Declaração de Conflitos de Interesse. Nada a declarar.

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1 Declaração de Conflitos de Interesse Nada a declarar.

2 41 o CONGRESSO BRASILEIRO DE MEDICINA LABORATORIAL SALVADOR - BA MARCADORES TUMORAIS CIRCULANTES [email protected] 05 de setembro de 2007

3 MARCADOR TUMORAL De acordo com a Sociedade Americana de Câncer, mais de 1 milhão de novos diagnósticos de câncer são realizados e aproximadamente pessoas morrem em decorrência de algum tipo desta doença a cada ano nos Estados Unidos.

4 MARCADOR TUMORAL De acordo com o Instituto Nacional do Câncer - INCA, cerca de novos diagnósticos de câncer serão realizados e aproximadamente pessoas morrerão em decorrência de algum tipo desta doença no Brasil, em 2006.

5 ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA SEXO FEMININO Mama Pulmão e brônquios Cólon e reto Útero (corpo) Ovário Linfoma não Hodgkins Melanoma Bexiga Pâncreas Tiróide

6 ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA SEXO MASCULINO Próstata Pulmão e brônquios Cólon e reto Bexiga Linfoma não Hodgkins Melanoma Cavidade oral Rins Leucemia Pâncreas

7 ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA Pele (exceto Melanoma) Mama Próstata Pulmão e brônquios Colo-retal Estômago Colo de útero Boca Esôfago Leucemias Pele (Melanoma) INCA Brasil, 2005

8 MORTALIDADE Pulmão e brônquios ( 13 ) Estômago ( 9 ) Mama ( 7 ) Próstata ( 6 ) Cólon e reto ( 6 ) Esôfago ( 5 ) Leucemias ( 4 ) Colo de útero ( 3 ) Boca ( 3 ) Pele (Melanoma) ( 1 ) Pele (exceto Melanoma) 830 ( 1 ) Outros ( 43 ) INCA Brasil, 2001 (%)

9 SOBREVIDA (%) TIPO ANOS 70 ANOS 90 Linfoma TUs infantis Próstata Testículo Cólon e Reto Mama Bexiga Cérebro Pulmão Colo de útero INCA e Cancer Statistics Review

10 RAZÕES Tratamentos clínicos mais específicos Técnicas cirúrgicas mais eficientes Diagnóstico mais precoce

11 MARCADOR TUMORAL DEFINIÇÃO qualquer parâmetro bioquímico cuja detecção em tecido ou líquido biológico possa indicar a presença de um tumor

12 COLO DE ÚTERO Não há marcador bioquímico Prevenção primária reduzir risco de infecção pelo papilomavírus (HPV) Prevenção secundária diagnóstico precoce pela realização do exame Papanicolaou

13 MAMA Diagnóstico: 80% das vezes a própria paciente 43% têm comprometimento ganglionar 43% têm comprometimento ganglionar Mamografia, sensibilidade de 89 a 95% 16% com comprometimento ganglionar

14 MAMA Antígeno carcinoembrônico - CEA Antígenos Carboidratos - CAs CA 15-3 CA CA 549 CA M29 MCA

15 CA 15-3 ELEVADO EM OUTRAS NEOPLASIAS Primário de mama 20% Metastático de mama 70% Pâncreas 80% Pulmão 70% Ovário 64% Coloretal 63% Fígado 28%

16 CA NA DETECÇÃO DE RECORRÊNCIA Sensibilidade: 58% Especificidade: 98% Valor preditivo positivo: 83% Valor preditivo negativo: 93%

17 USO COMBINADO Um marcador Sensibilidade Especificidade ( S X E ) CA ,79 0,87 0,69 CA 549 0,71 0,94 0,67 CEA 0,68 0,88 0,60 Dois marcadores CA 15-3, CA 549 0,84 0,87 0,73 CA 549, CEA 0,86 0,83 0,71 CA 15-3, CEA 0,88 0,77 0,68 Três marcadores CA 549, CA 15-3, 0,91 0,75 0,68 CEA Schwartz M.K. Scand J Clin Lab Invest 55 Suppl 22:5-14, 1995

18 OVÁRIO Principal causa de morte por câncer ginecológico nos EEUU No Canadá são feitos novos diagnósticos e mulheres morrem a cada ano No Brasil é a segunda causa de morte por câncer ginecológico i - a primeira i ainda é câncer de colo de útero!

19 CA 125 Dosagem pré-operatória previsão da natureza da massa pélvica 40% de falsos negativos praticamente ausência de falsos positivos Verheyen, Cancer Biol, 9: , 1999 Meyer et al. Br J Cancer, 82:1535, 2000

20 CA 125 Sensibilidade: 50% Elevações inespecíficas mulheres normais: 1% gestantes: 16% doença inflamatória pélvica: 16% Detecção precoce de recorrência de 2 a 12 meses, média 3,6

21 CA 125 Carcinoma Sensibilidade Seroso 92 % Mucinoso 64 % Endometrial 89 % Endometriose Dosagem em homens?

22 CA 125 Estágio Sensibilidade FIGO I 66 % FIGO II 74 % FIGO III 94 % FIGO IV 100 %

23 CA 125 Dosagem pré-operatória previsão da natureza da massa pélvica 40% de falsos negativos praticamente ausência de falsos positivos Verheyen, Cancer Biol, 9: , 1999 Meyer et al. Br J Cancer, 82:1535, 2000

24 CA 72-4 Pode estar elevado em: 40% dos pacientes com câncer gastrointestinal 36% das neoplasias pulmonares 24% das pacientes com câncer de ovário 6,7% das doenças gastrointestinais benignas 3,5% das pessoas normais

25 COLORRETAL Antígeno Carcinoembriônico - CEA é o marcador de escolha para monitorização não é recomendado seu uso para diagnóstico pode ser útil no pré-operatório para planejamento não deve ser utilizado isoladamente Somerfields, MR - J Clin Oncol, 1996 ASCO

26 CARACTERÍSTICAS pode estar elevado em fumantes pode estar elevado em doenças benignas tumores indiferenciados ou pouco diferenciados não produzem pode ocorrer interferência de anticorpos anti-camundongo diferentes conjuntos diagnósticos podem fornecer diferentes resultados

27 CEA ELEVADO EM DOENÇAS NÃO NEOPLÁSICAS Hepatite crônica 90% Hepatite aguda 50% Cirrose hepática 45% Enfisema pulmonar 30% Colite ulcerativa 15% Doença benigna da mama 15% Polipose retal 5%

28 BEXIGA Nos Estados Unidos, Cerca de novos casos em Responsável por ~ mortes/ano Recorrência em cerca de 75% dos casos Citologia e Cistoscopia são padrões ouro para diagnóstico ACS e INCA

29 TIPOS Carcinoma urotelial É o mais freqüente (90%) Tumor de células transicionais - CCT Caracteristicamente superficial mas quando invade, metastatiza por via linfática Carcinoma escamo-celularcelular Responsável por cerca de 8% dos casos Invade outras camadas da bexiga Adenocarcinoma Ocorre em cerca de 2% dos casos É sempre invasivo

30 CARACTERÍSTICAS Genética Mutações do DNA adquiridas após o nascimento Deleção de genes supressores (p53) localizados no 9q32-33 Incidência Relação homens/mulheres - 3-4/1 3 vezes mais freqüente entre caucasianos Risco de morte o dobro nas mulheres (diagnóstico mais tardio)

31 FATORES DE RISCO Tabaco Probabilidade duas vezes maior Ocupacional Agentes tóxicos - anilinas Doença crônica da bexiga História médica familiar História médica pessoal Idade acima de 55 anos

32 DIAGNÓSTICO Exame físico Assintomático ou mudança de hábitos (15 a 20%) Massas tumorais em pelve e/ou abdome Exame de urina Hematúria (80 a 85%) Citológico ~ 100% específico / < 50% sensível Antígenos associados Cistoscopia Exame direto ~ 75% sensível Biópsia

33 ESTADIAMENTO Testes de imagem Pielografia intravenosa Radiologia Tomografia computadorizada Ressonância magnética Ultra-som Cintilografia óssea Tomografia com emissão de pósitrons PET

34 TRATAMENTO Cirurgia Retirada do tumor, de parte ou de toda a bexiga Ampliada Ressecção transuretralt Cistectomia Segmentar ou Radical Radioterapia Externa ou interna Externa ou interna Quimioterapia Intravesical ou sistêmica Imunoterapia

35 MARCADORES Três marcadores aprovados pelo FDA para monitorizar recorrência e auxílio diagnóstico Nuclear Membrane Protein - NMP22 Bladder Tumor Associated Antigen - BTA STAT - qualitativo Bladder Tumor Associated Antigen - BTA TRAK - quantitativo

36 NMP-22 Detecta proteínas do aparelho mitótico nuclear, na urina Sensibilidade de 100% Especificidade de 85% Prevê recorrência em 70% dos casos Exclui recorrência em 86% dos casos

37 BTA stat Detecta a presença do fator H do complemento ou proteínas relacionadas, na urina Interferentes Falsos positivos Trauma Infecção Calculose Especificidade de 72% Sensibilidade d 60 a 90%

38 BTA trak Enzimaimunoensaio quantitativo Sensibilidade de 60 a 90% Especificidade id d de 50 a 60% Elevada taxa de resultados falso positivos

39 CARCINOMA DA PRÓSTATA Estimativas novos casos e mortes nos EEUU novos casos e mortes no Brasil Taxas brutas: mortalidade 947 9,47 incidência 40,49 Sobrevida de 10 anos: 75 % quando confinado à glândula 55 % quando apresenta extensão regional 15 % quando com metástase à distância ACS e INCA

40 CARCINOMA DA PRÓSTATA Em autopsias entre anos 22 % entre anos 37 % acima de 80 anos 53 % das autópsias com evidências histológicas de tumor. A maioria morre com mas não de Petersen, R.O.Urologic Pathology, 1992 Risco de câncer 1em6 Risco de morte por câncer 1 em 30 Jemal, A. et al. Cancer J Clin, 2002

41 CARCINOMA DA PRÓSTATA Sobrevida de 10 anos: 75 % quando confinado à glândula 55 % quando apresenta extensão regional 15 % quando com metástase à distância

42 FATORES DE RISCO Dieta Estilo de vida Andrógenos Genética

43 DIETA Evidências epidemiológicas suportam maior contribuição dos fatores ambientais Elevada incidência nos EEUU e na Europa ocidental Mais alta incidência entre negros Baixa incidência entre asiáticos, que se modifica quando migram

44 DIETA Predispõem: Dieta rica em gordura animal e pobre em frutas e vegetais Aminas aromáticas heterocíclicas Carboidratos aromáticos policíclicos Protegem: Licopene antioxidantes caroteóides Vitamina E e selênio

45 ESTILO DE VIDA Inflamação crônica ou recorrente da próstata Prostatite sintomática ocorre em 9% dos homens entre 40 e 79 anos Prostatite assintomática ocorre em???? Agente infeccioso causal não identificado na maioria das vezes Infecções sexualmente transmitidas Resposta inflamatória deve ser mais importante do que o agente infeccioso

46 GENÉTICA 42% casos podem ser atribuídos à herança 1 membro da família afetado risco de 2 2 membros da família afetados risco de 5 3 membros da familia afetados risco de 11 Avaliação ainda inicial dificuldades polimorfismo genes que determinam susceptibilidade genes que causam defeitos metabólicos

47 ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO - PSA Proteína monomérica com 34 kda Enzima com ação de protease Circula livre ou complexada Produzida por células de revestimento Meia vida de 2-3 dias Tecido normal produz 0,3 ng/dl/g

48 PSA NOS LÍQUIDOS BIOLÓGICOS Líquido seminal µg/l Aspirado glândula mamária µg/l Leite materno até 350 µg/l Urina até 20 µg/l Líquido amniótico 4 µg/l Soro (sexo masculino) 4 µg/l

49 FORMAS DE PSA EM CIRCULAÇÃO PSA AMG ligado à alfa-2-macroglobulina peso molecular 700 kda meia vida inferior a 10 minutos via de eliminação hepática, pelos receptores de LDL-colesterol PSA ACT Ligado à alfa-1-antiquimiotripsina peso molecular 90 kda meia vida longa (queda inferior a 0,8 ng/ml/dia) Birkenmeier et al. J Urol 1999

50 FORMAS DE PSA EM CIRCULAÇÃO (cont) PSA Livre circula isolado peso molecular 28,4 kda meia vida 12 a 18 horas via de eliminação renal Pró-PSAPSA variantes com 3 a 5 aminoácidos a menos formas truncadas de PSA -2 PSA, - 4 PSA Lilja et al. J Urol 1999

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52 PROBLEMAS CLÍNICOS Manipulação prostática eleva mais o PSA livre Variação intra-individual do PSA livre é maior do que a do PSA complexado (meia vida mais longa) Dosagem do PSA total Bjork et al Resultados falso positivos de 25 a 46 % Variação fisiológica até 30 % Valor preditivo positivo 28 % a 35 % (PS isolado) Valor preditivo positivo 32 % a 49 % (PSA + toque)

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54 CAUSAS DE ELEVAÇÃO DO PSA Condição Efeito sobre o nível do PSA total Retorno aos níveis basais Câncer da próstata Elevação grande moderada a - Hipertrofia benigna da próstata Elevação moderada - Ejaculação recente (24-48 h) Até 2 vezes horas Ciclismo e/ou hipismo De2a3vezes 2semanas Retenção urinária aguda De5a7vezes 6semanas Prostatite bacteriana aguda De5a7vezes 6semanas Exame digital retal Até 2 vezes horas Massagem prostática De3a5vezes 6semanas Biópsia prostática transretal Até 10 vezes 6 semanas Ressecção transuretral Até 10 vezes 6 semanas Infecção urinária De3a5vezes 6semanas

55 VALORES DE REFERÊNCIA Não há um valor de referência aplicável para todos os pacientes. O valor aceitável dependerád da idade, d do volume prostático, de medicação, de eventual cirurgia prévia e da velocidade de variação. É aceito o limite de 2,5 ng/ml Dosagem em soro de mulheres (!?)

56 DENSIDADE DO PSA É a relação entre PSA sérico e volume prostático avaliado por ultra-som transretal Aumenta especificidade Reduz sensibilidade (perda de 47%) Aumenta custos Limite 0,15 Catalona, J Urol, 152: , 1994

57 VELOCIDADE DO PSA É a variação da concentração do PSA em um período de tempo definido Limite normal: 0,75 ng/ml/ano (para PSA entre 4,1 e 10 ng/ml) Sensibilidade de 79 % Especificidade de 90% Carter, JAMA, 267: , 1992

58 PSA LIVRE O valor absoluto é pouco informativo A relação PSA livre/total t l é menor em carcinoma Aumenta pouco a especificidade Reduz a sensibilidade Aumenta o custo Catalona, JAMA, 274: ,

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60 RELAÇÃO PSA LIVRE/PSA TOTAL 15% 17% 19% 21% Sensibilidade Especificidade Valor preditivo positivo Valor preditivo negativo Eficiência diagnóstica

61 PSA COMPLEXADO PSA ligado à alfa-1-antiquimiotripsina Parece ser menos influenciado por manipulação prostática Lynn, BJU Inter 86:65-67, Resultados atuais sugerem ter a mesma eficiência diagnóstica que a relação PSA livre/psa total Miller, Urology 57: , jun 2001 Okihara et al.j Urol 165: , jun 2001 Parece ser mais estável in vitro que o PSA livre Catalona, 2002 (comunicação pessoal)

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