RONI DE CARVALHO FERNANDES

RONI DE CARVALHO RONI DE CARVALHO FERNANDES

Definição: - Superficial i /Não músculo invasivoi - Graduação e Classificação de risco - Refratária a BCG Terapias intravesicais - Quimiomoterapia - Imunoterapia Opções de tratamento Cistectomia

1 2 70% 10% 20% 3 1 - Soloway MS European Urology 2007 Dec; 52(6): 1564-5 1 Soloway, MS European Urology. 2007 Dec; 52(6): 1564 5 2 - Classificação TNM 2009 (UICC - Union for Cancer Control) 3 Kirkali, Z et al Urology. 2005 Dec; 66 (6Suppl 1); 4-34

OMS de 1973 OMS de 2004 Papiloma urotelial Papiloma urotelial - Neoplasias uroteliais papilíferas de baixo potencial maligno Grau 1: bem diferenciado Carcinoma urotelial papilífero de baixo grau Grau 2: moderadamente diferenciado Carcinoma urotelial papilífero de alto grau Grau 3: pouco diferenciado Carcinoma urotelial papilífero de alto grau CIS Carcinoma de alto grau 1 Amin, MB et al European Urology. 2013 Jan; 63(1): 16-35

1 Baixo risco Intermediário i Alto risco pt a Baixo grau Tumor < 3 cm Tumor único Primário Ausência de CIS pta Baixo grau: - > 3cm - Multifocal - Recorrência Diretrizes: - European Association of Urology (EAU) - First International Consultation on Bladder Tumors (FICBT) - National Comprehensive Cancer Network (NCCN) - American Urological Association (AUA) 1 Brausi Metal J Urol 2011 Dec; 186(6): 2158-67 1 Brausi, M et al J. Urol 2011 Dec; 186(6): 2158 67 2 Burger, M et al ICDU-EAU Europen Urology, 2013 Jan; 63(1): 36-44 pta Alto grau pt1 Baixo e Alto grau Presença de CIS Risco Intermediário: - Recorrência - Tumor múltiplo

Fator Recorrência Progressão Número Único 0 0 7 3 3 8 6 3 Tamanho <3cm 0 0 >3cm 3 3 Recorrência Pi Primário ái 0 0 1rec/ano 2 2 >1rec/ano 4 2 Categoria T Ta 0 0 T1 1 4 CIS Não 0 0 Sim 1 6 Grau Baixo Grau 1 0 Alto Grau 2 5 Total 0-17 0-23 Recorrência Prob. de recorrência Prob. de recorrência (pontuação) em 1 ano em 5 anos 0 15% (10% a 19%) 31% (24% a 37%) 1 4 24% (21% a 26%) 46% (42% a 49%) 5 9 38% (35% a 41%) 62% (58% a 65%) 10 17 61% (55% a 67%) 78% (73% a 84%) Progressão Prob. de progressão Prob. de progressão (pontuação) em 1 ano em 5 anos 0 0,2% (0% a 0,7%) 0,8% (0% a 1,7%) 2 6 1% (0.4% a 1.6%) 6% (5% a 8%) 7 13 5% (4% a 7%) 17% (14% a 20%) 14 23 17% (10% a 24%) 45% (35% a 55%) 1 - Shariat SF et al Actas Urológicas Espanõlas 2008 Jul; 54(1): 41-53 1 Shariat, SF et al Actas Urológicas Espanõlas. 2008 Jul; 54(1): 41 53. 2 Brausi, M et al J. Urol 2011 Dec; 186(6): 2158-67

RTU Tu Vesical CISTOSCOPIAS 3/3 m por 2 anos 6/6 m do 3º ao 5º ano Depois anual. Alto Risco e Baixo Risco Cis Risco Intermediário Quimioterapia i i Re RTU BCG intravesical Mitomicina C 2 6 sem Cistoscopia Recorrência CISTOSCOPIA FOTODINÂMICA - Luz azul fluorescente - Hexaminolevulinato: 20% + CIS Quimioterapia Mitomicina C BCG intravesical Cistoscopia i Citologia RTU Completa e ordenada. Biópsia do leito c/ músculo enviar separado Descrever: nº; local, tamanho, aspecto e pielografia CISTOSCOPIAS 3/3 m por 2 anos 6/6 m do 3º ao 5º ano Depois anual. Imagem do trato alto anual CISTOSCOPIA COM BANDA ESTREITA - Absorvida pela hemoglobina - Tu hipervascularizado

1 Sonn GA et al Optical Biopsy of human bladder neoplasia with in 1 Sonn GA, et al Optical Biopsy of human bladder neoplasia with in vivo cofocal laser endomicroscopy. Journal of Urology. 2009 2 Liao JC et al J. Visualized Experiments, 2013

1: Patologista experiente: Interpretação é patologista 1 dependente. 2: Sensibilidade d e especificidade: id d 90% para tumores 2 de alto grau. 3: Coleta adequada: adicionar heparina Ambulatório: Evitar a primeira urina da manhã, por causa da citólise. Intra-operatório: p 1ª amostra logo após a introdução do aparelho 2ª amostra após irrigação com 50-75 ml de SF0,9%. 3 1 Sylvester RJ et al Urology 2005Dec; 6696 Suppl 10 : 90-107 1 Sylvester, RJ et al Urology, 2005Dec; 6696 Suppl 10 : 90 107 2 Lokeshwar, VB et al Urology, 2005 pg 35-63 3 Bajuk, M et al European Urology 2011 pg 997-1008

1: RTU completa e correta: experiência do cirurgião e presença de músculo detrusor. 2: Cintologia urinária: 90% para tumores de alto grau. 2 3: Quimioterapia MMC peri-operatória: p meta análise RTU X RTU + MMC redução absoluta de 12% na recorrência 4: Re RTU: mandatória a para a Ta AG e T1 5 : Cistoscopia Fotodinâmica: maior acurácia no diagnóstico de lesões pequenas e CIS. 5 6 : Imunoterapia com BCG (Indução e Manutenção) 6 1 4 3 1 - Brausi, M et al European Urology 2002 May; 41(5): 523-31. 2 Mariappan, P et al BJU international 2012 Jun; 109(11): 1666-73. 3 Shelley, MD et al BJU international 2012 Feb,; 109(40: 496-505. 4 Herr, HW J Urol 2005 Dec; 174(6): 2134-7. 5 Wijes, Já et al - European Urology 2010 pg 607-14. 6 Sylvester, RJ et al J Urol, 2002 Nov; 168(5): 1964-70.

As taxas de recorrência nos tu de alto risco: - 1 ano até 50% - 5 anos até 90% Recorrência após início da BCG = FALHA.

BCG refratária BCG resistente BCG recidivante BCG intolerante Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O Donnel, MA The Scientific World Journal; 2011: 11, 602-613

BCG Refratária Incapacidadep de atingir um estado livre de doença após 6 meses do início da terapia. Necessidade de retratamento e to em 3 meses devido do à persistência ou recorrência rápida. Qualquer progressão de estadio, grau ou extensão da doença. Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O Donnel, MA The Scientific World Journal; 2011: 11, 602-613

BCG Resistente Recorrência ou persistência da doença nos 3 meses após ciclo de indução. Não há aumento de Estadio/ Grau / Extensão Livre de doença após 6 meses. Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O Donnel, MA The Scientific World Journal; 2011: 11, 602-613

BCG Recidivante O tipo de falha mais comum. Recorrência após período de 6 meses livre de doença. Dividida em Precoce: até 12 meses. Intermediária: 12 a 24 meses Tardia: >24 meses. Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O Donnel, MA The Scientific World Journal; 2011: 11, 602-613

BCG Intolerante Recorrênciaê i secundária à interrupção dos ciclos de BCG devido à efeitos colaterais. Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O Donnel, MA The Scientific World Journal; 2011: 11, 602-613

Imunoterapia Quimioterapia Terapia Assistida por Dispositivos (MMC) - Administração eletromotiva - Hipertermia por Micro-ondas ondas Cistectomia 1 Brausi Metal J Urol 2011 Dec; 186(6): 2158-67 1 Brausi, M et al J. Urol 2011 Dec; 186(6): 2158-67 2 Burger, M et al ICDU-EAU Europen Urology, 2013 Jan; 63(1): 36-44 3 - Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O Donnel, MA The Scientific World Journal; 2011: 11, 602-13

Repetição de BCG Pi Primeirai descrição por Morales, 1976 Mecanismo de ação não completamente conhecido Pctes resistentes ou recidivantes: novo ciclo de indução DIRETRIZES AUA e EAU. Segundo ciclo: 50 % de resposta 35 % de resposta duradoura ( > 2 anos) Recidiva após 1 ano: considerar como novo ciclo inicial Outros ciclos: < 20% de resposta 7% de chance de progressão por ciclo Ehdaie B; Sylvester H; Herrh: Europen Urology, 2013 May; 64(1):579-85-44

BCG + IFN-α2b Ação sinérgica com o BCG na estimulação de imunidade Propicia a diminuição das doses de BCG Poucos efeitos colaterais. BCG baixa dose + 50 milhões de unidades de IFN.(6 a 8 sem) BCG refratário: pouco eficiente BCG resistente ou recidivante (1 recorrência): Taxa de resposta: > 75% 2 anos: 55% 3 anos: 45% Joudi, F.N., Smith, B.J., and O'Donnell, M.A. Urol. Oncol.; 2006: 24, 344-8.

Mycobacterial cell wall complex ( MCC) - Urocidin Complexo de DNA de micobactéria ligado à parede celular Mesmo mecanismo de ação da BCG através de apoptose TNF-relacionada induzida por ligantes (TRAIL) de neutrófilos. Indução de apoptose apenas em céls cancerosas. Estudo fase III em andamento.

Vicinium: (VB4-845) Imuno-modulador: Fragmento de proteína humanizado (anticorpo) específico para molécula de adesão celular epitelial somado a um fragmento truncado de exotoxina A de Pseudomonas. Estudo fase II: taxa de resposta de 40% em 3 meses Efeito pouco duradouro Kowalski, M. et al. - Urology; 2009: 74, S21.

GEMCITABINA Inibe síntese de DNA Ação quimioterápica sistêmica conhecida para ca de bexiga. Tto intra-vesical não causa lesão por contato. Estudo fase II para pacientes BCG refratários. (SWOG) Estudo fase III: Gemcitabina X Mitomicina em falha BCG. Sobrevida livre de recorrência 3 anos: 72 x 61%. Sem alterção no risco de progressão Estudo prospectivo: Gemcitabina + BCG X BCG sozinho: Mesma taxa de recorrência Período livre de recorrência é maior no primeiro grupo (24x19 meses) Maymí, J.L., Saltsgaver, N., and O'Donnell, M.A. - J. Urol.; 2006: 175(Suppl 4), 271.

VALRUBICINA Antibiótico antracíclico com ação citotóxica. Inibe a síntese de DNA e RNA. Inibe a topoisomerase II e a incorporação dos nucleosídeos no ác. Nucléico. Derivado da doxirrubicina, porém com melhor perfil de toxicidade. Aprovado pelo FDA para Cis BCG-refratário. 800mg intravesical por 6 semanas. Resultados modestos 90% dos pacientes com sintomas urinários: Polaciúria 66% Urgência 63% Disúria 60% Kowalski, M. et al. - Urology; 2009: 74, S21.

TAXANOS - DOCETAXEL 1 Agente quimioterapêutico anti-mitótico. Conduz à morte das células pelo mecanismo de ligação à tubulina livre, estabilizando microtúbulos e inibindo a divisão celular. Resultados modestos: Resposta completa = 56% (10/18). Resposta p completa durável por 48,3 mesesem media foi de 22% (4/18). 2 - CABAZITAXEL Estudo fase I 1 - McKiernan, J.M., et al. - J. Clin. Oncol.; 2006; 24, 3075 3080 3080. 2 Dzic, C et al 2013 - IEP

Administração eletromotiva de MMC ( emmc) Aceleração do transporte de íons e aumento da permeabilidade transmembrana celular. Estudos in vitro: Aumento da concentração da droga 4a7 vezes na parede vesical Estudo prospectivo: 13 pctes BCG refratários: 6 ciclos semanas de emmc 31 % livre de recorrência em 15 meses. Não houve progressão da doença Sockett, L.J., et al - BJU Int. (2008). 101, 50.

Hipertermia por micro-ondas Maisi promissor que o emmc Energia térmica para aumentar a permeabilidade celular ao agente QT, inibindo reparo do DNA. Ensaioi multicêntrico t i prospectivo Europeu: 90 pctes ( 41 com BCG refratários) Doença de risco alto e intermediário. 40 mg de MMC e hipertermia 75% livres de recorrência em 2 anos. Kowalski, M. et al. - Urology; 2009: 74, S21.

Cistectomia t i Padrão-ouro para tu alto risco BCG-refratário Tratamento definitivo Altas taxas de morbi (28%) e baixa de mortalidade (2,5%) Casos de exclusão: Contra-indicação por co-morbidade clínica Recusa do paciente Resposta ao BCG nos 6m:importante6 preditor de progressão. Fortes indicadores de cistectomia: 2 Falhas de BCG Doença agressiva após 6 meses de BCG Pesquisa com 105 urologistas americanos: Apenas 19 % tratariam Ta-T1 de AG BCG-refratário com cistectomia Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O Donnel, MA The Scientific World Journal; 2011: 11, 602-613

Insanidade é continuar fazendo sempre a mesma coisa e esperar resultados diferentes Albert Einstein

E-MAIL: roni.fernandes@uol.com.br