Marcadores tumorais. Carla Almeida Setembro 2010

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1 Marcadores tumorais Carla Almeida Setembro 2010

2 Marcadores tumorais

3 Marcadores tumorais Marcadores Tumorais são substâncias que podem ser encontradas em quantidades acima do normal no sangue, urina ou tecidos do corpo de alguns pacientes com certos tipos de tumor. Um marcador tumoral pode ser produzido pelo próprio tumor ou pelo corpo, em resposta à presença do cancro. Os chamados marcadores tumorais (MT) são substâncias utilizadas como indicadores de malignidade. Na maioria dos casos, são produtos normais do metabolismo celular que apresentam aumento de produção devido à transformação maligna. Os MT conhecidos até hoje não são sensíveis o suficiente para serem usados em triagem populacional ou para o estabelecimento de diagnóstico primário de cancro Alguns tumores são produtores eficientes de marcadores, enquanto outros não o são.

4 Marcadores tumorais Usos potenciais dos marcadores tumorais Triagem da população geral Diagnóstico diferencial em pacientes sintomáticos Estadiamento clínico de cancro Estimativa do volume tumoral Indicador prognóstico Avaliação do sucesso terapêutico Detecção de recidiva tumoral Monitorização da resposta terapêutica Radio-imuno-localização de massas tumorais Determinação do alvo para Imunoterapia

5 Marcadores tumorais Classificação Marcador Enzimas LDH - Desidrogenase Lática Testículo, linfomas, leucemias NSE - Enolase Neuro-EspecíficaNeuroblastoma, melanoma, PAP - Fosfatase Ácido Prostática Próstata, osteossarcoma PLAP - Fosfatase Alcalina Placentária Seminoma, ovário < 4 nkat/l Hormonas Calcitonina Cancro medular tireóide, PTH-RPFígado, rim, mama, pulmão Tiroglobulina ou TireoglobulinaTireóide Catecolaminas (VMA HVA urina 24H) Neuroblastoma, feocromocitoma < 9 mg/24h VIPPâncreas, feocromocitoma, neuroblastoma, pulmão ACTH (manhã) "Oat cells" - Pequenas células de pulmão, mama, pâncreas Serotonina (5-HIAA urina 24H) Carcinóide

6 Marcadores tumorais Classificação Marcador Glicoproteínas CEA - Antígeno CarcinoembrionárioCólon, pulmão, mama AFP - Alfa-Feto ProteínaCéculas germinativas, Ca hepatocelular ß-hCG - Gonadotropina CoriônicaTumores trofoblásticos, testículo PSA - Antígeno Prostático-EspecíficoPróstata SCC-A - Antígeno do carcinoma de células escamosascce cérvix, cabeça, pescoço e pulmão Mucinas CA Antígeno Carbohidrato 15-3Mama, ovário MCA - Antígeno mucinóide associado ao carcinomamama, ovário CA Antígeno Carbohidrato 19-9Pâncreas, estômago, vias biliares, colo-retal Catepsina D Mama Sist. Imunológico Imunoglobulinas Mieloma múltiplo, linfomas B2 Microglobulina Linfomas, mieloma múltiplo, LLC

7 Marcadores tumorais um aumento do nível de uma enzima ou isoenzima não é específico ou sensível o bastante para ser usado na identificação do tipo de cancro ou órgão específico comprometido As anormalidades de enzimas como marcador tumoral são a expressão da forma fetal da enzima (isoenzima) ou a produção ectópica de enzimas. As enzimas estão presentes em concentrações muito maiores no interior das células do que fora delas. Elas são libertadas na circulação sistémica como resultado da necrose tumoral ou da mudança da permeabilidade da membrana das células tumorais Os níveis das enzimas podem também estar elevados no bloqueio dos ductos biliares ou pancreáticos, assim como na de insuficiência renal. Na libertação das enzimas na circulação sistémica, o processo de metastatização dos tumores já poderá ter ocorrido. A maioria das enzimas não é única para um órgão específico. Consequentemente, enzimas são mais adequadas como marcadores tumorais não específicos. Níveis elevados podem indicar a presença de malignidade. Isoenzimas e enzimas podem fornecer especificidade adicional para determinado órgão

8 Enzimas LDH é uma enzima do mapa glicolítico amplamente distribuída, libertada após lesão celular. Sua elevação em neoplasias é bastante inespecífica e tem sido observada numa variedade de neoplasias, como leucemias, linfomas não Hodgkin. Cancro de fígado, testículo, mama, estômago, cólon, pulmão e neuroblastoma. O nível sérico da enzima relaciona-se com a massa tumoral e é útil como indicador prognóstico para progressão da doença. O seu valor na monitorização da terapia é bastante limitado. As isoenzimas fornecem especificidade apenas marginal para comprometimento de órgãos. Por exemplo, a elevação da isoenzima LDH-5 está associada com metástases hepáticas; a elevação de LDH-5 no líquor pode ser uma indicação precoce de metástases no sistema nervoso central. Enolase Neuro-Específica - NSE tem sido detectada em pacientes com neuroblastoma, cancro de pulmão tipo microcelular, câncer medular de tiróide, tumores carcinóides, tumores endócrinos pancreáticos e melanoma. É encontrada em tumores de origem neuroendócrina, incluindo câncer de pulmão de pequenas células, neuroblastoma, feocromocitoma, melanoma, carcinoma medular da tireóide, tumor carcinóide e tumores do pâncreas endócrino.

9 Enzimas Fosfatase Ácido Prostática - PAP A proteína chamada Fosfatase Ácido Prostática (PAP) foi inicialmente descoberta na próstata, mas foi achada mais tarde numa variedade de tecidos. Contudo, a PAP está presente apenas em pequenas quantidades no sangue. Os níveis de PAP no sangue são elevados em alguns pacientes com câncer de próstata, a maioria dos quais têm a doença avançada; sendo elevada apenas algumas vezes em pacientes no estágio inicial da doença. Níveis elevados de PAP também estão associados com outros tipos de câncer, incluindo mieloma múltiplo, sarcoma osteogênico (osso), e câncers que tenham se espalhado para o osso. Embora a PAP seja produzida primariamente pela próstata, ela é também encontrada em eritrócitos, plaquetas, leucócitos, medula óssea, osso, fígado, baço, rim e intestino. Esta enzima foi inicialmente utilizada como marcador tumoral. Fosfatase Alcalina (ALP) A fosfatase alcalina sérica de indivíduos adultos normais provém do fígado ou trato biliar. Níveis elevados são observados no câncer hepático primário ou metastático. O nível sérico de fosfatase alcalina pode ser útil na avaliação de câncer metastático comprometendo ossos ou fígado.

10 Hormonas Calcitonina Níveis elevados ocorrem em pacientes com doença não malígna do pulmão, na pancreatite, na doença de Paget óssea, no hiperparatiroidismo, durante a gravidez e nas doenças malignas: câncer de mama, carcinóide, hepatoma, hipernefroma, câncer de pulmão, gastrinoma, tumores gastrointestinais e o carcinoma medular da tireóide; neste último é de valor na triagem de pacientes com história familiar de carcinoma medular de tireóide. Os níveis de calcitonina também correlacionam-se com a extensão da doença e são importantes na avaliação da resposta à terapia. Tiroglobulina Tiroglobulina é uma glicoproteína produzida pelas células foliculares da tireóide. Qualquer doença associada com uma massa ou com o aumento da atividade do tecido tiroidiano irá aumentar os níveis séricos de tiroglobulina. Devido ao seu aumento ocorrer em praticamente todas as doenças tiroidianas, a tiroglobulina não tem valor na discriminação entre doença benigna e maligna. Porém tem um importante papel na abordagem do câncer de tireóide após cirurgia ou ablação radioisotópica do tecido tiroidiano normal em pacientes portadores de neoplasia (qualquer tiroglobulina detectável deveria indicar doença persistente). Após a cirurgia, os níveis de tiroglobulina sérica podem se elevar temporariamente, retornando aos níveis normais dentro de 4 a 6 semanas. Em conjunto com a varredura com I131, a tiroglobulina pode detectar a presença de metástases não funcionantes. O marcador não é importante para triagem de pacientes portadores de tumor de tiróide.

11 Hormonas ACTH diagnóstico de carcinoma de pequenas células de pulmão pode produzir um precursor do ACTH, pré-acth, com peso molecular de 22 kd e 5% de bioatividade. Elevados níveis séricos de ACTH podem ser resultado de produção hipofísica. Níveis superiores a 70 pg/ml, pelo método de rádioimunoensaio, sugerem produção ectópica. Falha do teste de supressão com dexametasona é também indicada de produção ectópica. Cerca de 50% da produção ectópica de ACTH se deve a carcinoma de pequenas células do pulmão. Outros tumores também associados a esta condição incluem câncer de pâncreas, mama, estômago, cólon e condições benignas como DPOC, depressão mental, obesidade, hipertensão, diabetes mellitus e stress. O valor da ACTH na monitorização do cancro do pulmão ainda não está bem estabelecida.

12 Glicoproteinas Antígeno Carcinoembrionário - CEA ou Antígeno carcinoembriônico - ACE CEA tem sido amplamente utilizado como auxiliar no diagnóstico e tratamento do cancro. Os níveis séricos considerados normais variam de 2,5 a 5 ng/ml. Geralmente, níveis séricos menores que 10 ng/ml são encontrados em doenças não malignas como: 1. doenças hepáticas: alcoolismo, hepatite crônica ativa, doença biliar primária; 2. doenças do trato digestivo: úlcera péptica, pancreatite, diverticulite, doença inflamatória intestinal; 3. doenças pulmonares: bronquite; 4. outras doenças: insuficiência renal, tabagismo. Alfafetoproteína Um nível elevado de AFP sugere fortemente a presença ou de um câncer primário de fígado (carcinoma hepatocelular) ou câncer de célula germe de ovário ou testículo (câncer que começa nas células que dão crescimento aos óvulos e aos espermas).

13 Antígeno Prostático Específico - PSA Antígeno Prostático Específico (PSA) é uma proteína produzida tanto por células prostáticas normais como anormais. O nível do PSA no sangue pode ser elevado em homens que têm um crescimento benigno ou maligno da próstata. Por essa razão, o teste do PSA nem sempre permite aos médicos distinguir entre condições benignas na próstata (que são muito comuns em homens idosos) e tumor. Todavia, um nível elevado de PSA pode indicar que outros testes são necessários para determinar se o tumor está presente. O teste do PSA também é muito útil na monitorização da eficiência do tratamento do cancro da próstata, no decorrer do tempo. Quando o nível do PSA no sangue de um paciente retorna ao normal após o tratamento, normalmente significa que o tratamento parou o crescimento do cancro. Se o nível do PSA no sangue subir, isso pode indicar que o cancro está a crescer de novo. Frequentemente, um simples teste que mostra um nível de PSA medianamente elevado pode não ter importância. Antígeno do carcinoma de células escamosas (SCC-A) SCC-A é uma glicoproteína de superfície celular, com peso molecular variando de 42 a 48 kd. O valor normal em indivíduos saudáveis é inferior a 2,5 ng/2,5 ng/ml. SCC-A correlaciona-se com estadio clínico e curso dos carcinomas de células escamosas do colo uterino, pulmão, cabeça e pescoço. Embora este marcador possa ser útil na monitorização destas neoplasias, as baixas especificidade e sensibilidade em estadios precoces limitam seu papel na detecção precoce e diagnóstico destes tumores. Elevados níveis séricos pré - tratamento parecem associados a pobre prognóstico.

14 Mucinas Antígeno Carbohidrato CA 15-3 Níveis de Antígeno Carbohidrato 15-3 (CA 15-3) elevados podem ser encontrados em mulheres que têm cancro da mama, como também em pacientes que têm outros tipos de cancro ou doença benigna de mama ou fígado. Porque o CA 15-3 raramente está elevado em mulheres no início do cancro da mama, ele tem pouco uso como ferramenta de busca ou diagnóstico. Esse marcador pode ajudar os médicos a determinar a extensão da doença e a resposta do paciente ao tratamento. A sensibilidade varia de acordo com a massa tumoral e estadiamento clínico, sendo de 88% a 96% na doença disseminada (10). Na fase inicial, apenas 23% dos casos apresentam aumento. A grande utilização do CA 15-3 é para o diagnóstico precoce de recidiva, precedendo os sinais clínicos até 13 meses. Recomenda-se a realização de dosagens seriadas de CA 15-3: Antígeno mucinóide associado ao carcinoma (MCA) Antígeno mucinóide associado ao carcinoma (MCA) O "Mucin-like Carcinoma associated Antigen" - MCA - é também utilizado como MT para o carcinoma da mama. Tem boa correlação com o CA 15-3, sendo útil na avaliação prognóstica e controle terapêutico. Os níveis séricos de MCA elevam-se na gestação, principalmente no terceiro trimestre, em tumores de ovário, colo uterino, endométrio e próstata.

15 Mucinas Antígeno Carbohidrato CA 19-9 Como o CEA, foi inicialmente encontrado em pacientes com carcinoma de pâncreas, fígado e estômago. Investigadores descobriram que as pessoas que têm carcinoma do pâncreas, níveis mais altos de CA 19-9 estão associados com estadios mais avançados da doença. É indicado como MT do trato gastrointestinal: em carcinoma do pâncreas e trato biliar como primeira escolha e no colorretal como segunda escolha. A sensibilidade é variável com a localização do tumor: pâncreas 70-94%, vesícula biliar 60-79%, hepatocelular 30-50%, gástrico 40-60% e colorretal 30-40%. Algumas doenças como cirrose hepática, pancreatite, doença inflamatória intestinal e doenças autoimunes podem elevar o CA 19-9, sem ultrapassar 120 U/ml. É útil no diagnóstico diferencial, avaliação prognóstica e monitorização terapêutica. Diagnóstico diferencial entre carcinoma de pâncreas e pancreatite. Os níveis de CA 19-9 declinam após ressecção curativa em pacientes com carcinoma de pâncreas estadio I e sua elevação pode preceder a recidiva clínica da neoplasia por período que varia de 3 a 9 meses. Os níveis de CA 19-9 correlacionam-se com a resposta terapêutica e progressão do tumor. CA 50 É uma glicoproteína relacionada com CA 19-9, expressa na maioria dos carcinomas epiteliais, como carcinoma gastrointestinal e do pâncreas. Níveis elevados (> 20 U/ml) podem estar presentes no pâncreas normal e em outros tecidos, o que exclui seu uso em imuno-histoquímica. Níveis elevados são observados no carcinoma da mama, ovário e tumores gastrointestinais, além de doenças benignas como: pancreatite, doenças hepáticas e de vias biliares.

16 Mucinas CA 125 A proteína CA 125 é produzida por uma variedade de células, particularmente por células do tumor do ovário. Um nível elevado de CA 125 após um tratamento para carcinoma de ovário sugere que algumas células do tumor ainda estão no corpo. Menos comum, níveis de CA 125 no sangue podem ser elevados em pacientes com carcinoma da mama ou colorretal. Os níveis também podem ser altos em mulheres grávidas; em mulheres que têm condição benigna como endometriose, cistos de ovário, ou fibróides; ou em pessoas com cirrose, hepatite ou pancreatite. As principais indicações do CA 125 são: Diferenciação pré-operatória de massas pélvicas: 82% dos casos malignos têm CA 125 >35 U/ml e 91% com origem não maligna. O grau de diferenciação tumoral não influi no nível sérico; Avaliação prognóstica: valores superiores a 65 U/ml correspondem a apenas 5% de sobrevida em 5 anos; Avaliação do sucesso cirurgico: 95% das pacientes com doença residual têm CA 125 elevado Tumores microscópicos ou com volume até 1 cm que podem coexistir com valores normais; Monitorição de terapêutica: a sensibilidade para recorrência de doença chega a 95%, podendo preceder as alterações clínicas em média de 6 meses Muitos estudos têm sido realizados no sentido de utilizar o Ca 125 juntamente com exame pélvico e ultrassonográfico em triagem populacional de câncer de ovário, com boas perspectivas, dada a grande especificidade

17 Mucinas O CA 125 pode ser utilizado no seguimento de outras patologias ginecológicas: Endometriose: Carcinoma do endométrio: Valores elevados de CA 125 podem ser observados em cerca de 20% das gestantes, predominantemente no primeiro trimestre de gestação (5). Há elevação dos níveis de CA 125 durante o período menstrual, porém só raramente ultrapassam os valores de referência. Tumores de pâncreas, estômago, fígado, cólon mama pulmão cirrose hepática. A sobrevida para as pacientes com estas neoplasias tratadas com quimioterapia, pode também ser prevista com base na diminuição dos níveis do CA-125 durante o tratamento. Catepsina D A proteína Catepsina D é produzida por alguns carcimas da mama. Pesquisas recentes sugerem que as células da mama que contêm Catepsina D são mais suceptíveis de se espalhar (disseminar metástases) do que as células que não contêm a proteína.

18 Moléculas do sistema imunológico Imunoglobulinas Imunoglobulina monoclonal no soro e paraproteina de cadeias leves excretada na urina foram os primeiros marcadores tumorais conhecidos. Elas estão entre os critérios principais para o diagnóstico de mieloma múltiplo. Um aumento dos níveis da imunoglobulina monoclonal após tratamento está invariavelmente associado com recaída. B2 - Microglobulina (B2-MG) B2-MG é um polipeptídeo de baixo peso molecular (ll,8 kd), descoberto há aproximadamente 20 anos. O seu aumento tem sido associado a uma variedade de doenças malignas, incluindo mieloma múltiplo, linfoma e tumores sólidos, bem como doenças não malignas. Recentemente seu papel como factor prognóstico para MM e linfoma foi bem estabelecido, o que tornou a B2- MG um importante marcador tumoral. Níveis elevados de B2-MG correlacionam-se com volume tumoral. A monitorização dos níveis B2-MG durante a terapia é importante para avaliar resposta, principalmente em pacientes com doença de cadeia leve e mieloma não secretor; níveis crescentes predizem recaída precoce em pacientes que responderam previamente. Níveis séricos elevados de B2-MG também têm mostrado valor preditivo de insucesso terapêutico e sobrevida insatisfatória em pacientes com linfoma.