Validação do sistema de água purificada, para uso na indústria de produtos para a saúde humana. Validation of purified water system, for use in the human health products industry. Diego Vieira de Souza 1, Filipe Albano 2 1 FENG/PUCRS; 2 FENG/PUCRS E-mail: 1 diego_souza_di@hotmail.com; 2 filipe.albano@pucrs.br 1. INTRODUÇÃO Resumo: A validação de processos é essencial para garantia da qualidade na indústria de produtos para a saúde humana. Nesse contexto o objetivo desse trabalho é realizar a validação do sistema de Água Purificada (AP) em um fabricante de lentes de contato, localizado em Porto Alegre/RS. Este trabalho também propõe uma revisão documental e utiliza o Controle Estatístico de Processo (CEP) para comprovações de capacidade e estabilidade. Ao final, levando em consideração que nenhum resultado ultrapassou o limite estabelecido pela legislação, o sistema foi considerado validado. Palavras-chave: Validação de processos, Água Purificada, Controle Estatístico de Processo. Abstract: Process validation is essential for quality assurance in the human health products industry. In this context this paper aims to carry out a process validation on the Purified Water (PW) system in a contact lenses manufacturer, placed in Porto Alegre/RS. This paper also proposes a document reviewing and uses the Statistical Process Control (SPC) for evidence of capability and stability. At the end, taking into account that no results exceeded the limit set by law, the system was considered validated. Keywords: Process validation, Purified water, Statistical process control No Brasil a Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) regulamenta a produção, armazenamento, distribuição e requisitos de qualidade para esse segmento, sendo representada no Rio Grande do Sul pelo Centro Estadual de Vigilância e Saúde (CEVS-RS). Esse trabalho é conduzido em uma empresa fabricante de lentes de contato as quais se enquadram na regra 5 da RDC 185/2001- Produtos invasivos em orifícios do corpo- sendo 1
consideradas como classe II uma vez que seu uso é de curto prazo (BRASIL, 2010). Conforme a RDC 16/2013 os processos especiais, nesse segmento da indústria, devem ser validados. Um processo é dito especial quando seus resultados não podem ser comprovados por testes subsequentes, ou seja, necessitam de acompanhamento contínuo para que possa se comprovar sua eficiência (BRASIL, 2013). De acordo com a Food and Drug Administration, FDA, (2013) a validação de processo é a comprovação de que um processo consistentemente produz um resultado ou produto que encontra suas especificações através de evidências objetivas. O tipo de validação aplicado mais adequado para esse trabalho é a validação concorrente, realizada durante a rotina de produção de produtos para a venda, sendo baseada em evidências e testes (BRASIL, 2012). O CEP fornece informações imprescindíveis à validação de processos, uma vez que investiga os pontos críticos de controle, sinaliza possíveis causas de desvios e possibilita correções ao longo do processo (LIMA et al., 2006). No caso desse trabalho o CEP utilizará gráficos de controle para valores individuais e amplitude móvel e para cálculo da capacidade dos processos. Porém, para se utilizar gráficos de controle para valores individuais, necessita-se avaliar se os dados coletados seguem uma distribuição normal, sendo um pré-requisito para utilizar esse tipo de gráfico (ALBANO; RAYA-RODRIGUES, 2009). A partir destas evidências, o objetivo geral deste trabalho é apresentar parte da validação do sistema de AP o qual utiliza a técnica de purificação por osmose reversa, sendo tratado como um processo especial pela ANVISA. Os objetivos específicos do trabalho são: (i) aplicação de CEP no processo de produção de água; (ii) avaliação dos resultados obtidos com o uso do CEP. 2. MÉTODO O método de trabalho baseia-se no guia de qualidade para purificação de água (ANVISA, 2013). Segue-se os princípios dessa sistemática para garantir que o método utilizado cumpra as implicações legais, no entanto, o método de trabalho apresentado propõe um estudo particular e adaptado, específico para esse trabalho, contemplando as seguintes etapas: (i) revisão documental de procedimentos, (ii) elaboração do PMV, (iii) elaboração dos protocolos de validação e qualificação, (iv) qualificação de instalação, operação e desempenho, (v) aplicação do CEP na fase de qualificação de desempenho, (vi) revisão dos dados e (vii) validação do sistema. 3. RESULTADOS A aplicação iniciou com uma coleta de dados. A análise iniciou no dia 11/8/14 e mostrou que a água de alimentação atendia a quase todos os parâmetros, com exceção dos parâmetros CBH e coliformes. Houve, em paralelo às coletas de água de alimentação, a coleta de AP, a qual tinha o intuito de simular lotes de produção real. Foram coletadas amostras de AP do dia 11/08 até 12/09, totalizando 25 amostras. Os parâmetros analisados para AP foram: Condutividade e CBH, sendo ambos os parâmetros coletados pelos 2
agentes do processo e analisados por laboratório externo. As Figuras 1 e 2 mostram comparação dos limites estabelecidos na legislação e o coletado, para os parâmetros CBH e Condutividade, respectivamente. Figura 1 - cenário inicial parâmetro CBH Figura 2 - cenário inicial parâmetro Condutividade Foi possível analisar que o parâmetro condutividade apresentou condutividade maior que 1,3 (µs/cm), o qual é limite estabelecido pela farmacopeia, nas primeiras 5 coletas. Houve uma tomada de ação, que foi a troca do filtro deionizador, a qual reduziu os níveis de condutividade para parâmetros aceitáveis. Os resultados amostrais do parâmetro CBH não excederam o limite de 100 UFC/100ml, com exceção das coletas 11 e 15. Para essas coletas foi constatado pelo laboratório externo que houve um erro de coleta, o qual afetou resultado. Levando em consideração os resultados das coletas, foi proposto um plano de manutenção preventiva do sistema. Esse plano considera as oscilações do sistema e estabelece novas frequências de manutenção dos filtros, pré filtros e sanitizações, baseando-se também nos critérios de aceitação do manual de instruções do aparelho e nos limites legislativos estabelecidos pelas farmacopeias. As análises estatísticas foram realizadas com dados reais de produção, com intuito de comprovar que o sistema opera de forma controlada e que apresenta capacidade de produzir AP de maneira uniforme. O estudo dos limites de controle aconteceu através de gráficos de controles para medidas individuais e amplitude móvel, já o estudo de capacidade ocorreu através do índice de capacidade Cpk, o qual neste caso é igual ao Cps, sendo Condutividade e CBH os parâmetros estudados. Os resultados das coletas, em relação ao parâmetro condutividade, seguiram uma distribuição normal, Sendo comprovada através do teste de Anderson-Darling (p>0,05). Os resultados estão apresentados na Figura 3. Conforme os gráficos apresentados, é possível atestar que esse sistema encontra-se sob controle estatístico, sem apresentar quaisquer sinais de tendência positiva ou negativa. Apresentaram também baixa variabilidade, uma vez que todas as amostras também ficam dentro dos limites de controle estatísticos, no gráfico de amplitude móvel. 3
Gráfico de Valores Individuais Gráfico de Valores Individuais 1.4 Condutividade 1.2 0.8 0.6 0.4 0.2 1.23 0.77 0.31 CBH 2.5 2.0 1.5 0.5 2.28 1.27 0.26 DIA Peças Peças Gráfico de Amplitude Móvel Gráfico de Amplitude Móvel 0.6 0.563987 2.0 Amplitude 0.4 0.2 0.172632 0 Amplitude 1.5 0.5 1.240176 0.379607 0 Figura 3: Gráficos de controle para o parâmetro condutividade Constatou-se que o processo é capaz de produzir AP dentro dos limites aceitáveis, com pelo menos 99,73% das amostras dentro das especificações. Isso se dá pois o índice Cpk apresentou valores maiores do que 1,00. Já os resultados das coletas, em relação ao parâmetro CBH, não seguiram uma distribuição normal, sendo comprovado através do teste de Anderson-Darling (p<0,05). Foi necessária uma intervenção para que se possa aplicar os gráficos de controle de valores individuais e amplitude móvel, sendo a transformação de todos os dados para logaritmo de base 10. Os gráficos de controle de medidas individuais e amplitude móvel foram desenvolvidos considerando as 25 coletas realizadas entre 11/08/2014 e 12/09/2014 menos os dois casos que o sistema apresentou erro na coleta, que foram as coletas 11 e 15. Sendo considerado, portanto, 23 coletas para análises estatísticas, as quais seguem conforme Figura 4. Figura 4: Gráficos de controle para o parâmetro CBH Foi possível atestar que esse sistema não se encontra em controle estatístico, pois os dados apresentam resultados fora dos limites inferiores e superiores de controle, tanto na análise de valores individuais quanto na análise de amplitude. Além disso, apresentam alta variabilidade da amplitude havendo amostras que variam a amplitude do limite mínimo de controle até acima do limite superior de controle. Nessas análises estatísticas, consideram-se limites de superiores e inferiores de controle, porém para fins de validação de processo, apenas os limites superiores de especificação são considerados. Como o sistema apresentou o valor do índice Cpk menor do que 1,00, é possível afirmar que esse processo não é capaz de produzir AP com valores uniformes, ou seja, dentro do limite de especificação aceitável para o parâmetro CBH.. 4
4. CONCLUSÕES A validação desse sistema serviu para a identificação das principais variantes do sistema, que são as manutenções preventivas: troca de filtros e sanitizações. A aplicação do CEP apoiou o processo de validação e o atingimento dos objetivos do trabalho. Como trabalhos futuros sugere-se aplicação dos controles estatísticos em demais parâmetros de produção da empresa. 5. REFERÊNCIAS ALBANO, F.M; RAYA-RODRIGUEZ, M.T. Validação e garantia da qualidade de ensaios laboratoriais Rede Metrológica RS, 2009. 136p ANVISA. Guia de Qualidade para Sistemas de Purificação de Água para Uso Farmacêutico. 2013. BRASIL. Manual para regularização de equipamentos médicos na ANVISA. www.anvisa.com.br, 2010. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) Guia qualificação / validação aplicado a serviços de hemoterapia. p. 1 16, 2012. BRASIL. Ministério da Saúde- Agência Nacional de Vigilância Sanitária(ANVISA)- Resolução RDC N 16, de 28 de março de 2013, 2013. FDA. CFR - Code of Federal Regulations Title 21: Food and Drugs - Current Good Manufacturing Practices(CGMP). v. 8, n. 3, p. 1 17, 2013. LIMA, A. A.. et al. Aplicação do controle estatístico de processo na indústria farmacêutica. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e aplicada, v. 27, p. 177 187, 2006. Agradecimentos: Pai e mãe pelo suporte familiar, Gabriela Ruhler pelo apoio emocional incondicional, Cristina Tinoco pelo profissionalismo e criticidade e Filipe Albano pela experiência e prestividade. Esse trabalho não aconteceria não fosse o apoio de vocês. 5