposta imunológicas, o isótopos IgG difere e é dividido em subclasses igg1, IgG2a, IgG2b e IgG3.) Figura 1. Estrutura das moléculas de anticorpos. ABBAS, Imunologia Celular e Molecular, cap. 04, 6ª edição Os diversos isotipos e subtipos de anticorpos desempenham funções efetoras diferentes. A explicação para isso e que a maior parte das funções efetoras dos anticorpos e mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada a receptores Fc em varias células, tais como os fagócitos, células NK e mastocisto, e a proteínas plasmáticas, como as proteínas do complemento. Isotipos e subtipos de anticorpos possuem regiões C diferentes e, consequentemente, se ligam diferentes substratos e desenpenham funções efetoras diferentes. Moléculas de anticorpos são flexíveis, permitido que se liguem a uma grande variedade de antígenos e essa flexibilidade é conferida, principalmente pela região da dobradiça.

3 Figura 2. Flexibilidade das moléculas de anticorpos. Os dois locais de ligação a antígenos em uma molécula de IgG podem se associar simultaneamente a dois determinantes separados por distâncias variáveis. ABBAS, Imunologia Celular e Molecular, cap. 04, 6ª edição Figura 3. Isotipos dos anticorpos humanos. ABBAS, Imunologia Celular e Molecular, cap. 04, 6ª edição ANTÍGENOS Um antígeno é qualquer substancia que pode ser especificamente conectada a um anticorpo ou por um receptor de antígenos de uma célula T. Os anticorpos podem reconhecer como antígenos praticamente qualquer tipo de molécula biológica, incluindo

4 simples metabólitos intermediários, açucares, lipídeos, hormônios assim como macromoléculas como carboidratos complexos, fosfolipideos, ácidos nucléicos e proteínas. Em contraste, as células T reconhecem principalmente os peptídeos. Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, apenas alguns antígenos são capazes de ativar os linfócitos. As moléculas que estimulam as respostas imunológicas são chamadas imunógenos. Somente macromoléculas são capazes de estimular os linfócitos B para iniciar respostas imunes humorais, porque a ativação de células B exige a junção (ligação cruzada) de multiplos receptores a antígenos, ou exige antígenos protéicos para evocar ajuda das células T. pequenas substancias químicas, como o dinitrofenol, podem se ligar aos anticorpos e portanto são antígenos, mas por isso só não conseguem estimular as células B (não são imunógenas). Para gerar anticorpos específicos para tais substancias químicas, os imunologistas normalmente as conectam a uma proteína antes da imunização. Nesses casos, a pequena substancia química é chamada hapteno e a proteína é chamada carreadora. As macromoléculas como as proteínas, polissacarídeos, ácidos nucléicos são geralmente muito maiores do que a região de ligação de antígenos de um anticorpo, conseqüentemente o anticorpo se liga apenas a uma parte da macromolécula que é chamada de determinante antigênico ou epitopo. Qualquer forma ou superfície disponível em uma molécula que possa ser reconhecida pelo anticorpo constitui um determinante antigênico ou epitopo. Determinantes antigênicos podem ser descritos em qualquer tipo de compostos incluindo mas não sendo restritos a carboidratos, proteínas, lipídeos e ácidos nucléicos. No caso das proteínas, a formação de alguns determinantes depende somente de sua estrutura primaria, enquanto a formação de outros determinantes reflete sua estrutura terciária. Epitopos formados por vários aminoácidos adjacentes são chamados determinantes lineares. Em contraste, determinantes conformacionais são formados por aminoácidos que não estão em sequencia, mas se tornam espacialmente justapostos na proteína dobrada. Anticorpos específicos para certos determinantes lineares e anticorpos especificos para determinantes conformacionais podem ser usados para determinar se uma proteína esta desnaturada ou se encontra-se em sua conformação nativa, respectivamente. As proteínas podem estar sujeitas a modificações tais como glicosilação, fosforilação ou proteólise. Essas modificações, ao alterarem sua estrutura covalente podem produzir novos epitopos. Tais epitopos são chamados determinantes neoantigênicos, e eles também podem ser reconhecidos por anticorpos antigênicos. Figura 13. A natureza dos determinantes antigênicos. ABBAS, Imunologia Celular e Molecular, cap. 02, 6ª edição

5 Interação antígeno anticorpo O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve uma ligação não covalente reversível. Vários tipos de interações não covalentes podem contribuir para a ligação do antígeno com o anticorpo, incluindo forças eletrostáticas, pontes de hidrogênio, forças de van der Waals e interações hidrofóbicas. A força de ligação entre um único local de ligação de um anticorpo e um epitopo de um antígeno é chamada afinidade do anticorpo. A avidez é o resultado da ligação de todos os epitopos com todas as regiões de ligação a antígenos do anticorpo. Os anticorpos podem apresentar uma especificidade impressionante para um antígeno, distinguindo pequenas diferenças na sua estrutura química. Essa especificidade está diretamente relacionada com a afinidade. Diversos testes diagnósticos são baseados na especificidade da reação antígeno anticorpo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS MESQUITA JUNIOR, Danilo et al. Sistema imunitário - parte II: Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 50, n. 5, out Disponível em < acesso em 25 jan SOUZA, Alexandre Wagner Silva de et al. Sistema imunitário: parte III. O delicado equilíbrio do sistema imunológico entre os pólos de tolerância e autoimunidade. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 50, n. 6, dez Disponível em < acessos em 25 jan CRUVINEL, Wilson de Melo et al. Sistema imunitário: Parte I. Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 50, n. 4, ago Disponível em < acessos em 25 jan ABBAS, AK; LICHTMAN, A; POBER, JS. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, JANEWAY, CA; AL, E.T. Imunobiologia: o sistema imunológico na saúde e na doença. 4ª edição, Porto Alegre: Artes Médicas, KINDT, TJ; OSBORN, BA; GOLDSBY, RA. Imunologia de Kuby. 6ª edição, Editora Artmed, 2008.