MIOPATIAS - GENERALIDADES Richard J. Barohn

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1 1 Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto Departamento de Ciências Neurológicas Laboratório de Investigação Neuromuscular MIOPATIAS - GENERALIDADES Richard J. Barohn Tradução e adaptação Prof. Dr. João Aris Kouyoumdjian jaris@famerp.br Texto baseado no livro-texto Cecil (21 ed, 2000)

2 2 Introdução Doenças do músculo esquelético miopatias são desordens nas quais há um defeito primário estrutural ou funcional envolvendo o músculo. Dessa forma, as miopatias não incluem doenças do sistema nervoso central (SNC), neurônio motor inferior (doenças do neurônio motor), nervos periféricos ou junção neuromuscular, todas originando fraqueza muscular. Miopatias são diferenciadas de outras doenças da unidade motora pelas características clínicas e achados laboratoriais. Além disso, as desordens musculares podem ser categorizadas e subdivididas de forma a ser possível o reconhecimento de uma miopatia particular baseado nos seus achados distintos. As miopatias são inicialmente separadas em dois grandes grupos: hereditárias e adquiridas (tabela 1). Tabela 1 - Classificação das miopatias Hereditárias Distrofias musculares Miopatias congênitas Miotonias e Canalopatias Miopatias metabólicas Miopatias mitocondriais Adquiridas Miopatias inflamatórias Miopatias endócrinas Miopatias associadas com doenças sistêmicas Miopatias medicamentosas e tóxicas Organização e estrutura do músculo Uma unidade motora consiste de quatro componentes: (1) um neurônio motor, (2) seu axônio periférico e ramos terminais, (3) as junções neuromusculares de cada nervo terminal, e (4) todas as fibras musculares esqueléticas inervadas pelo axônio deste neurônio motor. O número de fibras musculares inervadas por um único neurônio motor - formando a unidade motora - varia de músculo para músculo. Músculos responsáveis por movimentos mais finos e delicados, como por exemplo, os músculos oculares extrínsecos, podem ter 10 ou até menos fibras musculares por neurônio. Já músculos proximais dos membros, mais grosseiros e potentes, podem ter 1000 a 2000 fibras musculares por neurônio motor. Fibras musculares individuais de diferentes unidades motoras estão misturadas e distribuídas ao acaso no músculo. O músculo também contém tecido conjuntivo e vasos sanguíneos e todos esses tecidos podem ser afetados em certas miopatias. As fibras musculares consistem de filamentos grossos e finos (miofibrilas) que são dispostas em unidades que se repetem sarcômeros limitados pelos discos Z. Os filamentos finos (actina, troponina e tropomiosina) são ligados ao disco Z e interdigitados entre os filamentos grossos (miosina) na região central (banda A) do sarcômero. As miofibrilas estão associadas aos túbulos transversos (T), retículo sarcoplasmático (RS), glicogênio e mitocôndria. A cabeça de cada molécula de miosina atua como uma ponte transversa entre a miosina e a actina. Túbulos T

3 3 são projeções internas da membrana da fibra muscular e servem para propagar o potencial de ação para dentro da fibra. O RS contém cálcio e circunda parcialmente os túbulos T. A despolarização dos túbulos T desencadeia a abertura dos canais de cálcio do RS para o espaço dos miofilamentos. O cálcio se liga à troponina nos filamentos finos que atua no tropomiosina permitindo as ligações repetidas em pontes da miosina com a actina. As alterações de conformação nas ligações em ponte miosina-actina movem os filamentos finos em direção ao centro do sarcômero e os discos-z puxados e encolhidos, produzindo a contração da fibra muscular. Essa contração é dependente de energia requerendo adenosina trifosfato (ATP) que é quebrada pela ATPase nas ligações em ponte. As miofibrilas e os constituintes associados estão circundados pela membrana sarcolemal e lâmina basal. Nos últimos anos muitas pesquisas têm sido focadas para esta região, pois muitas formas de distrofia muscular devem-se a defeitos genéticos nesta zona. Os componentes sarcolemais são conhecidos como complexo distrofina-glicoproteína (DGC). O DGC é um complexo de proteínas e glicoproteínas trans-sarcolemal que liga o cito-esqueleto subsarcolemal com a matriz extracelular. O papel do DGC é oferecer suporte estrutural ao sarcolema durante a contração muscular e o estiramento. Além disso, o DGC pode ter papel na regulação da concentração do cálcio intracelular e na sinalização da transdução. Distrofina foi a primeira proteína bem caracterizada do DGC. A distrofina é uma molécula em formato de bastonete localizada no lado citoplasmático do sarcolema cardíaco e esquelético. Consiste de um domínio amino-terminal que se liga aos filamentos finos de actina citoesqueletais. O domínio midróide e o domínio carbóxi-terminal são importantes na ligação da distrofina com outras glicoproteínas do DGC. Estes componentes do DGC são o complexo distroglicano (alfa e beta), o complexo sarcoglicano (alfa, beta, gama e delta) e o complexo sintrofina (alfa, beta1, beta2). As relações exatas entre todos os componentes do DGC ainda estão em investigação. Muita próxima e aderente à parte extracelular do sarcolema está a lâmina basal, composta pelos colágenos tipos I e IV, proteoglicano heparino-sulfato, entactina, fibronectina e laminina. Laminina é um heterótrimer composto de cadeias alfa, beta e gama mantidas juntas por meio de pontes de dissulfeto. Merosina é o nome coletivo das lamininas que tem em comum a cadeia alfa2. A alfa-distroglicano liga-se à laminina, ancorando a lâmina basal ao sarcolema. Integrinas são outro grupo de proteínas transmembranas distintas da DGC que ligam a matriz extracelular ao sarcolema. Integrinas também ligam merosina ao esqueleto muscular, e, essa integração parece ser tão importante quanto a ligação do alfa-distroglicano para oferecer estabilidade estrutural. Integrinas são também importantes na transdução de sinais da matriz extracelular para a célula. Avaliação Clínica O aspecto mais importante na avaliação do paciente com miopatia é a informação obtida da história. Após a obtenção da história, o médico deve formular um

4 4 diagnóstico preliminar razoável colocando o paciente em uma das categorias da tabela 2. Os achados do exame físico, particularmente o padrão da fraqueza, ajuda na definição do diagnóstico. Os resultados dos exames complementares - exames de sangue, particularmente enzima creatino-quinase ou CK, eletromiografia, biópsia muscular e estudos moleculares - servem para confirmar o diagnóstico preliminar feito por meio da história e exame físico. Tabela 2 - Papel da história e exame físico para o diagnóstico das miopatias História Sintomas Negativos Fraqueza Sintomas de fraqueza proximal, distal ou cranial Constante ou episódico? Monofásico ou recidivante? Progressivo ou não-progressivo? Agudo, subagudo ou crônico? Fatiga e intolerância ao exercício? Positivos Dor - mialgia Cãibras Contraturas Rigidez ou inabilidade para o relaxamento - miotonia Urina escura (vermelho-escura) Idade de início História familial Fatores precipitantes: fármacos ou exposição a toxinas; exercício; dieta; temperatura Exame Neurológico Distribuição da fraqueza Proximal: "cintura dos membros" Proximal nos MMSS e distal nos MMII: "escápulo-peroneal" Proximal nos MMII (Quadriceps) e distal nos MMSS (dedos e flexores do pulso): "miosite por corpos de inclusão" Distal: "miopatia distal" Ocular ou faríngea Extensores do pescoço Atrofia ou aumento de massa muscular Miotonia ou rigidez História Sintomas de doença muscular podem ser divididos em "negativos" e "positivos".

5 5 Sintomas Negativos O sintoma mais comum do paciente com doença muscular é fraqueza. Se esta ocorrer nos membros inferiores os pacientes se queixarão de dificuldade para subir escadas ou se levantar de cadeiras baixas, do vaso sanitário ou do solo. Quando os membros superiores são envolvidos os pacientes se queixarão de dificuldade para erguer objetos (especialmente acima da cabeça) ou lavar os cabelos e pentear-se. Esses tipos de sintomas nos membros superiores e inferiores aponta para fraqueza proximal, que é provavelmente o local mais comum de fraqueza nas desordens miopáticas. Contudo, ocasionalmente pacientes com miopatias podem se queixar de fraqueza para preensão palmar (dificuldade para abrir garrafas ou fechaduras de portas) nos membros superiores ou tropeços freqüentes devido a fraqueza no tornozelo causado pelo envolvimento de músculos distais nos membros inferiores. Algumas miopatias envolvem músculos dependentes de nervos cranianos e os pacientes se queixam de alteração na fala (disartria), na deglutição (disfagia), na elevação das pálpebras (ptose) ou mais raramente visão dupla (diplopia). É importante determinar o tempo de doença. Pacientes devem ser inquiridos se a fraqueza está presente todo o tempo (constante ou estável sem oscilações) ou se é intermitente. Miopatias podem se apresentar tanto sob a forma de fraqueza fixa (exemplos, distrofias musculares e miopatias inflamatórias) ou quadro de fraqueza episódica com força muscular normal fora das crises (exemplos, paralisia periódica por canalopatia e miopatias metabólicas devido a certos bloqueios na via glicolítica). Miopatias podem evoluir com fraqueza em menos que 4 semanas (agudas) em 4 a 8 semanas (subagudas) ou em mais do que 8 semanas (crônicas). Claro, as desordens com fraqueza episódica tem quadro agudo e retornam ao normal em horas ou dias. O tempo das desordens com fraqueza persistente pode variar: (1) agudo ou subagudo em algumas miopatias inflamatórias (dermatomiosites e polimiosites), (2) progressão crônica lenta ao longo de anos (principalmente distrofias musculares), (3) fraqueza fixa com pouca alteração ao longo de décadas (miopatias congênitas). Finalmente, tanto as desordens miopáticas constantes e episódicas podem ter sintomas que podem ser monofásicos ou polifásicos (recidivantes). Por exemplo, uma miosite pode ocasionalmente ter um curso monofásico agudo e retornar força muscular normal em semanas ou meses. Pacientes com canalopatias ou miopatias metabólicas podem ter ataques recorrentes de fraqueza ao longo de anos, enquanto que um paciente com rabdomiólise aguda devido a um agente tóxico, como por exemplo a cocaína, pode ter episódio único. Embora a fraqueza seja o sintoma mais confiável de um paciente com miopatia, muitos casos que se queixam de "fraqueza" generalizada (global) ou fadiga não tem doença muscular, particularmente se o exame neurológico estiver normal. Fadiga é um sintoma não específico. Por outro lado, fatigabilidade anormal após exercício pode ocorrer em certas miopatias metabólicas ou mitocondriais; é importante definir a duração e a intensidade do exercício que provocam tal sintoma.

6 6 Sintomas Positivos Dor muscular (mialgia) é outra queixa não específica que acompanha certas miopatias. Mialgias podem ser episódicas (exemplo, miopatias metabólicas) ou quase constantes (exemplo, miopatias inflamatórias). Contudo, a dor muscular é surpreendentemente pouco freqüente na maioria das doenças musculares e as dores nos membros que aparecem estão mais relacionadas a desordens ósteoarticulares. É rara uma doença muscular ser responsável pela dores vagas e desconforto em regiões musculares na presença de exame neurológico e achados laboratoriais normais. Uma categoria específica de dor muscular é a cãibra involuntária muscular. Cãibras são geralmente localizadas em uma região particular do músculo e dura segundos a minutos. Em geral são benignas, ocorrendo em indivíduos normais e não refletem doenças de base e são particularmente incomuns como achado de miopatia primária. Cãibras podem ocorrer em desidratação, hiponatremia, azotemia e mixedema e ainda em doenças do neurônio motor (especialmente esclerose lateral amiotrófica) ou nervo. Contraturas musculares são incomuns mas podem superficialmente lembrar cãibras. Elas geralmente duram mais que as cãibras e são provocadas por exercícios em pacientes com defeitos enzimáticos glicolíticos. Também são distintas das cãibras pela eletromiografia de agulha: contraturas são eletricamente silentes enquanto que cãibras estão associadas a descargas rápidas dos potenciais de ação das unidades motoras. Contraturas musculares não devem ser confundidas com contraturas tendinosas fixas. Miotonia é um fenômeno de dificuldade ao relaxamento muscular após contração voluntária vigorosa. Pacientes podem se queixar de rigidez muscular ou contração persistente em quase todos os grupos musculares, mas envolvem particularmente os músculos da mão e os palpebrais. Pode ser facilmente notada dificuldade em "soltar" a mão após aperto de mão com outra pessoa, durante o ato de abrir uma garrafa ou abrir uma porta. Se os pacientes fecham os olhos vigorosamente, haverá momentaneamente dificuldade para abri-los. Com a repetição do exercício a miotonia tende a melhorar: fenômeno do aquecimento. Paramiotonia é um fenômeno paroxístico no qual o exercício faz a miotonia piorar. A miotonia deve-se a despolarização repetitiva da membrana muscular. Exposição ao frio piora tanto a miotonia como a paramiotonia. Se houver queixa de fraqueza induzida por exercício e mialgias, o paciente deve ser inquirido se a urina fica escura ou vermelha durante ou após os episódios, indicando mioglobinúria. Mioglobinúria aparece após liberação excessiva de mioglobina do músculo durante períodos de rápida destruição muscular (rabdomiólise). Outro ponto crucial na história é a idade de início dos sintomas. A fraqueza (ou outros sintomas) apareceu já ao nascimento ou depois durante a primeira,

7 7 segunda, terceira ou décadas posteriores? A identificação da idade de início oferece pistas importantes para o diagnóstico. Por exemplo, nas distrofias muscular, a forma de Duchenne é geralmente notada aos 3 anos de idade, enquanto que na facio-escápulo-humeral e na "cintura dos membros" começam na adolescência ou mais tarde. Desordens como a distrofia miotônica ou distrofia oculofaríngea podem não ser sintomáticas até 40 anos ou mais. Nas miopatias inflamatórias, a dermatomiosite ocorre em crianças e adultos, a polimiosite raramente ocorre em crianças mas podem aparecer em qualquer década nos adultos e a miosite por corpos de inclusão aparece mais tardiamente em adultos e em idosos. A história familial é obviamente de grande importância para o diagnóstico correto das miopatias hereditárias. A árvore genealógica (heredograma) detalhada deve ser obtida para auxiliar na definição dos padrões de herança autossômico dominante, recessivo, recessivo ligado ao X e materna vertical (mitocondrial). A identificação dos padrões de herança não apenas auxilia no diagnóstico, como também é muito importante para o aconselhamento genético. Finalmente, os fatores precipitantes devem ser explorados na história. O paciente está em uso legal ou ilegal de fármacos ou drogas? Está exposto a produtos potencialmente tóxicos? O exercício provoca ataques de fraqueza, dor ou alteração da cor da urina, levantando a possibilidade de defeitos na via glicolítica? Os episódios de fraqueza são precedidos ou associados a febre como ocorre na deficiência de carnitina palmitoil transferase? A ingestão de carboidratos precedeu o aparecimento de fraqueza sugerindo canalopatia? A exposição ao frio precipitou rigidez muscular, achado característico das miopatias com miotonia? Sinais do exame neurológico Para se determinar se um grupo muscular está fraco, é importante saber quais músculos testar e como fazer a gradação de força muscular na beira do leito. No exame de membros superiores é necessário avaliar a abdução, adução, rotação externa e interna do ombro, a flexão e extensão do cotovelo, a flexão e extensão do pulso e a extensão, flexão e abdução dos dedos e polegar. Nos membros inferiores os grupos a serem testados são a flexão, extensão, abdução e adução do quadril, a flexão e extensão do joelho, a dorsiflexão do tornozelo, a flexão, inversão e eversão plantar e a extensão e flexão do hálux. Os flexores do pescoço devem ser pesquisados na posição supina e os extensores na posição prona. Finalmente os músculos dos nervos cranianos como os palpebrais, os que controlam a motricidade ocular extrínseca, os da expressão facial superiores e inferiores, língua e pálato devem ser examinados. Todos os grupos musculares devem ser testados bilateralmente e preferencialmente contra a gravidade. Extensão do joelho e flexão do quadril devem ser testados na posição sentada; flexão do joelho na posição prona; abdução do quadril em decúbito lateral. Se o teste contra a gravidade não for feito, a presença de fraqueza muscular pode passar despercebida.

8 8 A gradação da força muscular é geralmente baseada no Medical Research Council (MRC) do Reino Unido com escala de 0 a 5: 5 - Normal. 4 - Vence a gravidade com contra-resistência diminuída ao examinador. 3 - Vence a gravidade sem contra-resistência ao examinador. 2 - Movimenta apenas sem a ação da gravidade. 1 - Contrações musculares perceptíveis sem movimentação segmentar. 0 - Plegia. Além do teste manual de força, os músculos devem ser inspecionados para a detecção de atrofia ou hipertrofia. Atrofia dos músculos proximais dos membros é comum nas miopatias de longa duração. Contudo, certas miopatias tem atrofia em músculos específicos correspondentes ao déficit motor que pode ser pista importante para o diagnóstico. Atrofia ao redor dos músculos periescapulares podem estar associados a escápula alada. Atrofia seletiva nos músculos do quadriceps e flexores no antebraço é muito sugestiva de miosite por corpos de inclusão. Miopatias distais podem evoluir com acentuada atrofia nos compartimentos anterior ou posterior das pernas. Músculos podem evoluir para hipertrofia difusa em algumas desordens miotônicas como por exemplo a miotonia congênita. Hipertrofia muscular pode também ocorrer em desordens como a amiloidose, sarcoidose e miopatia do hipotiroidismo. Na distrofia muscular formas de Duchenne e Becker, as panturrilhas podem aumentar por hipertrofia e/ou substituição por tecido conjuntivo e gordura. Aumentos localizados (focais) dentro do músculo pode indicar processo inflamatório ou neoplásico, ossificação ectópica, ruptura de tendão ou, raramente, desnervação parcial por causas diversas. Contraturas tendíneas (distintas das contraturas musculares episódicas da miopatia metabólica) podem ocorrer em muitas miopatias de longa duração. Algumas contraturas, contudo, podem se desenvolver precocemente no curso da doença, especialmente nos cotovelos, sendo pista importante para o diagnóstico da distrofia muscular Emery-Dreifuss e miopatia de Bethlem. Pequenas contrações musculares ou fasciculações podem ser observadas à inspeção. Contudo, as fasciculações geralmente não decorrem de miopatias, mas sim de processos desnervatórios ou em condições benignas. É importante observar o paciente realizar atividades funcionais: deambulação (marcha anserina com base alargada e hiperlordose, que é um sinal de fraqueza em musculatura pélvica); levantar da cadeira, da posição agachada ou da posição sentada no solo (sinal de Gowers); subir escadas (notar se há necessidade do uso das mãos, outro sinal de fraqueza nos membros inferiores). Dificuldade em andar nas "pontas dos pés" ou "nos calcanhares" pode indicar fraqueza nos músculos distais posteriores ou anteriores das pernas. Observe o paciente falar e sorrir para determinar se há fraqueza facial. Existe o chamado "sorriso horizontal", indicando fraqueza dos músculos faciais inferiores? O paciente é capaz de fechar os olhos completamente ("esconder os cílios"), que poderia indicar fraqueza de músculos faciais superiores? As pálpebras estão caídas a ponto de esconder as pupilas,

9 9 indicando ptose? A fala está anasalada, indicando envolvimento da musculatura palatal? Finalmente, se o paciente queixa-se de rigidez muscular, o examinador deve tentar desencadear miotonia. Isso pode ser feito pedindo-se ao paciente para apertar o dedo do examinador com força e depois observando se há dificuldade no relaxamento da preensão palmar. Além disso, os músculos podem ser percutidos com o martelo do exame de reflexos; em caso de miotonia observa-se lenta e persistente contração localizada com relaxamento retardado. Os músculos que mais facilmente podem ser percutidos para desencadear miotonia são os da região tenar e o grupo dos extensores do pulso e dedos. Miotonia facial pode ser observada pedindo-se ao paciente para cerrar os olhos com força e depois observar a dificuldade na abertura. Outros aspectos do exame neurológico necessitam ser avaliados em casos suspeitos de miopatia, para garantir que anormalidades em outras topografias não estejam envolvidas. O exame de sensibilidade deve estar normal nas miopatias. Os reflexos estão geralmente preservados na fase inicial da doença e podem se tornar hipoativos ou ausentes em fases adiantadas. Evidência de envolvimento do neurônio motor superior (espasticidade, respostas plantares extensoras e clônus) apenas ocorre se houver coincidência de miopatia com doenças do sistema nervos central. Padrões da fraqueza Após os músculos terem sido inspecionados e testados com relação a força e a atividade funcional observada, deve ser feita uma tentativa de enquadrar os pacientes em algum dos padrões de fraqueza muscular que ocorrem nas miopatias, que podem ser categorizados em 6 grandes grupos: 1. O padrão mais comum encontrado nas doenças musculares é fraqueza exclusiva ou predominante em musculatura proximal de membros superiores e inferiores, chamada de distribuição nas cinturas dos membros. Os músculos flexores e extensores do pescoço podem também estar afetados. Este padrão de fraqueza pode ser encontrado em muitas miopatias hereditárias e adquiridas e, dessa forma, é pouco sensível para diagnósticos específicos. Não se sabe porque a maioria das miopatias envolvem seletivamente a musculatura proximal. 2. O padrão de fraqueza distal em membros superiores (grupo muscular extensor) ou membros inferiores (grupos musculares do compartimento anterior ou posterior da perna) aparece mais frequentemente nas neuropatias sendo pouco comum como afecção muscular primária e, nestes casos, é denominada de miopatia distal. 3. O padrão de fraqueza proximal em membros superiores ocorrendo nos músculos peri-escapulares associado a fraqueza em membros inferiores no compartimento anterior é chamado de padrão escápuloperoneal. A fraqueza dos

10 10 músculos escapulares geralmente se acompanha de escápula alada. Quando esse padrão associa-se a fraqueza facial, é muito sugestivo de distrofia fácioescápulo-humeral. Outras miopatias hereditárias podem estar associadas à síndrome escápuloperoneal, como por exemplo a distrofia escápuloperoneal, distrofia Emery-Dreifuss, deficiência de maltase ácida e algumas miopatias congênitas. 4. O padrão de fraqueza distal dos membros superiores (músculos flexores do pulso e dos dedos) associado a fraqueza proximal dos membros inferiores (músculos extensores do joelho, Quadriceps) é quase patognomônico de miosite por corpos de inclusão. Além disso, a fraqueza é frequentemente assimétrica, achado incomum na maioria das miopatias. 5. Envolvimento predominante em músculos faríngeos e oculares, combinando ptose, oftalmoplegia sem diplopia e fraqueza faríngea sugere o diagnóstico de distrofia óculofaríngea, especialmente se o início ocorrer em adultos não idosos ou até mais tardiamente. Ptose e oftalmoplegia sem envolvimento faríngeo proeminente são achados marcantes das miopatias mitocondriais. Ptose e fraqueza facial sem oftalmoplegia ou fraqueza faríngea são achados comuns na distrofia miotônica. Dessa forma, a presença de envolvimento de musculatura ocular ou faríngea pode sugerir uma doença muscular específica. Pacientes com envolvimento ocular ou faríngeo podem também apresentar fraqueza típica das "cinturas dos membros". 6. Fraqueza proeminente dos músculos extensores do pescoço aparece como manifestação em algumas miopatias e o termo "síndrome da cabeça caída" ("drooped head syndrome") pode ser usada. Os flexores do pescoço podem ou não estar fracos. A fraqueza nos extensores do pescoço pode ocorrer em associação com o padrão muscular "cinturas dos membros". Tal fraqueza também ocorre em outras duas doenças neuromusculares: esclerose lateral amiotrófica e miastenia gravis. Esses 6 padrões de miopatia tem limitações, mas são úteis para reduzir o diagnóstico diferencial. Além das miopatias, outras doenças neuromusculares podem se apresentar com algum destes padrões de fraqueza. Por exemplo, embora a fraqueza proximal seja maior que a distal nas miopatias, pacientes com neuropatias desmielinizantes adquiridas (síndrome de Guillain-Barrè e polineuropatia inflamatória crônica desmielinizante), frequentemente apresentam fraqueza proximal em igual proporção que distal; tais neuropatias apresentam, claro, achados adicionais sensitivos e perda de reflexo, não encontrados nas miopatias. Fraqueza ocular, faríngea e proximal em membros é característica das doenças da junção neuromuscular como a miastenia gravis. Contudo, tais pacientes também apresentam diplopia, fraqueza flutuante e achados laboratoriais adicionais que conduzirão ao diagnóstico correto. A tabela 6 sumariza os pontos de distinção entre desordens do músculos, corno anterior da medula, nervo periférico e junção neuromuscular.

11 11 Tabela 3 - Miopatias com fraqueza distal proeminente Miopatia distal tardia do adulto tipo 1 (Welander) Miopatia distal tardia do adulto tipo 2 (Markesbery/Udd) Miopatia distal precoce do adulto tipo 1 (Nonaka) Miopatia distal precoce do adulto tipo 2 (Miyoshi) Miopatia distal precoce do adulto tipo 3 (Laing) Miopatia desmínica Distrofia miotônica Distrofia fácio-escápulo-humeral Distrofia escápulo-peroneal* Distrofia óculofaríngea Distrofia úmero-peroneal Emery-Dreifuss* Miopatias inflamatórias Miosite por corpos de inclusão Miopatias metabólicas Deficiência de enzima desramificadora Deficiência de maltase ácida* Miopatia congênita Miopatia nemalínica* Miopatia central-core* Miopatia centronuclear * pode ocorrer com padrão escápuloperoneal Tabela 4 - Miopatia com ptose ou oftalmoplegia Ptose geralmente sem oftalmoplegia Distrofia miotônica Miopatias congênitas Miopatia centronuclear Miopatia nemalínica Miopatia central core Miopatia por acúmulo de desmina Ptose com oftalmoplegia Distrofia muscular óculofaríngea Miopatia óculofaríngea distal Miopatia mitocondrial Tabela 5 - Miopatias com fraqueza proeminente dos extensores do pescoço Miopatia isolada dos extensores do pescoço Polimiosite Dermatomiosite Miosite por corpos de inclusão Deficiência de carnitina Distrofia miotônica Miopatia congênita Hiperparatiroidismo

12 12 Envolvimento associado de órgãos ou doenças sistêmicas Envolvimento de outros órgãos ou tecidos além do músculo oferece pistas diagnósticas adicionais. Doença cardíaca pode estar associada a distrofia miotônica, distrofinopatias, distrofia de Emery-Dreifuss e certos tipos de paralisia periódica. Hepatomegalia pode ocorrer na sarcoidose e em miopatias associadas a deficiência de maltase ácida, enzimas ramificadoras e carnitina. Envolvimento pulmonar intrínseco pode ser encontrado em algumas miopatias inflamatórias e na sarcoidose. Evidência de doença sistêmica difusa pode indicar doença do colágeno-vascular, amiloidose, sarcoidose, miopatias endócrinas ou desordens mitocondriais. Exames laboratoriais na investigação de miopatias Enzimas séricas de origem muscular Creatino-quinase (CK) encontra-se em concentração elevada no sarcoplasma do músculo esquelético e cardíaco. A isoenzima MM da CK predomina no músculo esquelético, a MB ocorre primariamente no músculo cardíaco e a BB predomina no encéfalo. Quando ocorre lesão no músculo esquelético a CK pode passar para a circulação e, dessa forma, sua concentração sérica está elevada em muitas doenças musculares. Deve ser ressaltado contudo, que a normalidade da CK sérica não afasta a possibilidade de miopatia, principalmente nos casos com atrofia muscular grave. Além disso, a elevação da CK sérica não implica necessariamente que o músculo seja o local primário da anormalidade. O nível de CK está frequentemente aumentado durante alguns dias após exercício voluntário intenso. Contração muscular involuntária prolongada devido a crises epilépticas generalizadas motoras ou tetania pode elevar a CK sérica. Também está aumentada em alguns indivíduos Africanos, em indivíduos com grande volume muscular ou após micro-traumas (por exemplo, eletromiografia). Outras doenças neuromusculares, como por exemplo doença do neurônio motor, podem produzir elevações na CK de até 5 vezes. Os valores de CK estão normais nas neuropatias periféricas e doenças da junção neuromuscular. Outras enzimas que podem ser liberadas a partir de lesões do músculo esquelético são aspartato aminotransferase (AST [SGOT]), alanina aminotransferase (ALT [SGPT]), e desidrogenase láctica (LDH). Estas enzimas também ocorrem em elevada concentração no fígado. A dosagem de CK sérica é a mais sensitiva para doença muscular e raramente são necessárias mensurações das outras enzimas. As enzimas AST e ALT estão elevadas nas hepatopatias e como são frequentemente dosadas como parte de um pacote de outros exames na prática clínica, sua elevação deve ser prontamente seguida de dosagem de CK para determinar se a fonte do incremente enzimático é no fígado ou no músculo esquelético. Se um paciente com miopatia inflamatória é tratado com droga que tem como efeito colateral hepatopatia, não são suficientes a mensuração das enzimas ALT e AST; deve ser solicitada a enzima hepato-específica gama-glutamil transferase (GGT). Em geral, as isoenzimas da CK não são úteis para avaliação de miopatia. Níveis

13 13 elevados de CK-MM são típicos de miopatia, mas a CK-MB também está elevada nas miopatias e não indica presença de cardiopatia. Eletromiografia (EMG) EMG é o método complementar que faz a avaliação eletrofisiológica do sistema neuromuscular, e consiste de duas partes: estudo da condução nervosa (ECN) e eletromiografia por agulha. O princípio básico da EMG é baseado na movimentação da onda de eletronegatividade tanto do nervo como do músculo e sua medida por métodos de registro. Para ECN, o nervo é despolarizado com um estimulador elétrico e o potencial elétrico é medido sobre o músculo (para ECN motora) ou nervo (para ECN sensitivo). Os potenciais dos nervos sensitivos e motores registrados são mensurados por meio de amplitude, latência e velocidade de condução. Tanto o ECN motora ou sensitiva geralmente tem parâmetros normais nas miopatias e anormais nas neuropatias. Na EMG por agulha, o eletrodo é inserido diretamente no músculo e sua atividade elétrica é observada em repouso e quando o paciente contrai voluntariamente o músculo. Os potenciais registrados a partir do eletrodo de agulha são visualizados na tela; o examinador também escuta os diferentes padrões de sons. Tabela 6 - Achados clínicos diferenciais entre miopatias e neuropatias MIOPATIA CORNO ANTERIOR DA MEDULA NEUROPATIA PERIFÉRICA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR Distribuição Geralm/ proximal e simétrica Distal, assimétrica e bulbar Distal e simétrica Extraocular, bulbar, membros proximal Atrofia Leve início; acentuada tardia Acentuada e precoce Moderada Ausente Fasciculações Ausentes Freqüentes Presente algumas vezes Ausente Reflexos Ausentes tardiamente Variável Ausentes precocemente Normal Dor Difusa na miosite Ausente Variável, distal qdo presente Ausente Cãibras Raras Freqüentes Ocasional Ausente Perda sensitiva Ausente Ausente Geralmente presente Ausente CK sérica Geralmente elevada Normal ou levemente elevada Normal Normal Atividade anormal da EMG em repouso. Em indivíduos normais, não há registro da atividade elétrica quando o músculo encontra-se em repouso. Descargas espontâneas rítmicas de uma única fibra muscular são chamadas de fibrilações ou ondas agudas positivas, e ocorrem quando há desconexão entre o nervo e o músculo por ele inervado. Fibrilações ocorrem mais frequentemente nas doenças do nervo periférico, mas também podem ocorrer em miopatias ativas. Desde que as fibrilações representam a descarga de uma única fibra muscular, ela não pode ser detectada no exame clínico, mas pode ser observada na EMG de agulha. Miotonia é uma descarga espontânea anormal que ocorre no músculo em algumas miopatias, como por exemplo distrofia miotônica, miotonia congênita, paralisia periódica e deficiência de maltase ácida. Na EMG a miotonia consiste de descargas repetitivas de elevada freqüência que espontaneamente aumentam e diminuem de amplitude e freqüência e têm um som característico de motocicleta passando. Miotonia representa despolarização repetida da fibra muscular devido a irritabilidade da membrana muscular e indica miopatia. Um terceiro fenômeno elétrico espontâneo é chamado de descarga repetitiva complexa e geralmente aparece em doenças neurais. As descargas repetitivas complexas diferem da

14 14 miotonia pois começam e terminam abruptamente sem aumento e diminuição de amplitude/freqüência. Fasciculações, diferentemente das fibrilações e miotonia, ocorrem como descargas espontâneas da unidade motora. Unidade motora é definida como o conjunto neurônio motor inferior e todas as fibras musculares que inerva; as fibras musculares de uma unidade motora tem o mesmo tipo histoquímico. As fasciculações podem ser visualizadas clinicamente como uma pequena contração na massa muscular, sem produzir deslocamento do membro, tronco, pescoço ou face. Os potenciais gerados pelas fasciculações e visualizados na eletromiografia são de grande amplitude com despolarização simultânea involuntária de um grupo de fibras musculares. Embora não impliquem necessariamente em doença neuromuscular (podem ocorrer em indivíduos normais), elas frequentemente estão associadas com as doenças do neurônio motor ou, menos frequentemente, com doenças do nervo periférico. As fasciculações, tanto detectadas clinicamente como por meio da eletromiografia, não são encontradas nas miopatias. Atividade da EMG com o movimento. Quando o paciente voluntariamente contrai o músculo, os potenciais de ação das unidades motoras podem ser visualizados. Estes são normalmente trifásicos e um potencial normalmente representa cerca de 10 fibras musculares inervadas pelo mesmo axônio que são simultaneamente despolarizadas. As unidades motoras individuais são analisadas para amplitude, duração e número de fases. Além disso, podem ser observadas, freqüência de descarga e o padrão de recrutamento das unidades motoras voluntárias. Existem 2 padrões anormais de potenciais de unidades motoras: "neuropático" ou "miopático". O padrão neuropático apresenta potenciais de unidades motoras com amplitude elevada (> 5 mv), duração elevada (> 10 ms) e polifasia. Além disso, poucas unidades motoras são recrutadas e elas tem freqüência de descarga elevada (> Hz). Isso é indicativo que a perda de unidades motoras é compensada pelo aumento na freqüência de descarga das unidades remanescentes (recrutamento reduzido). O padrão miopático apresenta potenciais de unidades motoras polifásicos de amplitude e duração diminuídas (< 4 ms) que são recrutados com pequeno esforço. Esse achado miopático ocorre porque os neurônios motores das unidades motoras estão em número normal e as fibras musculares em número reduzido; dessa forma, mais unidades motoras são necessárias para produzir a mesma força. Tais padrões, neuropático e miopático, encontrados na EMG de agulha, são generalizações, havendo exemplos de doenças com desnervação que produz potenciais miopáticos e vice-versa. Além disso, o resultado da EMG pode ser normal em pacientes com miopatia. Contudo, se o exame de EMG de agulha demonstrar potenciais de unidades motoras com anormalidade miopática, o paciente provavelmente terá mesmo uma desordem muscular. O exame de agulha permite estudar múltiplos músculos em diferentes segmentos corpóreos e ainda confirmar o envolvimento clínico fenotípico definido pelo exame neurológico. O exame também oferece pistas sobre lesões musculares recentes (necrose) e pode auxiliar na definição do melhor músculo para biópsia.

15 15 Biópsia muscular Fragmento muscular pode ser obtido por meio de biópsia a céu aberto ou procedimento fechado (agulha ou "punch"). Independente do método, o tecido deve ser processado em laboratório especializado com pessoal treinado na manipulação de técnicas para análise tecidual. Músculos fixados em parafina têm pouco auxílio para o diagnóstico. Os músculos escolhidos para biópsia devem estar moderadamente fracos, evitando-se aqueles com fraqueza grave (MRC 2); deve-se evitar também aqueles submetidos a EMG de agulha recente. O tecido muscular da biópsia é analisado por microscopia óptica e eletrônica, estudos bioquímicos e estudos por genética molecular. Na maioria dos casos, o estudo por microscopia óptica é suficiente para o diagnóstico patológico. O tecido muscular examinado por este método é primariamente realizado usando-se material congelado. O tecido é examinado observando-se o tamanho e forma das fibras musculares, a distribuição dos tipos de fibras, presença de degeneração (necrose) e regeneração das fibras musculares. Anormalidades estruturais, tais como núcleos centrais, desorganização das miofribrilas e do sarcoplasma (exemplos, fibras em alvo, fibras em anel, "core" centrais) e vacúolos podem ser observados. O tecido conjuntivo e os vasos sanguíneos são observados para inflamação e para aumento de colágeno e gordura. As colorações de ATP-ase da miosina em ph alcalino (9,4) e ácido (ph 4,3 e 4,6) distinguem as fibras musculares 1 e 2. As fibras musculares tipo 1 (contração lenta, resistente à fadiga e com metabolismo oxidativo) ficam claras no ph alcalino e escuras no ph ácido. As fibras musculares tipo 2 (contração rápida, pouco resistente à fadiga e com metabolismo glicolítico) ficam escuras no ph alcalino e claras no ph ácido. As colorações para enzimas oxidativas (dinucleotídeo de nicotinamida-adenina reduzida ou NADH, succinato desidrogenase ou SDH e citocromo-c-oxidase ou COX) são úteis para identificação de anormalidades miofibrilares ou mitocondriais. Colorações para enzimas bioquímicas qualitativas podem ser realizadas para fosforilase e fosfofrutoquinase. Técnicas imunológicas podem ser utilizadas para corar proteínas musculares deficientes em algumas distrofias musculares. O resultado da biópsia muscular pode ser útil para a diferenciação entre desordem neuropática ou miopática. Nas desordens neuropáticas pode haver atrofia por desnervação com fibras pequenas angulares, grupos de fibras atróficas, e, como resultado da reinervação, grupos de fibras musculares com o mesmo tipo histoquímico, além de fibras em alvo. Tais achados não são encontrados nas miopatias. As anormalidades miopáticas típicas incluem núcleos centrais, fibras musculares pequenas e hipertróficas arredondadas, fibras fendidas e fibras em degeneração/regenerativas. Miopatias inflamatórias produzem células inflamatórias mononucleares no tecido conjuntivo endo e perimisial entre as fibras musculares e, ocasionalmente, ao redor dos vasos sanguíneos. A atrofia de fibras musculares na periferia dos fascículos (atrofia perifascicular), é particularmente comum na dermatomiosite. Miopatia crônica de longa duração pode produzir aumento de tecido conjuntivo e gordura. Desordens mitocondriais são muito prováveis quando aparecem as fibras rasgadas vermelhas ("ragged-red fibers") na coloração pelo Gomori e várias anormalidades nas colorações oxidativas. As

16 16 técnicas enzimáticas podem demonstrar predomínio inespecífico de fibras tipo 1 em muitas miopatias. A microscopia eletrônica (ME) avalia os componentes ultra-estruturais das fibras musculares. Na maioria das miopatias a ME não é necessária para o diagnóstico patológico, sendo seus achados raramente importantes. Contudo, a ME é importante para o estudo de algumas doenças com anormalidade na microscopia óptica, tais como as miopatias congênitas (e.g., nemalínica e "central core") e as desordens mitocondriais. Na avaliação de miopatias metabólicas e mitocondriais, uma parte do tecido muscular pode ser processada para análise bioquímica para a determinação do defeito enzimático específico. Exames por western blot a partir do tecido muscular pode ser realizada para proteínas musculares, como por exemplo, distrofina. Estudos genéticos moleculares. O defeito genético molecular específico já é conhecido (e vem aumentando muito) em várias miopatias. Testes genéticos moleculares são importantes tanto para o diagnóstico dos pacientes como para detecção dos portadores. Outros testes Testes endócrinos e imunológicos e avaliação dos eletrólitos são indicados para o diagnóstico de várias doenças sistêmicas. Redução sérica do nível com creatinina é um indicador útil de redução de massa muscular. Teste com exercício do antebraço em pacientes com suspeita de miopatia metabólica é frequentemente realizado para determinar se há ou não defeito enzimático na via glicolítica. Após exercício vigoroso, os níveis de lactato e amônia séricos são medidos. Nas doenças como deficiência de fosforilase (doença de McArdle), a elevação característica dos níveis de lactato sérico após exercício não ocorre. Análise da urina pode detectar presença de mioglobinúria; esta pode ser suspeitada se o teste de urina for positivo para sangue mas não para glóbulos vermelhos. Exame quantitativo da excreção urinária de creatinina é útil para determinar se há redução da massa muscular, mas requer que o paciente esteja em dieta sem ingerir carnes e deve ser feita em um período de pelo menos 72 horas. Estudos por espectroscopia e imagem incluem tomografia computadorizada, ressonância magnética e ultrassom. O exame de imagem do músculo é raramente útil para o diagnóstico da miopatia. Contudo, em pacientes selecionados para fazer biópsia muscular nos quais o exame neurológico e a EMG por agulha não muito claros, um exame de imagem pode ser útil na escolha do músculo.