O prognóstico e a evolução da doença dependem fortemente da idade em que o diagnóstico é feito e de quando o tratamento é iniciado

Fenilcetonúria

O prognóstico e a evolução da doença dependem fortemente da idade em que o diagnóstico é feito e de quando o tratamento é iniciado A Fenilcetonúria é uma desordem metabólica de caráter autossômico recessivo, causada pela deficiência ou ausência da atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, resultando em redução ou ausência da conversão do aminoácido fenilalanina (Phe) em tirosina e, consequentemente, no acúmulo de Phe no plasma e nos tecidos e no aumento na produção de metabólitos anormais, como fenilactato, fenilpiruvato e fenilacetato (Figura 1) 1. O prognóstico e a evolução da doença dependem fortemente da idade em que o diagnóstico é feito e de quando o tratamento é iniciado, mas também do tipo de mutação envolvida 2. Segundo Trefz e colaboradores 3, já foram descritas mais de 600 mutações. Dentro do grupo de erros inatos do metabolismo de aminoácidos, a fenilcetonúria é a manifestação clínica mais encontrada 4. A fenilcetonúria acomete, aproximadamente, 1:8.000 recém-nascidos na Europa Ocidental e 1:10.000 nos Estados Unidos, mas é muito mais rara em japoneses e quase desconhecida em africanos 5. A maior incidência, 1:2.600, é observada na Turquia 6. Já no Brasil, a incidência varia nos diversos estados e regiões, de 1:21.000 a 1:13.500 nascidos vivos 7, sendo que, em Minas Gerais, um estudo desenvolvido na Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) demonstrou uma incidência de 1:21.175 8. Monteiro e Cândido 9 realizaram uma pesquisa em 12 estados brasileiros e identificaram 1.225 casos. Contudo, admite-se que possam existir mais casos de fenilcetonúria no país, muitos ainda desconhecidos e sem tratamento, principalmente em indivíduos com idade superior a 15 anos, os quais estariam com suas funções 2 Figura 1: Metabolismo da fenilalanina na fenilcetonúria 1.

neurológicas comprometidas. Considerando-se as informações divulgadas pelos órgãos oficiais e comparando-as com os resultados obtidos na pesquisa com os centros de tratamento para fenilcetonúria, somados à inexistência de controles de algumas regiões e ao pouco tempo da obrigatoriedade do teste para a detecção da doença, conclui-se que não se tem conhecimento de todos os casos brasileiros 9. Manifestações clínicas Há uma hipótese de que os principais mecanismos fisiopatológicos da disfunção cognitiva, em pacientes com fenilcetonúria, são devido às baixas concentrações de neurotransmissores cerebrais e à reduzida síntese proteica causadas pela deficiência de absorção de aminoácidos neutros de cadeia longa quando o teor sanguíneo de Phe está elevado 10. Além disso, segundo Anastasoaie e colaboradores 11, a variabilidade nos níveis sanguíneos de Phe em crianças tratadas precoce e continuamente também afeta a função cognitiva. O acúmulo de metabólitos anormais e de Phe no plasma podem ocasionar graves consequências no sistema nervoso central, ainda durante a infância, como dificuldades no andar ou falar, tremor, eczema, microcefalia, falhas no crescimento, retardo mental progressivo e irreversível 4, 12, bem como um odor mofado da pele, cabelo, suor e urina 13. Sinais parkinsonianos e anormalidades de comportamento, como hiperatividade, agressividade, ansiedade e isolamento social, são frequentemente observados em pacientes não tratados 6. Outra manifestação clínica da doença é a deficiência na pigmentação (cabelos, pele e olhos claros) devido à inibição completa da hidroxilação da tirosina pela tirosinase (primeira etapa na formação de melanina) 4, 6. As crianças apresentam uma grave dificuldade de aprendizado e epilepsia, entretanto, o efeito prejudicial no Quociente de Inteligência (QI) torna-se progressivamente menor com o aumento de idade, e é mínimo após os 12-14 anos de idade 5. Contudo, mesmo tratadas precocemente, crianças e adolescentes fenilcetonúricos com QI normal apresentam uma maior frequência de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, de problemas escolares e de diminuição da autonomia comparados com controles saudáveis 14. Além disso, podem apresentar reduções leves na velocidade de processamento mental, dificuldades sociais e problemas emocionais, que podem permanecer despercebidos por anos 15. Já nos adultos com fenilcetonúria, são observadas anormalidades no exame neurológico que incluem reflexos rápidos e tremores de intenção e de repouso. Sinais mais graves, como espasticidade, são raros, mas podem ocorrer em pessoas que não seguem o tratamento, particularmente, se apresentam deficiência de vitamina B12 14. Em estudo com adultos fenilcetonúricos, foi demonstrado que altos níveis sanguíneos de Phe causam forte efeito negativo sobre o humor 16. Crianças nascidas de mães com nível sanguíneo de Phe maior que 1200 µmol/l (fenilcetonúria materna) apresentam dano fetal caracterizado por baixo peso ao nascer, microcefalia, dismorfia 3

Assim, faz-se necessária a realização de exames em todos os recém-nascidos, preferencialmente entre o terceiro e o sétimo dia de vida, independentemente da história de prematuridade, alimentação recebida, uso de medicamentos ou internação hospitalar facial, crescimento pós-natal lento e deficiências intelectual e de desenvolvimento. Nessas crianças, é comum observar doença cardíaca congênita, assim como malformação de outros órgãos. Em vista desses riscos, todas as mulheres fenilcetonúricas devem ser acompanhadas desde o início da infância 6, 17. Além disso, no período da préconcepção, estas mulheres devem seguir uma dieta rigorosamente controlada a fim de manter os níveis normais de Phe entre 100 e 250 µmol/l. Há também evidências de que, se a dieta é iniciada entre a 10ª e 12ª semana de gravidez, pode-se obter um resultado satisfatório 6. Os níveis sanguíneos de Phe são normais ao nascimento em crianças fenilcetonúricas, no entanto esses níveis aumentam rapidamente após amamentação, a partir dos primeiros dias de vida 9. Porém, a criança é aparentemente normal durante os primeiros meses, sendo que os sinais de atraso no desenvolvimento aparecem apenas por volta do terceiro ou quarto mês. As crianças tornam-se inquietas, irritadas e podem apresentar convulsões, além de outros sintomas. Assim, faz-se necessária a realização de exames em todos os recém-nascidos, preferencialmente entre o terceiro e o sétimo dia de vida, independentemente da história de prematuridade, alimentação recebida, uso de medicamentos ou internação hospitalar 4, 5, 18. No estudo realizado por Gonzáles e colaboradores 19 com 121 pacientes fenilcetonúricos, na faixa etária de 1 mês a 46 anos, 76% foram diagnosticados por triagem neonatal, sendo que 97,7% desses pacientes tinham QI normal, enquanto que, dos pacientes com diagnóstico tardio, 46,3% apresentaram retardo mental, 28,5% estavam no limite da deficiência e 25,2% tinham QI normal. Diante disto, percebe-se o impacto do diagnóstico precoce sobre o QI. Diagnóstico A fenilcetonúria é detectada pelo teste do pezinho, cuja obrigatoriedade, para todo o território brasileiro, consta no Estatuto da Criança e do Adolescente, inciso III do Artigo 10 da Lei nº 8069, de 13/07/1990 20, e foi regulamentado pela Portaria 822 de 2001 do Ministério da Saúde, que estabeleceu o Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) 21. Resultado positivo do rastreamento para hiperfenilalaninemia ocorre quando os níveis de fenilalanina estão acima do ponto de corte, ou seja, acima de 2mg/dL (120 µmol/l) e devem ser confirmados por uma segunda análise dos aminoácidos fenilalanina e tirosina, sendo que nos casos confirmados, a razão fenilalanina/tirosina 4

Quando tratadas nas primeiras semanas de vida e de forma eficaz, as crianças fenilcetonúrias crescem e se desenvolvem normalmente é maior que 3. Nos pacientes com fenilcetonúria, a tirosina está diminuída e a análise da urina apresenta excreção aumentada de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato 22. Crianças com níveis acima de 10 mg/dl (600 µmol/l) devem começar a dieta logo que possível, idealmente com 7 a 10 dias de vida. Níveis entre 8 e 10 mg/dl (480-600 µmol/l) persistentes, por pelo menos 3 dosagens consecutivas, semanais, também indicam tratamento 22. tem como intenção fornecer ao organismo apenas as quantidades imprescindíveis desse aminoácido para a síntese proteica e a manutenção da homeostase, e varia de acordo com a idade, o nível de atividade da fenilalanina hidroxilase, a concentração sanguínea de Phe e a tolerância à Phe. Isto é alcançado por meio de uma restrição severa de proteínas naturais, já que a maioria das crianças com fenilcetonúria pode tolerar menos do que 500mg/dia de Phe. E este aminoácido compõe cerca de 4 a 6% de todas as proteínas de origem animal e vegetal 24. Tratamento Assim que a fenilcetonúria é diagnosticada, os pacientes devem ser tratados e acompanhados, periodicamente, em centros especializados em desordens metabólicas. Quando tratadas nas primeiras semanas de vida e de forma eficaz, as crianças fenilcetonúrias crescem e se desenvolvem normalmente 6. Para isso, é de fundamental importância que todos os profissionais e as próprias famílias compreendam plenamente o princípio e a prática da terapia nutricional para o tratamento da fenilcetonúria 14. O tratamento da fenilcetonúria é basicamente dietético, e consiste na redução dos níveis plasmáticos elevados de Phe para concentrações consideradas não lesivas ao sistema nervoso, conforme a faixa etária do paciente 23. A dieta é restrita em Phe e Portanto, para atingir o aporte proteico, há a necessidade de utilização de outra fonte artificial de aminoácidos essenciais e não essenciais, e/ou a produção e disponibilização de alimentos adequados a esses pacientes 5. Em estudo realizado por Castro e colaboradores 25, o tratamento evitou o retardo mental em 90% dos pacientes com idades entre 6 a 12 anos, em tratamento no Serviço Especial de Genética do Hospital das Clínicas da UFMG. É preconizada que a dieta deve ser por toda a vida. Isto é baseado na evidência de que, quando os níveis de Phe estão elevados (> 1000 1200 μmol/l), há um pior desempenho cognitivo 3, 6. A interrupção prematura do tratamento põe em risco as funções cognitiva e emocional, incluindo perda pro- 5

gressiva do QI e dificuldade de aprendizado, além de distúrbios de atenção e comportamentais 12, 26. A grande maioria dos pacientes adultos que começaram o tratamento logo no início da vida permanecem neurologicamente saudáveis, mas a possibilidade de algum dano neurológico tardio não pode ser excluída 6. Adolescentes e adultos jovens com fenilcetonúria têm dificuldade em continuar a dieta e, com isso, em manter os níveis sanguíneos controlados de Phe 14. Importância dos aminoácidos na dieta Na saúde, as proteínas da dieta são a fonte primária de aminoácidos para a síntese endógena. As enzimas proteolíticas no tubo digestivo atuam nas proteínas ingeridas, liberando aminoácidos livres e peptídeos pequenos que são, então, transportados nas células enterais e secretados como aminoácidos livres na circulação sanguínea ou, posteriormente, metabolizados dentro do intestino ou no fígado 24. Os aminoácidos considerados essenciais para o homem são aqueles que não são sintetizados no organismo. A Phe é um dos aminoácidos essenciais, além da treonina, triptofano, lisina, leucina, isoleucina, metionina, valina e histidina 27. Por isso, também deve estar presente na dieta para fenilcetonúria, em concentrações adequadas a cada criança, o que depende da tolerância individual e de acordo com a faixa etária 24. A ausência na dieta, a ingestão inadequada de algum dos aminoácidos essenciais ou, ainda, o reduzido transporte de aminoácidos neutros de cadeia longa através da barreira hematoencefálica, resulta em um balanço nitrogenado negativo (perda de nitrogênio pelo organismo), contribuindo para a perda de peso, crescimento deficiente em crianças e pré-escolares, retardo mental e outros sintomas anormais cognitivos e neurológicos observados na fenilcetonúria. Além disso, a Phe é precursora da tirosina, tornando este aminoácido essencial aos fenilcetonúricos 28. A tirosina é responsável pela formação da norepinefrina, epinefrina e dopamina (neurotransmissores do sistema nervoso), além de ser precursora da melanina, um pigmento responsável pela cor dos cabelos e da pele 14. Outro aminoácido que tem sua disponibilidade cerebral afetada é o triptofano, e consequentemente, há uma redução na síntese cerebral de serotonina 12. Recomendações nutricionais para fenilcetonúricos Por ser um aminoácido essencial, é necessário o consumo suficiente de Phe para satisfazer as necessidades corporais. Contudo, alguns pacientes 6

A necessidade proteica dos fenilcetonúricos é conseguida através da fórmula de aminoácidos sem Phe consomem este aminoácido em quantidade menor à prescrita. Por isso, reforça-se a necessidade de acompanhamento da quantidade consumida de Phe pelos pacientes, para que não haja excesso ou déficit, e para que um estado nutricional adequado seja mantido nos mesmos 29. A necessidade proteica dos fenilcetonúricos é conseguida através da fórmula de aminoácidos sem Phe e das proteínas vegetais, por isso, a dieta para fenilcetonúria é definida como vegetariana não aterogênica, devido à ingestão reduzida de proteína e lipídeos de origem animal, colesterol e ácidos graxos saturados, além de alto consumo de fibra dietética 30. A ingestão proteica total que uma criança com fenilcetonúria necessita é de 3 g/kg/dia. Este valor é maior ao recomendado para crianças normais (1,14 1,77 g/ Kg/dia), devido à menor utilização da proteína na forma de aminoácidos livres 31. Além disso, no primeiro ano de vida, as necessidades de Phe são relativamente altas devido ao rápido crescimento da criança, uma vez que 50% da fenilalanina ingerida por uma criança normal de um ano de idade é utilizada para síntese proteica 4. Tendo em vista as grandes vantagens biológicas e de desenvolvimento, como presença de hormônios e de fatores imunológicos e de crescimento, o leite materno pode ser encorajado para os fenilcetonúricos 13, utilizando-o em associação com fórmulas isentas de Phe, em quantidades específicas, de acordo com os níveis sanguíneos de Phe, a fim de garantir quantidades suficientes desse aminoácido para promover o crescimento ideal das crianças durante os dois primeiros anos de vida 5, 32. Segundo Dermikol e colaboradores 14, pacientes com fenilcetonúria que foram amamentados quando bebês tiveram resultados significativamente melhores no QI em comparação com crianças que tinham sido alimentadas apenas com a fórmula isenta de Phe. Em estudo realizado no Núcleo de Ações e Pesquisa em Apoio Diagnóstico (NUPAD), Kanufre e colaboradores 33 concluíram que é possível utilizar o leite materno como fonte de Phe no tratamento da fenilcetonúria, com controle adequado dos níveis sanguíneos deste aminoácido e crescimento dos pacientes dentro dos limites da normalidade. No caso específico da fenilcetonúria, deve ser acrescentado, entre todos os benefícios inerentes à conduta adotada, o reforço positivo no vínculo afetivo entre mãe e filho, com reflexo afirmativo na aceitação da doença e na adesão ao tratamento 33. A Phe prescrita na dieta varia de acordo com os níveis séricos deste aminoácido e, por isso, são monitorados frequentemente. A quantidade de calorias e de líquidos é a mesma recomendada para indivíduos normais. Em relação aos micronutrientes, tem sido observada uma ingestão menor de vitaminas A, C, E, B2, B6 e B12, 7

Portanto, o tratamento deve ser monitorado por controle regular da dieta, além de avaliação do desenvolvimento neurológico, físico, intelectual e comportamental, bem como o monitoramento bioquímico além de selênio, coenzima Q10, folatos, ferro, zinco, cálcio, carnitina e ácidos graxos poli-insaturados 14. No Brasil, especialmente na região nordeste, a terapia dietética para o tratamento da fenilcetonúria é difícil de implementar, devido à pouca variedade de alimentos disponíveis aos pacientes, o que pode agravar a deficiência de nutrientes. Diante disso, alguns estudos tem sido realizados para se verificar os níveis de elementos traços na população fenilcetonúrica brasileira. Barretto e colaboradores 34 conduziram uma pesquisa na Bahia com pacientes entre 0 e 20 anos de idade em uso da dieta especial. Foi constatado que os níveis de zinco e selênio estavam abaixo do normal em 37,5% e 90,6% dos indivíduos, respectivamente, enquanto que os níveis de cobre estavam normais. Esses autores concluíram que as crianças e os jovens brasileiros com fenilcetonúria apresentam deficiência de selênio e a biodisponibilidade de zinco pode ser afetada pelo excesso de fibras, fitatos e outros minerais presentes na dieta vegetariana do fenilcetonúrico. Em estudo realizado em Minas Gerais por Alves e colaboradores 35 com crianças fenilcetonúricas de 4 a 10 anos de idade, foi observado um consumo médio de selênio muito abaixo do recomendado, apenas com a alimentação natural. E quando foi fornecida uma mistura de aminoácidos complementada com selênio, houve aumento estatisticamente significativo no fornecimento de selênio, o que representou 72,9% da oferta diária total na ingestão do micronutriente. De acordo com esses autores, justifica-se recomendar a complementação de selênio para os pacientes com fenilcetonúria, de preferência pelo uso continuado de substitutos proteicos complementados com o mineral em todas as faixas etárias. É importante que se faça investigação criteriosa da ingestão e, também, sempre que possível, ou quando se considerar necessária, avaliação dos marcadores bioquímicos do selênio corporal com o objetivo de se evitar maiores danos à saúde, advindos da deficiência desse nutriente 35. A dieta do fenilcetonúrico é muito pobre em ferro com boa disponibilidade, e sua absorção pode estar alterada pela relação com outros micronutrientes no intestino. Assim, recomenda-se a suplementação de ferro elemento, na dose de 1 a 2 mg/kg/dia durante o tratamento 36. A restrição ao consumo de proteína também pode resultar em uma baixa capacidade antioxidante total, que pode predispor ou contribuir para o estresse oxidativo, trazendo, como consequência, doenças cardiovasculares. Em geral, o risco de estresse oxidativo em fenilcetonúricos pode estar relacionado com a produção excessiva de espé- 8

Em pacientes com fenilcetonúria, é necessário o uso de substitutos proteicos para fornecer a quantidade diária de proteína, necessária ao crescimento e desenvolvimento adequados, e para controlar os níveis séricos de Phe cies reativas, devido à doença em si ou aos metabólitos associados, como também com a restrição alimentar aliada, principalmente, às deficiências de selênio, zinco, ubiquinona-10 e carnitina 37. Os fenilcetonúricos correm risco em desenvolver deficiência de micronutrientes nas seguintes situações: quando não utilizam as fórmulas de aminoácidos que contenham os micronutrientes essenciais; quando têm fenilcetonúria leve tratada apenas com dieta com baixo teor de proteína; quando são tratados com BH4 sem a suplementação com a mistura de aminoácidos; e quando relaxam ou interrompem o tratamento dietético, mas não consomem proteína animal 24. Por isso, a importância do planejamento dietético da fenilcetonúria, que consiste em prescrição dietética com baixa quantidade de Phe, geralmente associada a fórmulas industrializadas isenta de Phe. Em crianças, essa fórmula para fenilcetonúria é combinada com uma fórmula láctea para prover proteínas de alto valor biológico, promovendo o crescimento adequado. Os outros alimentos são introduzidos de acordo com a idade e sempre controlando a ingestão total de Phe 26. Observa-se que o tipo de dieta para fenilcetonúria proporciona um elevado teor de carboidratos e baixas concentrações de lipídeos. O manejo nutricional da fenilcetonúria é complexo e demorado, exigindo conhecimento de alimentos e receitas, habilidades de cozinha e medição contínua dos alimentos. A restrição de uma dieta que é, em última análise, focada no limiar de uma ingestão calculada de Phe assume o risco de deficiência de nutrientes. Portanto, o tratamento deve ser monitorado por controle regular da dieta, além de avaliação do desenvolvimento neurológico, físico, intelectual e comportamental, bem como o monitoramento bioquímico 14. Adesão à dieta A adesão é a medida do comportamento de uma pessoa que corresponde com as recomendações de um profissional da saúde, seja seguindo uma dieta, tomando um medicamento ou mudando seu estilo de vida 38. A adesão dietética na fenilcetonúria pode ser avaliada através de medidas como a adesão autorelatada, a concentração de Phe plasmática, a avaliação da dieta através de registro alimentar, o controle da emissão e retorno de produtos como a fórmula de aminoácidos, e técnicas de observação como a vídeo vigilância 39. O tratamento de fenilcetonúria, apesar de ser essencialmente dietético, necessita de um trabalho de equipe interdisciplinar, composta por médicos, nutricionistas, psicólogos e assistentes sociais. Estes profis- 9

As fórmulas de aminoácidos são componentes fundamentais no tratamento da fenilcetonúria, e o seu fornecimento aos pacientes é indispensável sionais, atuando nas áreas específicas, também contribuem para a ratificação da importância da adesão à dieta que é mais fácil nos primeiros anos de vida 40. Trabalhos, realizados no Ambulatório de Fenilcetonúria do Hospital das Clínicas da UFMG, têm demonstrado que o controle dos níveis de Phe diminui, progressivamente, com a idade 41. À medida que as crianças vão crescendo e adquirindo maior independência e autonomia, as transgressões dietéticas aumentam, dificultando o controle dos níveis séricos de Phe 42, 43. A utilização de produtos com baixo teor proteico torna, teoricamente, mais fácil a adesão à dieta, fornece energia e melhora a variedade da dieta 44. Contudo, no Brasil, a baixa disponibilidade desses alimentos faz com que a dieta seja monótona, pouco atrativa e de difícil adesão 29. Substitutos proteicos Em pacientes com fenilcetonúria, é necessário o uso de substitutos proteicos para fornecer a quantidade diária de proteína, necessária ao crescimento e desenvolvimento adequados, e para controlar os níveis séricos de Phe 2. Phe, podendo ser acrescentadas de carboidratos, gorduras, vitaminas, minerais e elementos traços para suprir as necessidades nutricionais de diversas faixas etárias, porém, como não contêm proteínas intactas, a fonte de nitrogênio provém, exclusivamente, dos aminoácidos livres 4. As fórmulas de aminoácidos são componentes fundamentais no tratamento da fenilcetonúria 39, e o seu fornecimento aos pacientes é indispensável. É aconselhado dividir a ingestão diária da fórmula de aminoácidos em, pelo menos, três partes iguais e em combinação com alimentos com baixo teor de proteína. Esta prática reduz a variabilidade do teor de Phe no plasma a uma taxa quase equivalente à da condição fisiológica normal (alteração média de 40 µmol/l por dia) e, assim, produz concentrações mais estáveis de Phe no sangue 45. Quanto maior a dose única de aminoácidos livres, maiores são a utilização oxidativa e a perda de nitrogênio pela urina 46. O consumo dos aminoácidos em dose única pode resultar em náuseas, vômitos, tontura, diarréia, mudanças na excreção de nitrogênio e no metabolismo catabólico, diminuindo as taxas de glicose e lactato e aumentando os níveis de insulina no sangue 4. As fórmulas encontradas no mercado para tratamento da fenilcetonúria são constituídas de misturas de aminoácidos sintéticos, isentas de Os padrões de aminoácidos utilizados nas fórmulas para fenilcetonúria são baseados na composição 10

aminoacídica do leite humano, contudo, há variações nas quantidades em diferentes formulações, o que pode influenciar a biodisponibilidade 24. A dosagem da fórmula de aminoácidos isenta de Phe é determinada pela tolerância individual à Phe e pela necessidade proteica total. A quantidade ideal dessa fórmula é baseada na recomendação proteica para indivíduos saudáveis, na assimilação dos aminoácidos livres comparados com a proteína intacta e em estudos sobre o controle metabólico com diferentes concentrações da fórmula. Na fenilcetonúria, embora não haja dados que indiquem que uma dose mais elevada da mistura de aminoácidos livres é necessária quando se dá na forma isolada ao invés da proteína intacta, um fator de compensação adicional de 1,2 é utilizado. Este ajuste de, aproximadamente, 20% é aplicado para compensar as perdas devido à digestibilidade e à qualidade da proteína 24. A fenilcetonúria é uma das poucas doenças genéticas em que o retardo mental pode ser prevenido com diagnóstico precoce e terapêutica efetiva 22. Para tal, é fundamental a implementação de tratamento e acompanhamento multidisciplinar adequados, que promovam o crescimento e desenvolvimento normais dos pacientes. Referências 1. van Calcar, S.C.; Ney, D.M. Food products made with glycomacropeptide, a low-phenylalanine whey protein, provide a new alternative to amino acid based medical foods for nutrition management of Phenylketonuria. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics, 112 (8): 1201-1210, 2012. 2. Giovannini, M.; Verduci, E.; Salvatici, E.; Paci, S.; Riva, E. Phenylketonuria: nutritional advances and challenges. Nutrition & Metabolism, 9: 1-7, 2012. 3. Trefz, F.; Maillot, F.; Motzfeldt, K.; Schwarz, M. Adult phenylketonuria outcome and management. Molecular Genetics and Metabolism, 104: S26 S30, 2011 4. Mira, N.V.M.; Marquez, U.M.L. Importância do diagnóstico e tratamento da fenilcetonúria. Revista de Saúde Pública, 34 (1): 86-96, 2000. 5. Hendriksz, C.J.; Walter, J.H. Update on phenylketonuria. Current Paediatrics, 14: 400-406, 2004. 6. Cleary, M.A. Phenylketonuria. Symposium: Inborn Errors of Metabolism. Paediatrics and Child Health, 21 (2): 61-64, 2010. 7. Leão, L.L.; de Aguiar, M.J.B.. Triagem neonatal: o que os pediatras deveriam saber. Journal of Pediatrics, 84 (Supl. 4): S80-90, 2008. 8. Martins, S.R. Incidência de fenilcetonúria e outras hiperfenilalaninemias no Estado de Minas Gerais: dados do Programa Estadual de Triagem Neonatal. Dissertação. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, 2005. 9. Monteiro, L.T.B.; Cândido, L.M.B. Fenilcetonúria no Brasil: evolução e casos. Revista de Nutrição, 19 (3): 381-387, 2006. 10. Groot, M.J.; Hoeksma, M.; Blau, N.; Reijngoud, D.J.; van Spronsen, F.J. Pathogenesis of cognitive dysfunction in phenylketonuria: Review of hypotheses. Molecular Genetics and Metabolism, 99: S86 S89, 2010. 11. Anastasoaie, V.; Kurzius, L.; Forbes, P.; Waisbren, S. Stability of blood phenylalanine levels and IQ in children with phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism, 95: 17-20, 2008. 12. Rocha, J.C.; Martel, F. Large neutral amino acids supplementation in phenylketonuric patients. Journal of Inherited Metabolic Disease, 32: 472-480, 2009. 13. Banta-Wright, S.A.; Shelton, K.C.; Lowe, N.D.; Knafl, K.A.; Houck, G.M. Breast-feeding success among infants with Phenylketonuria. Journal of Pediatric Nursing, 27: 319 327, 2012. 14. Demirkol, M.; Giżewska, M.; Giovannini, M.; Walter, J. Follow up of phenylketonuria patients. Molecular Genetics and Metabolism, 104: S31 S39, 2011. 15. Gentile, J.K.; Ten Hoedt, A.E.; Bosch, A.M. Psychosocial aspects of PKU: Hidden disabilities A review. Molecular Genetics and Metabolism, 99: S64 S67, 2010. 16. Ten Hoedt, A.E.; de Sonneville, L.M.; Francois, B.; ter Horst, N.M.; Janssen, M.C.; Rubio-Gozalbo, M.E.; Wijburg, F.A.; Hollak, C.E.; Bosch, A.M. High phenylalanine levels directly affect mood and sustained attention in adults with phenylketonuria: a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Journal of Inherited Metabolic Disease, 34: 165 171, 2011. 11

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