ABSTRACT INTRODUÇÃO. Keywords: inhaled nitric oxide, acute respiratory distress syndrome, adult.

4 ABSTRACT Introduction: Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is a severe syndrome characterized by acute lung injury that affects both medical and surgical patients, adults or children, and has many supportive therapies, among them the use of inhaled nitric oxide (ino.) Inhaled nitric oxide can improve the gas exchange by reducing and improving hypoxemia elimination of CO2. This literature review aims to identify the way in which nitric oxide has been used in Intensive Therapy Units. Materials and Methods: the search of articles was conducted in the databases PubMed and LILACS, and the following exclusion criteria have been adopted: The duplicate references, along with articles "ahead of print", review articles and letters or editorials. Results: ino should be administered in lower concentration effective to achieve the desired therapeutic effects. The effect of ino over PaO2 reaches a plateau in too lower doses. When higher doses were administered, there were a decrease on PaO2. Conclusion: Despite the expected efficacy, the effects of ino on oxygenation are transient and cause no decrease in mortality, but there are no articles that evaluate the efficacy of ino in the early phase of ARDS. Future research should be conducted involving the use of ino in specific phases of ARDS, analyzing their effectiveness and may well prove effective if there is more durability on efficiency, reducing mortality. Keywords: inhaled nitric oxide, acute respiratory distress syndrome, adult. INTRODUÇÃO A Síndrome de Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) é uma síndrome grave, caracterizada por lesão pulmonar aguda, que afeta tanto pacientes clínicos quanto cirúrgicos, adultos ou crianças 1. De acordo com a Conferência de Consenso Européia-Americana em 1994, foi definida como uma síndrome de insuficiência respiratória de instalação aguda, caracterizada por infiltrado pulmonar bilateral à radiografia de tórax, compatível com edema pulmonar; hipoxemia grave, definida como relação PaO 2 /FIO 2 200; pressão de oclusão da artéria pulmonar 18 mmhg ou ausência de sinais clínicos ou ecocardiográficos de hipertensão atrial esquerda; presença de um fator de risco para lesão pulmonar 1. Juntamente com esta conferência, também foi criado o termo Lesão Pulmonar Aguda (LPA), cuja definição é idêntica à da SDRA, exceto pelo grau menos acentuado de hipoxemia presente na LPA (PaO2/FIO2 300), com a finalidade de se identificar os pacientes mais precocemente durante a evolução de seu quadro clínico. Assim, todo paciente com SDRA apresenta LPA, porém nem todo paciente com LPA evolui para SDRA 2. Estima-se que a SDRA tenha uma incidência de 13,5 casos por 100.000 pessoas, e que a LPA acometa 17,9 a cada 100.000 pessoas. Mesmo com significativos avanços nos

5 cuidados gerais de terapia intensiva, a SDRA está associada a uma elevada mortalidade, variando entre 35% e 71% 3. Existem vários fatores de risco associadas com SDRA, a sepse tem um alto risco de progressão para SDRA seguido de aspiração de conteúdo gástrico, trauma múltiplo, múltiplas transfusões de sangue, pneumonia difusa, coagulação intravascular disseminada. Certas condições pré-existentes, tais como doença pulmonar crônica e de alcoolismo crônico, aumentam significativamente o risco de desenvolver SDRA 4. Na progressão do quadro clínico está presente a taquipnéia, taquicardia e a alcalose respiratória, que geralmente se desenvolvem nas primeiras 12 a 24 horas após a incitação do evento e pode preceder o aparecimento de infiltrados na radiografia de tórax 2. O processo inflamatório e a inundação alveolar causam incompatibilidade grave de ventilação / perfusão e do shunt intrapulmonar, que se manifestam clinicamente com a hipóxia grave, diminuição na relação PaO 2 /FiO 2, redução da complacência pulmonar, aumentando o trabalho respiratório 5. Tendo em vista que a SDRA é uma patologia heterogênea de causas pulmonares e não pulmonares e com um índice significativo de mortalidade, algumas terapias de suporte são realizadas, dentre elas o uso do óxido nítrico inalatório (NOi) 2. O óxido nítrico (NO) é um potente vasodilatador que pode ser administrado por via inalatória, causando um efeito de relaxamento vascular pulmonar e também uma diminuição do desequilíbrio entre ventilação e perfusão e uma melhora na oxigenação 5. Quando administrado por via inalatória, o mesmo chega até o alvéolo e entra em contato direto com a vasculatura pulmonar impedindo o indesejável efeito de vasodilatação sistêmica, atingindo somente os alvéolos que estão sendo ventilados, provocando a vasodilatação pulmonar seletiva, desviando o fluxo para estas áreas consegue melhorar a oxigenação e também o shunt intrapulmonar 6. O óxido nítrico é administrado sequencialmente durante a inspiração, em partes por milhão (ppm), dentro do ramo inspiratório do ventilador mecânico, após o umidificador da máquina, através de um sistema de entrega 6. Estudos na literatura com pacientes com SDRA demonstraram que o NOi pode melhorar a troca gasosa por meio da redução da hipoxemia e pela melhoria da eliminação de CO 7,8 2. Essa melhoria pode ser explicada por uma redução no espaço morto alveolar, que é causada pelo aumento da perfusão e da ventilação nas áreas pulmonares.

6 Tendo em vista que a utilização do óxido nítrico é uma opção válida na SDRA, esta revisão de literatura tem como objetivo identificar qual a forma em que o óxido nítrico vem sendo utilizado nas Unidades de Terapias Intensivas. MATERIAIS E MÉTODOS A busca dos artigos foi realizada em duas bases de dados PubMed e LILACS com os seguintes termos descritores: óxido nítrico inalatório, síndrome do desconforto respiratório agudo, adulto e em inglês: inhaled nitric oxide, acute respiratory distress syndrome, adult. Os seguintes critérios de inclusão adotados foram: artigos em idioma inglês e português. Foram incluídos todos os artigos originais com delineamento experimental (ensaios clínicos, randomizados ou não) ou observacional (estudos de caso-controle, estudos de coorte), realizados em humanos adultos. As referências duplicadas foram excluídas, juntamente com artigos ahead of print, artigos de revisão e cartas ou editoriais. Após a seleção, obtivemos trabalhos que foram avaliados quanto ao desenho do estudo, número de pacientes, quantidade de óxido nítrico utilizado e complicações. RESULTADOS E DISCUSSÃO Após leitura e análise dos artigos levantados, observa- se que as publicações sobre a utilização do óxido nítrico em adultos com a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) citam alguns estudos experimentais com o uso do óxido nítrico inalatório (NOi), resultando em efeitos vasodilatadores pulmonares seletivos. De acordo com Rialp et al. 9, que realizou um estudo em quinze pacientes com SDRA em 2001, avaliando os efeitos sobre a hemodinâmica, mecânica do sistema respiratório e troca gasosa induzida pela combinação de NOi na posição prona (PP) e posição supina (PS), após trinta minutos de estabilização foi analisado os efeitos da terapia utilizada, sendo considerado respondedor positivo à terapia o paciente que teve aumento na PaO 2 / FIO 2 acima de 20% em relação à linha de base. O estudo concluiu que a PP e NOi são ferramentas úteis para melhorar a troca gasosa, sem induzir distúrbios hemodinâmicos ou efeitos adversos de curto prazo.

7 Foram relatados variabilidade nas respostas para NOi ou PP no estudo de Papazian et al. 10, podendo ser explicado pelas diferentes origens da SDRA e diferentes fases evolutivas em que os pacientes participantes se encontravam, bem como perfis hemodinâmicos divergentes. No estudo de Rialp et al. 9, a resposta ao NOi foi praticamente a mesma em PP e PS. Martinéz et al. 11,no entanto, afirmou que em pacientes com SDRA a melhora da oxigenação arterial quando usado NOi, foi maior associado a PP. Porém a diferença entre o estudo de Rialp et al. 9 e Martinéz et al. 11 pode ser explicada pelas diferentes doses de NOi, titulação da PEEP externa e diferentes estágios evolutivos de SDRA. Papazian et al. 12 realizou um estudo com o objetivo de investigar a ação do NOi em pacientes com SDRA, que não necessitou de drogas inotrópicas ou vasopressores. Dos dezesseis pacientes participantes, nove morreram posteriormente ao estudo. O número de óbitos foi proporcionalmente maior no estudo de Rialp et al. 9, onde doze dos quinze pacientes morreram. Tal fato pode ser explicado pelo estado clínico dos pacientes deste estudo, que estavam em choque séptico, tinham outra síndrome da imunodeficiência adquirida, estavam sob drogas vasopressoras, além da dose administrada de NOi ser de 5 ppm, concentração que pode não ter sido eficaz no tratamento dos pacientes. Mortelliti e Manning 13 em seu estudo demonstraram que quando o NOi é administrado em concentrações de até 20 ppm, se torna eficiente na melhora da oxigenação. Puybasset et al. 14, relatou que os onze pacientes sem choque séptico que participaram do estudo tiveram uma resposta positiva de NOi,enquanto que apenas três de seis pacientes participantes com choque séptico foram respondedores positivos ao tratamento. Pacientes com choque séptico apresentam alterações extravasculares e, geralmente, são administrados catecolaminas no seu tratamento, o que pode influenciar a resposta dos vasos sob a inalação do NO. Portanto, já espera-se encontrar um maior percentual de pacientes com SDRA sépticos não responsivos ao tratamento. No entanto, o estudo randomizado realizado por Payen et al. 15, concluiu que o NOi não reduz significativamente a duração da ventilação mecânica e da mortalidade em pacientes com ou sem choque séptico. Embora potencialmente benéficos, o NOi é um composto tóxico, e a sua toxicidade é aumentada especialmente quando a concentração de oxigênio é alta 16. A fim de minimizar os riscos de toxicidade, o NOi deve ser administrado na menor concentração eficaz para atingir os efeitos terapêuticos desejados 17,18.

8 O estudo de Puybasset et al. 14 ressalta a importância do monitoramento contínuo da saturação venosa (SVO 2 ) à beira do leito para determinar a melhor concentração de NOi em cada paciente. No estudo realizado por Iotti et al. 19, o NOi diminuiu a PaCO 2 apenas em pacientes que já se encontravam com esses valores elevados inicialmente. O NOi em altas doses (acima de 20 ppm) pode melhor na eliminação de CO 2. Apesar desse ponto benéfico, a administração de doses elevadas de NOi é tóxica ao organismo, assim, as concentrações para o único propósito de melhorar a eliminação de CO 2 deve ser considerada com cautela. Concentrações de NOi de 5 ppm podem ser suficientes para se obter máxima vasodilatação pulmonar em pacientes com SDRA 20,21. Doses mínimas de 1 a 2 ppm são suficientes para o tratamento ideal da hipertensão pulmonar em pacientes com SDRA 14,22. Os estudos de Gerlach et al. 23 e Iotti et al. 19 não corroboram com os estudos de Adatia et al. 20 e Puybasset et al. 14, visto que em suas pesquisas a dose ideal de NOi em termos de vasodilatação pulmonar foi de 100 ppm. É possível que as diferenças dos resultados entre os estudos seja por discrepância dos quadros clínicos dos pacientes estudados. A maioria dos pacientes no estudo de Gerlach et al. 23 foram tratados com oxigenação por membrana extra corpórea, que pode ter afetado a resposta positiva a menores doses de NOi. No estudo de Iotti et al. 19, em metade dos dezenove pacientes estudados a PaO 2 teve uma melhora máxima quando administrados de 5 a 10 ppm de NOi, enquanto que, em maiores doses, houve uma tendência a diminuição da PaO 2. No restante dos pacientes a PaO2 se manteve com uma resposta dependente da dose até 100ppm. No estudo de Lowson et al. 24, com uma população mista de pacientes com SDRA, foi demonstrado que a dose ideal do NOi, tanto para melhorar a oxigenação, quanto para diminuir a resistência vascular pulmonar, é de aproximadamente 1 ppm e não houve aumento da PaO 2 em concentrações de NOi acima de 10 ppm, corroborando parcialmente com o estudo de Iotti et al. 19. Johannigman et al. 25 em seu estudo objetivou avaliar a resposta clínica de quatro concentrações de NOi em vinte pacientes com SDRA (1, 15, 30 e 60 ppm), cada um por um período de três horas, tendo como resultado que treze dos vinte pacientes demonstraram um aumento significativo na sua PaO 2 /FiO 2 (aumento maior que 20%) quando tratados com o NOi. O estudo constatou que a administração de NOi resultou em um aumento na oxigenação nas doses de 1, 15 e 30 ppm, porém esse resultado não foi observado na concentração de 60 ppm.

9 Alguns estudos indicam que o efeito de NOi na PaO 2 atinge um platô em 5 ppm ou doses ainda mais baixas 10,21. Outros dados no estudo de Gerlach et al. 26 mostram que altas doses de NOi pode até mesmo piorar a resposta da PaO2. No estudo de Gerlach et al. 23 prospectivo e randomizado com quarenta pacientes com SDRA, foi analisado a dose-resposta (DR) a longo prazo de NOi. Os pacientes foram randomizados para tratamento convencional (controle) ou o tratamento contínuo com 10 ppm até o desmame. Como conclusão das análises repetidas de curvas de dose-resposta em pacientes que receberam 10 ppm de NOi, revelou-se que a inalação contínua de NOi conduz a um aumento da dependência do mesmo. Como consequência, o número de respondedores a doses baixas NOi é maior, ao passo que alguns pacientes tornaram-se não respondedores a doses mais elevadas, corroborando com o estudo de Gerlach et al 7. No mesmo estudo verificou-se que os efeitos do NOi sobre a oxigenação não foram diferentes entre SDRA pulmonar e extrapulmonar. Essa realidade não se confirmou no estudo de Dellinger et al., 26 no qual através de um projeto prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com SDRA na fase III, os pacientes foram randomizados para receber gás nitrogênio ( grupo placebo) ou NOi em concentrações de 1,25, 5, 20, 40 ou 80 ppm. O estudo mostrou que 60% dos doentes que receberam NOi tiveram resposta aguda ao tratamento, sem diferenças significativas entre as doses inaladas. No estudo de Taylor et al. 6 foi utilizado doses fixas de NOi durante o estudo, em média 10 ppm, sendo que no primeiro dia da terapia o NOi foi associado com pequenas melhorias na relação PaO 2 / FiO 2, sem melhorias significativas a partir do segundo dia de terapia. Dados a partir dos estudos clínicos de Dellinger et al. 26 Payen et al. 15 e Taylor et al. 6 representaram que a maioria dos doentes randomizados mostrou um aumento do risco de disfunção renal em pacientes que receberam altas doses de NOi. Dois estudos avaliaram os efeitos do NOi e mostraram melhora transitória na oxigenação e nenhuma diminuição no índice de mortalidade 27,28. Do mesmo modo, uma metaanálise concluiu que o NOi causa uma melhora transitória na oxigenação, porém sem nenhum benefício na sobrevivência 29. Existem explicações possíveis para o pouco benefício na mortalidade durante a administração do NOi em pacientes com SDRA. A maioria dos pacientes com SDRA morrem de falência múltipla dos órgãos em vez de uma hipoxemia refratária, portanto pequenas mudanças na oxigenação poderá não levar a melhorias no quadro clínico do paciente 29. Outro

10 fato que pode justificar a não eficiência do NOi no combate à mortalidade pela SDRA, é que os benefícios do NO podem ter sido pouco vistos, caso a ventilação mecânica estivesse sendo prejudicial, aumentando a chance de falência de múltiplos órgãos 30. CONCLUSÃO A SDRA é uma desordem heterogênea que está associada com um risco significativo de mortalidade. Na tentativa de melhorar o prognóstico dessa doença, existem muitas terapias de suporte para SDRA, dentre elas se encontra o NOi. O NOi tem a propriedade de melhorar a oxigenação sistêmica (PaO2/FiO2) individualmente através da vasodilatação, causando um efeito de relaxamento vascular pulmonar e também uma diminuição do desequilíbrio entre ventilação e perfusão. Embora potencialmente benéfico, o NOi é um composto tóxico, e a sua toxicidade é aumentada especialmente quando a concentração de oxigênio é alta. A fim de minimizar os riscos de toxicidade, o NOi deve ser administrado na menor concentração eficaz para atingir os efeitos terapêuticos desejados. Alguns estudos indicam que o efeito do NOi na PaO 2 atinge um platô em doses ainda mais baixas. Quando administrados maiores doses houve uma tendência à diminuição da PaO 2. Apesar da eficácia esperada, os efeitos do NOi são transitórios na oxigenação e causam nenhuma diminuição no índice de mortalidade, porém não existem artigos que avaliam a eficácia do NOi na fase inicial da SDRA. Pesquisas futuras devem ser realizadas associando o uso do NOi em fases específicas da SDRA, analisando sua eficácia, podendo assim comprovar se há eficácia mais duradoura e eficiente, diminuindo a mortalidade. AGRADECIMENTOS Agradeço a minha mãe Cléia que me deu a vida, a DEUS que me deu o dom de ser Fisioterapeuta, a minha irmã Jaqueline que sempre torceu pelo meu sucesso, a minha avó Esmeralda que sempre me apoiou com seu amor junto com meu avô Alaôr querido, que

11 DEUS levou em meio a essa trajetória. À Professora Ms. Andréa Tufanin que me auxiliou com tanta dedicação, à minha ex-professora e amiga Rejanny Duque Thomaz Garcia, que sempre me ajudou dando ânimo e sugestões, nunca desacreditando do meu potencial e ao meu namorado que sempre me ajudou com seu apoio e compreensão. À todos que, de alguma forma, somaram esforços para o alcance desse objetivo, meu muito obrigada. REFERÊNCIAS 1. Galhardo FPL, Martinez JAB. Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo. Simpósio: Urgências e Emergências Respiratórias. 2003; abr/dez 36: 248-256. 2. Ísola A, Vieira S, Rotman V, Moock M, José A, Franca S. III Consenso Brasileiro de Ventilação Mecânica. J Bras Pneumol. 2007; 33 (Supl 2): 119-127. 3. Rotta AT, Kunrath CLB, Wiryawan B. O manejo da síndrome do desconforto respiratório agudo. Jornal de Pediatria 2003; 79 (Supl 2): 149-160. 4. Pelosi P, Brazzi L, Gattinoni L. Prone position in acute respiratory distress syndrome. Eur Respir J. 2002; 20: 1017-1028. 5. Sittipunt C, Steinberg KP, Ruzinski JT, Myles C, Zhu S, Goodman RB, Hudson LD, Matalon S, Martin TR. Nitric Oxide and Nitrotyrosine in the Lungs of Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: 503-510. 6. Taylor RW, Zimmerman JL, Dellinger RP, Straube RC, Criner GJ, Davis Jr K, et al. Low- Dose Inhaled Nitric Oxide in Patients With Acute Lung Injury A Randomized Controlled Trial. American Medical Association 2004; Abr 7 291(13): 1603-1609. 7. Gerlach H, Semmerow A, Busch T, Lewandowski K, Pappert DM, Rossaint R, et al. Dose- Response characteristics during Long Term Inhalation of Nitric Oxide in patients with severe Acute Respiratory Distress Syndrome A Prospective, Randomized, Controlled Study. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1008-1015. 8. Puybasset L, Stewart T, Rouby J, et al. Inhaled nitric oxide reverses the increase in pulmonary vascular resistance induced by permissive hypercapnia in patients with acute respiratory distress syndrome. Anesthesiology 1994; 80: 1254 1267. 9. Rialp G, Betbesé AJ, Pérez-Márquez M, Mancebo J. Short-term Effects of Inhaled Nitric Oxide and Prone Position in Pulmonary and Extrapulmonary Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 243-249. 10. Papazian L, Bregeon F, Gaillat F, Thirion X, Gainnier M, Gregoire R, et al. Respective and combined effects of prone position and inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 580 585.

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