Questionário - Proficiência Clínica

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1 Tema Elaborador Texto Introdutório MARCADORES TUMORAIS CIRCULANTES USOS E LIMITAÇÕES Adagmar Andriolo. Médico Patologista Clínico, Professor Livre Docente de Patologia Clínica do Departamento de Medicina - EPM / UNIFESP. Na população em geral, excluídas as mortes violentas, câncer é a primeira causa de morte, atingindo percentual de 24% dos óbitos, seguida por doença cardiovascular, com 22%. Graças aos progressos em saneamento básico e uso de antibióticos, as doenças infecciosas somam apenas 5% das mortes. Assim como ocorre em outras doenças, a prevenção, tanto primária quanto secundária, e a detecção precoce, aliadas à terapêutica efetiva, se constituem em recursos poderosos para a redução da morbidade e da mortalidade dos processos neoplásicos. Não existe um marcador tumoral perfeito, que seria específico para um determinado tipo de neoplasia e sensível para detectar precocemente a doença. Por esta razão, a capacidade diagnóstica primária dos marcadores tumorais é muito limitada. A grande maioria deles é útil no acompanhamento terapêutico e no diagnóstico da recorrência. Entende-se por Marcador Tumoral Circulante qualquer substância presente no sangue ou em outro fluido biológico, produzida pelo tumor ou pelo organismo, em resposta à presença do tumor. Enzimas ou isoenzimas podem ser utilizadas como marcadores tumorais. Elevações da atividade total ou variações no padrão de distribuição das diferentes isoformas podem ser indicativas da presença de tumor. Este tipo de marcador possui baixa especificidade, sendo o antígeno prostático específico uma exceção importante. Hormônios também podem ser utilizados como marcadores tumorais, por produção aumentada pelo tecido endócrino produtor ou pela produção ectópica, pelo tumor. Estas formas podem ser exemplificadas pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) produzido pelo tumor da hipófise e, ectopicamente, pelo tumor de células pequenas do pulmão. Alguns marcadores são substâncias presentes na fase embrionária, mas ausentes no indivíduo adulto. São os antígenos oncofetais, como o antígeno carcinoembriônico e a alfa-fetoproteína. Algumas substâncias presentes em pequena quantidade na superfície das células normais, como CA 125, CA 15-3 e CA 19-9 podem ser utilizadas como marcadores tumorais por serem produzidas em grande quantidade pelas células neoplásicas. Em geral, estes marcadores possuem maiores sensibilidade e especificidade do que os antígenos oncofetais. Antígeno carcinoembriônico (CEA) O CEA pode estar elevado em diversas neoplasias, sobretudo nas do trato gastrointestinal, colorretal e pâncreas, mas também em câncer de pulmão, ovário, mama e útero. Níveis elevados também podem ser observados em doenças não neoplásicas, como cirrose hepática, enfisema pulmonar, doença inflamatória intestinal. Na população normal o limite de referência é até 3 mg/l para não-fumantes e até 5 mg/l para fumantes. Devido à elevação do CEA em doenças benignas e à ocorrência de tumores malignos que não produzem este antígeno, este marcador não deve ser utilizado para o diagnóstico primário. No câncer de mama, a elevação se associa com doença metastática, enquanto que doença em estado inicial ou localizada não apresenta elevação significativa. Assim sendo, o CEA é mais útil na monitorização da eficiência da terapêutica do câncer metastático e como marcador do aparecimento de metástases ósseas e pulmonares. Alfa-fetoproteína (AFP) Alfa-fetoproteína é uma proteína oncofetal, produzida em grandes quantidades durante a fase embrionária e cuja síntese se reduz rapidamente após o nascimento, atingindo os níveis do adulto após 18 meses de idade. Tem sido utilizada como marcador, em especial para tumores hepáticos, estando elevada em cerca de 80% dos tumores sintomáticos. Embora não seja específica para este tipo de neoplasia, uma vez que também se eleva na presença de tumores de testículo e coriocarcinoma, tem sido utilizada como importante ferramenta de triagem em indivíduos com risco elevado, ou seja, em portadores crônicos dos vírus das hepatites B ou C. Pode ser útil no diagnóstico diferencial entre lesões primárias ou secundárias do fígado, uma vez que valores muito elevados, superiores 1000 ng/ml, são indicativos de neoplasia primária. A dosagem combinada de alfa-fetoproteína e fração beta da gonadotrofina coriônica é útil na classificação e estadiamento dos tumores de células germinativas. Ambas estão elevadas em tumores embrionários, sendo que a alfa-fetoproteína está elevada em tumores de saco vitelínico e a gonadotrofina coriônica no coriocarcinoma. Durante a gravidez ocorre elevação, atingindo pico de, aproximadamente 500 ng/ml no terceiro trimestre. CA 125 O antígeno CA 125 é produzido por tecidos derivados do epitélio celômico e está associado às neoplasias epiteliais, especialmente o câncer de ovário. A maior indicação clínica é avaliar a resposta ao tratamento. A dosagem pré-operatória pode ser útil no sentido de predizer se massas pélvicas são benignas ou malignas. Não deve ser utilizado como triagem, pois apenas 50% das pacientes com neoplasia no estado I apresentam níveis elevados. Concentrações elevadas também são encontradas em mulheres com endometriose. Página 1 de 6

2 Outras doenças, benignas ou malignas, com envolvimento de serosas, tais como outros tumores da cavidade abdominal, doenças inflamatórias ou infecciosas na pleura ou no peritônio podem causar elevações não específicas. Uma característica significativa é que a elevação pode ocorrer de 2 a 12 meses antes de qualquer evidência clínica de recorrência. CA 19-9 CA 19-9 é um antígeno relacionado a tumores do trato gastrintestinal. As sensibilidade e especificidade diagnósticas variam de acordo com a localização do tumor, alcançando níveis de 87% e 94%, respectivamente, no câncer do pâncreas. No câncer colorretal, sua determinação deve ser realizada em associação com a do antígeno carcinoembriônico. Cerca de 10% das neoplasias do trato gastrintestinal cursam com níveis elevados de CA Níveis pouco aumentados são associados à doenças benignas do trato digestivo, tais como pancreatite e colecistite. CA 15-3 CA 15-3 é uma proteína de alto peso molecular, expressa por células do carcinoma da mama. É mais sensível do que o antígeno carcinoembriônico, especialmente em pacientes com metástases regionais ou à distância. Assim como outros marcadores, não é específico para o câncer da mama, podendo estar elevado em doenças hepáticas e tumores de ovário, pulmões e pâncreas. Sua determinação não se aplica para triagem, sendo utilizado na monitoração do tratamento e seguimento das pacientes, com a finalidade de detecção precoce de recidivas. CA CA também não tem sensibilidade e especificidade suficientes para ser utilizado como teste diagnóstico para câncer de mama. Sua indicação fica limitada ao seguimento de pacientes já diagnosticados, mas a maior vantagem é possibilitar a detecção precoce de recorrências, sendo considerado melhor do que o CA 15-3 para esta finalidade. Antígeno Prostático Específico (PSA) Inicialmente, considerou-se que o PSA fosse específico do tecido prostático, mas com metodologias mais sensíveis e estudos imunohistoquímicos, ficou evidente sua presença em outros tecidos, como glândulas anais, periuretrais, mamarias, salivares, pancreáticas e nos demais líquidos corporais além do soro, como leite, líquido amniótico e urina. Não há nenhuma indicação clínica para a dosagem de PSA em soros de mulheres. O PSA circula no soro em duas formas: livre e complexado. No indivíduo normal, de 85% a 90% do PSA total estão complexados com proteínas inibidoras de proteases, principalmente alfa-1-antiquimiotripsina e, em menor quantidade, com alfa-1-antitripsina. Os 10% a 15% restantes são livres. Uma quantidade não mensurável pelos métodos habituais circula complexada à alfa-2-macroglobulina. Valores elevados de PSA total podem ser observados em várias condições, além do câncer da próstata. Em alguns pacientes portadores de hipertrofia benigna da próstata, hipismo e o uso de bicicleta, mesmo ergométrica, podem causar elevações significativas de PSA, devendo ser respeitado um intervalo de, pelo menos, duas semanas entre estas atividades e a coleta de sangue para o exame. Densidade do PSA é o cálculo da relação entre o valor numérico da concentração sérica do PSA total e o valor numérico do volume prostático, avaliado por ultra-som transretal. Velocidade do PSA consiste na medida da variação da concentração do PSA total num intervalo de tempo. É útil na avaliação de doença residual em pacientes submetidos à prostatectomia. A relação entre PSA livre e PSA total pode ser útil quando o PSA total estiver entre 4,0 e 10 ng/ml. Não há um valor de referência para o PSA total que possa ser aplicado a todos os indivíduos. O resultado deve ser interpretado considerando-se vários fatores, como a idade do paciente, história clínica pessoal e familiar, volume prostático, uso de medicação, entre outros. Como regra geral, considera-se adequado um valor abaixo de 2,5 ng/ml para pacientes não submetidos a procedimentos cirúrgicos ou em tratamento específico. A dosagem da fração do PSA ligado à alfa-1-antiquimiotripsina, identificado como PSA complexado, foi sugerida como melhor parâmetro diferencial entre neoplasia e hiperplasia benigna da próstata, mas até o momento, as evidências têm demonstrado que sua eficiência diagnóstica é semelhante à obtida pela relação do PSA livre sobre o PSA total. As possíveis vantagens seriam a maior estabilidade in vivo desta fração do PSA e a menor interferência da manipulação prostática sobre seus níveis circulantes. Calcitonina Calcitonina é um polipeptídio com peso molecular aproximado de 3400 Da, produzido pelas células C da glândula tiróide, com ação no metabolismo do cálcio, sendo antagonista do paratormônio. Níveis elevados estão associados com câncer medular de tiróide, existindo boa correlação entre a concentração no soro, o volume do tumor e a presença de metástases. Outras neoplasias, como de pulmão, mama, rim e fígado, assim como na síndrome carcinóide, podem se acompanhar de elevações significativas. Página 2 de 6

3 Gonadotrofina coriônica, fração beta (βhcg) Gonadotrofina coriônica é uma glicoproteína com peso molecular de 45 kda, sintetizada pelas células do sinciciotrofoblasto da placenta. Além da gravidez normal, concentração elevada é encontrada em doenças do tecido trofoblástico e em tumores de células germinativas, principalmente no carcinoma testicular não seminomatoso. É indicada a dosagem de gonadotrofina coriônica em associação com a alfa-fetoproteína. Outras neoplasias como de mama, trato gastrintestinal, pulmão e ovário podem apresentar elevações menos significativas de gonadotrofina coriônica. CYFRA 21-1 Citoqueratinas são proteínas estruturais que compõem as subunidades dos filamentos epiteliais intermediários. Estão descritos, até o momento, vinte diferentes polipeptídios de citoqueratina sendo que o CYFRA 21-1 corresponde ao fragmento de número 19 e possui peso molecular aproximado de 30 kda. A principal indicação da dosagem deste marcador é a monitoração da resposta terapêutica do paciente com câncer de pulmão, especificamente os não de células pequenas. Como ocorre com outros marcadores, a redução da concentração após a cirurgia é forte indicativo de remoção total do tumor. A progressão ou recidiva da doença, na maioria das vezes, é demonstrada precocemente pela elevação da concentração do marcador, que antecede as manifestações clínicas e os achados dos exames de imagem. Este marcador pode ser utilizado, também, para o seguimento de pacientes com câncer de bexiga. Algumas doenças não neoplásicas do pulmão, como pneumonia e tuberculose e doenças intersticiais pulmonares podem fornecer resultados significativamente elevados. O intervalo de referência é até 3,3 ng/ml de soro e valores discretamente elevados, em geral, abaixo de 10 ng/ml, podem ser encontrados em pacientes com hepatopatias e insuficiência renal crônica. Enolase neurônio-específica NSE Sob a denominação de enolase, reúnem-se diferentes isoformas de uma enzima com peso molecular aproximado de 80 kda, presente em vários tecidos, tais como musculaturas cardíaca e esquelética e tecido nervoso. As isoformas αγ e γγ são denominadas enolase neurônio específicas por se encontrarem em elevada concentração em neurônios e em células de origem neuro-endócrina. A dosagem no soro tem sido utilizada como marcador para tumores brônquicos de células pequenas por apresentar boa correlação com o estádio clínico. A sensibilidade diagnóstica é da ordem de 93% e o valor preditivo positivo é de 92%. Este marcador pode ser utilizado como indicador de prognóstico da doença durante o tratamento, sendo que de 80 a 96% dos pacientes em remissão mantém a concentração dentro dos intervalos de referência. Proteína de membrana nuclear (Nuclear Membrane Protein NMP-22) Diferentemente dos marcadores anteriormente descritos, a pesquisa ou dosagem dos marcadores relacionados ao câncer de bexiga não são realizadas no soro, mas na urina. O NMP-22 quantifica o aparelho mitótico nuclear, cuja matriz é super expressada pelas células tumorais da bexiga e liberada na urina. Estudos clínicos têm evidenciado que, quando o teste é realizado 6 a 40 dias após a cirurgia, níveis elevados são capazes de predizer a recorrência do processo neoplásico em cerca de 70% dos pacientes enquanto níveis dentro do intervalo de referência são observados em 86% dos indivíduos que não apresentarão recorrência no seguimento. Antígeno tumoral associado ao tumor de bexiga (Tumor Associated Antigen BTA STAT) O antígeno associado aos tumores de bexiga denominado BTA STAT corresponde ao fator H do complemento ou a proteínas a ele relacionadas. O fator H participa da ativação do complemento pela via alternativa, protegendo o organismo de danos celulares. Níveis elevados têm sido observados em tumores vesicais. O teste é um ensaio cromatográfico e fornece resultado semi-quantitativo do fator H e das proteínas relacionadas, possuindo sensibilidade geral da ordem de 60% a 90%, para tumores superficiais e invasivos, respectivamente. A especificidade é de 72%. Antígeno tumoral associado ao tumor de bexiga (Tumor Associated Antigen BTA TRAK) Este teste detecta os mesmos antígenos que o BTA STAT, mas por um ensaio imunoenzimático quantitativo. A sensibilidade é entre 70% e 90% e a especificidade entre 50% e 60%. Também neste teste são encontradas elevadas taxas de resultados falso-positivos em pacientes com doenças genito-urinárias não neoplásicas. O valor de corte é de 14,0 U/mL. Página 3 de 6

4 Questão 1 Questão 2 Questão 3 Questão 4 Questão 5 Questão 6 Questão 7 Questão 8 Considerando os processos neoplásicos, em que consiste prevenção primária? 1. É a realização de testes de triagem na população geral; 2. É a implantação de hábitos e comportamento que reduzam a chance de aparecimento da doença; 3. É a realização de testes de triagem em populações de risco aumentado; 4. É a detecção precoce da doença. Considerando os processos neoplásicos, em que consiste prevenção secundária? 1. É a realização de testes de triagem na população geral; 2. É a implantação de hábitos e comportamento que reduzam a chance de aparecimento da doença; 3. É a realização de testes de triagem em populações de risco aumentado; 4. É a detecção precoce da doença. Qual o conceito amplo de marcador tumoral bioquímico? 1. São enzimas cuja atividade está elevada pela produção do tecido tumoral; 2. São hormônios cuja produção está rebaixada por inibição tumoral; 3. São substâncias cujas concentrações se alteram pela presença do tumor; 4. São proteínas altamente glicadas normalmente ausentes do organismo. Quais são as duas melhores indicações para a dosagem de marcadores tumorais bioquímicos? 1. Diagnóstico precoce e prevenção primária; 2. Monitorização do efeito da terapia e detecção precoce de recorrência; 3. Prevenção primária e prevenção secundária; 4. Definição do tratamento e detecção precoce de recorrência. Qual a utilidade da dosagem de CEA na avaliação pré-operatória de um paciente com lesão na porção distal do intestino grosso? 1. Alertar o cirurgião sobre o risco de existência de processo neoplásico; 2. Excluir a existência de processo neoplásico; 3. Contraindicar a realização da cirurgia; 4. Confirmar a presença de câncer. Porque existe indicação da dosagem de alfa-fetoproteína em pacientes com hepatite C crônica? 1. Porque a alfa-fetoproteína pode ser utilizada como instrumento de triagem para câncer pancreático; 2. Porque a alfa-fetoproteína possui elevado valor preditivo positivo para hepatite C crônica; 3. Porque pacientes com hepatite C crônica tem risco aumentado de desenvolver hepatocarcinoma; 4. Porque a alfa-fetoproteína possui elevado valor preditivo negativo para hepatite C crônica. São causas comuns e não neoplásicas de elevação de alfa-fetoproteína no soro: 1. Gravidez e cirrose hepática; 2. Diverticulite e gravidez; 3. Cirrose hepática e calculose vesical; 4. Pancreatite e calculose urinária. Qual a utilidade da dosagem de CA 125 na avaliação pré operatória de uma paciente que apresenta, ao ultrassom, uma massa formação anômala no ovário? 1. Excluir a existência de processo neoplásico; 2. Contraindicar a realização da cirurgia; 3. Confirmar a presença de câncer; 4. Alertar o cirurgião sobre o risco de existência de processo neoplásico. Página 4 de 6

5 Questão 9 Questão 10 Questão 11 Questão 12 Questão 13 Questão 14 Questão 15 Uma paciente que foi tratada de câncer de mama nunca apresentou valores elevados do CA Qual marcador tumoral circulante pode ser utilizado para a monitorização com a preocupação de detecção precoce de recorrência? 1. Alfa-fetoproteína; 2. Antígeno carcinoembriônico; 3. CA 27-29; 4. CA Qual é o valor que deve ser considerado como o limite superior do intervalo de referência para o antígeno prostático específico total (PSA)? Por quê? 1. 4 ng/ml, porque praticamente não ocorre câncer de próstata com PSA abaixo deste valor; 2. 2,5 ng/ml, porque o método de dosagem não tem sensibilidade adequada abaixo deste valor; 3. 4 ng/ml, porque o método de dosagem não tem especificidade adequada abaixo deste valor; 4. Não há um valor que possa ser utilizado para todos os pacientes porque a interpretação depende de outras informações. Quais são as potenciais vantagens da dosagem do antígeno prostático específico ligado à alfa-1- antiquimiotripsina? 1. Relação custo/benefício é melhor; 2. A estabilidade do PSA complexado é maior do que a do PSA livre; 3. O método de dosagem tem maior precisão; 4. O método de dosagem tem maior exatidão. Níveis elevados de calcitonina estão principalmente relacionados com processos neoplásicos de qual glândula? 1. Adrenal; 2. Hipófise; 3. Pâncreas; 4. Tiróide. Em relação à amostra a ser analisada, qual é a diferença, ou a igualdade, entre os marcadores tumorais antígeno prostático específico o (PSA) e antígeno associado ao tumor de bexiga (BTA)? 1. PSA e BTA podem ser dosados no soro; 2. PSA não pode ser dosado na urina e o BTA só pode ser dosado na urina ; 3. PSA só pode ser dosado no soro e BTA só pode ser dosado na urina; 4. PSA pode ser dosado em outros líquidos biológicos e BTA apenas na urina. Qual é a principal utilidade da dosagem do marcador NMP-22? 1. Para o diagnóstico de câncer renal; 2. Para o diagnóstico de câncer vesical; 3. Para monitorar o tratamento de câncer vesical; 4. Como auxiliar no diagnóstico precoce de recidiva de câncer vesical. Quais as principais limitações do uso dos marcadores tumorais para o câncer de bexiga? 1. Concentração de antígenos em níveis muito baixos; 2. Elevada taxa de resultados falso positivos; 3. Elevada taxa de resultados falso negativos; 4. Insuficiência renal fornece resultados falso positivos. Página 5 de 6

6 Referências Bibliográficas: Baker, R.H. - Breast cancer demonstration project: 5 years summary report. CA, 32: , Bates, S.E. - Clinical applications of serum tumor markers. Ann Intern Med, 115: , Diamandis, E.P. et al. - Tumor Markers. Physiology, Pathobiology, Technology, and Clinical Applications. AACC Press, Andriolo, A. Marcadores tumorais circulantes. In Guias de Medicina Ambulatorial e Hospitalar UNIFESP/Escola Paulista de Medicina. Adagmar Andriolo. Editora Manole, 2ª Edição, 2008, pp Página 6 de 6